药理学抗中枢神经退行性疾病药自学

抗中枢神经退行性疾病药,湖州师范学院药理教研室,概 述,中枢神经退行性疾病是指一组慢性进行性的神经系统变性疾病。此类疾病的病因、病变部位各不相同，但在病理变化是存在着相似之处，那就是可见脑或脊髓上发生神经元退行性变、脱失。经研究，部分退行性疾病与遗传有关；部分疾病与代谢、营养、中毒等因素有关。随分子生物学、神经生物学、行为科学的发展，神经系统退行性疾病的病理机制有了新的认识，现在认为是退行性变的疾病可能归入阐明病因的相应的疾病范畴之中。现认为的神经系统退行性变的疾病也将随之而减少，当然也可能发现新的类型的退行性变疾病。神经系统退行性疾病近年来已经成为人类健康的公害，是位于第三位的严重影响人类生存和生活质量的因素。这与人口老龄化，社会进入老年性社会、环境、生态改变等因素相关。关于此类疾病以往的研究较少也欠深入，但近年来已经成为研究的热点和重点领域。,病 因 与 机 制,本类疾病确切的病因与机制尚不清楚。现在有多种假说，如兴奋毒性、细胞凋亡、氧化应激等在学术较为公认和重视。1、神经兴奋毒性 某些原因引起兴奋性递质如谷氨酸的大量释放，通过激动其相关受体，激活细胞膜上的电压依赖性钙通道，致钙离子大量内流，细胞内钙超截，引发细胞损伤。2、神经细胞凋亡 脑或脊髓中的神经细胞过早或过多的凋亡，致神经组织结构缺失和功能退化。3、氧化应激 神经细胞内在代谢过程中，产生了过多的氧自由基或氧自由基清除能力降低，细胞内氧自由基增多，自由基的膜攻击、酶攻击作用加强，致神经细胞变性甚至坏死。,常 见 疾 病,临床常见的中枢神经退行性疾病主要有 帕金森病（PD）阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病（HD）肌萎缩侧索硬化症（ALS）,抗帕金森病药,概述 帕金森病又称为震颤麻痹，最早于1871年被描述，属锥体外系疾病，随年龄增长发病率增高，并呈进展趋势，是目前影响老年人健康的主要疾病之一。解剖与生理基础理 帕金森病的主要病变部位在黑质。黑质属基底神经节区的锥体系。锥体外系统对多种运动产生综合和调节作用，如姿势反射、随意运动、肌紧张等。本系统的神经递质有DA、ACH、5-HT等，分别以不同的递质通路实现其功能。锥体外系受损的表现有：动作增多肌张力减低综合征，病变部位在纹状体及苍白球，表现为运动增多，如舞蹈病。动作减少肌张力增高综合征，病变部位在黑质，表现为运动减少，即为帕金森病。,【病因与机制】,病因 现在认为年龄老化，脑炎后遗症，环境因素，遗传因素可能引起本病。病理、发病机制 帕金森病的病理主要表现为含黑色素的神经元细胞变性、缺失，尤其以黑质中的致密部的DA神经元为甚。出现临床症状时，DA神经元损失已经达50%以上，以黑质纹状体通路变化最明显。 目前公认的发病机制为：黑质纹状体多巴胺能神经功能与乙酰胆碱神经功能失调；多巴胺氧化应激、自由基学说。,黑质纹状体通路,【发病机制】,黑质纹状体通路,Ach(兴奋性递质）,DA（抑制性递质）,DA,多巴胺能神经元变性,纹状体（尾核）,纹状体,胆碱能神经功能占优势,Ach,正常,黑质病变,【 临床表现】,静止性震颤肌强直运动迟缓姿势异常其他症状,【治疗】,治疗措施行为疗法药物治疗手术治疗细胞移植,【常用抗帕金森病药物 】,增强多巴胺功能药物： 1.拟多巴胺药 ：左旋多巴； 2.多巴增效剂：卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰； 3.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得、培利高特、罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡等； 4.促多巴胺释放药：金刚烷胺。抗胆碱药: 苯海索（安坦）、苯扎托品,左旋多巴,【体内过程】 吸收：口服吸收好，但易受食物、胃肠功能等因素的影响。 分布：大部分在外周，约有1%的原形药物过血脑屏障入中枢，是本药起效部分。 转化：外周，经L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧为多巴胺，是副作用的基础。转后的多巴胺则经单受氧化酶或儿茶酚胺氧位甲基转移酶所代谢而失活。 排泄：半衰期为1-3小时。以代谢物形式主要经肾脏，从尿中排泄。,【作用机制】,多巴胺的前体，进入中枢后，在纹状体内经多巴脱羧酶脱羧后，转变为多巴胺而起效。 催醒作用，脑内拟去甲肾上腺素作用。【临床应用】 帕金森病 起效慢，缓解肌肉强直作用优于震颤，年龄小者较好 肝昏迷：可促进肝昏迷患者清醒，无治疗作用,【不良反应】,胃肠道反应心血管反应运动过多，不自主运动，开关现象。精神症状,卡比多巴,【作用机制】 是多巴脱羧酶抑制药，不易过血脑屏障。抑制外周酶 的活性，从而提高进入中枢药物量，既可达到提高疗效，又能降低不良反应。【临床应用】 单用无效，须与左旋多巴联合应用，方有效。卡比多巴与左旋多巴胺1：4的复方制剂如美多巴等。,金刚烷胺,【作用机制】 直接激动多巴受受体；促进纹状体释放多巴胺；抑制神经末梢对多巴胺的摄取；较弱的抗胆碱作用。 抗病毒作用【临床应用】 抗帕金森病作用弱于左旋多巴，早期效果好，后期差。与左旋多巴合用有协同作用 长期使用，不良反应有皮肤网状瘀斑，致惊厥，癫痫史者禁用。,溴隐亭、培高利特,【作用机制】 多巴胺受体激动作用 较弱的a受体抑制作用 抑制催乳素和生长激素的释放 特点：对肌张力增高及运动障碍优于震颤。【临床应用】 帕金森病 肝昏迷 催乳素过多症、产后停乳【不良反应】 与左旋多巴相似，但较之为弱，运动障碍少见，开关现象少见。,胆碱受体阻断药,苯海索【药理作用】 阻断中枢M型受体，减弱纹状体中乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元的兴奋作用，选择性低，对外周受体亦有作用。特点是缓解震颤效果优于肌强直及运动障碍。属低效药物。【临床应用】 适于轻症有不能耐受左旋多巴者及抗精神病药物如氯丙嗪 引起的帕金森病。与左旋多巴合用对种类症状好。与抗精神病药合用，可减少不良反应的发生，并减少抗精神病药物剂量。【不良反应】 与阿托品类似。,治疗注意事项,早期无须药物治疗，应以功能锻炼为主，多做自主运动，可延缓病程，提高药物治疗效果。 药物治疗原则：低效药物首选，高效药物次选，小剂量开始，缓慢递增，必要时联合，用药个体化。手术、移植：药物无效、年龄偏大者考虑。立体定位损伤乙酰胆碱能神经元，抑制基底神经节过高。肾上腺髓质或异体黑质细胞移植于患者纹体内。,阿尔茨海默病概述,定义：老年性痴呆（Alzheimer,AD）,是一种慢性的大脑退行性变性疾病。临床表现为进行性远近的记忆力障碍，分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊，最后死于肺炎或尿路感染。老年性痴呆可分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）或二者并存的混合性痴呆，其中最常见的是AD。 注意与老年期痴呆区分，两者不是同一概念，老年期痴呆分4种：1、老年性痴呆；2、血管性痴呆（Vascular Dementia VD）,含多发梗塞性痴呆（Multl-infarct Dementia,MD）；3、混合性痴呆；4、全身性疾病引发的老年人痴呆。,阿尔茨海默病（AD）又称为原发性老年性痴呆，以进行性痴呆为主要表现，是大脑变性病中最常见的疾病。主要临床表现为，进行性认知障碍、记忆力损害、判断力、思维力及一般智力减退为主要表现，一般地视力、运动功能受累不多见。早老性痴呆症一般指的是发生于65岁以前的病例，以区别发生于大于65岁的老年性痴呆。但二者在病理改变、临床表现是无本质差别。AD自然病程为320年，确诊后存活时间为10年左右。患此类疾病者，要经历两种死亡，首先是精神死亡，而后是肉体死亡，给家庭和社会带来的负担极其沉重。,阿尔茨海默病概述,AD可延续20年，早期或轻度9年，中期或中度5年，恶化6年，给个人、家庭、神经带来深重的负担和痛苦。据统计：美国AD患者为200-400万，全球1700-2500万，我国有关调查尚缺乏大系列、据最新城市普查结果，AD患病率高于血管性痴呆。在西方国家AD是继心脏病、肿瘤和中风之后，排在第四位的导致死亡的疾病。血管性痴呆（VD），又称继发生痴呆，主要是脑或脊髓血管病变，所致的神经组织的损伤，而导致的痴呆。,阿尔茨海默病概述,阿尔茨海默病概述,病因 其病因至今不明，具有特征性神经病理和神经化学改变，常渐起病，起病可在老年前期，但老年期的发病率更高。在65岁以前起病的类型常有痴呆家族史，病情进展较快，有明显颞叶和顶叶损害的特征，包括失语、失用等，锥体系症状也较多。65岁以后起病者病情进展较慢，以广泛高级皮层功能障碍（即记忆障碍）为主要特征，脑部特征病理为神经元数量显著减少。,病因学研究,近年国外大量研究的重点集中在：遗传学、免疫学、病毒感染、神经递质和神经内分泌等方面，表明许多因素与该病发病机制和病因有关。 遗传因素环境因素 铝的蓄积，病毒感染 。 在众多复杂的病因学研究中，增龄性改变及遗传因素二者是明确的。,发病机制,免疫系统机能障碍：老年人随着增龄AD患病呈明显增高，而增龄与免疫系统衰退、自身免疫性疾病增加有关。而且AD的老年斑中戴一标记和免疫球蛋白链相似，因而提出抗原一抗体复合物沉积形成淀粉样核心，可能导致神经变性和老年斑形成 神经递质学说：AD病神经药理学研究证实AD患者的大脑皮质和海马部位乙酰胆硷转移酶活性降低，直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能以及5-HT、P物质减少 正常衰老 神经纤维缠结和老年斑也可见于正常人脑组织，但数量较少，只是AD时这些损害超过了一定的“阈值”水平。雌激素作用 长期服用雌激素的妇女患AD危险低，研究表明雌激素可保护胆碱能神经元。,病理,AD患者大脑的重要改变表现为脑普遍萎缩，以与高有序认识能力相关区域如海马及相应皮质部位尤为明显，脑室扩大，脑沟变宽。中枢神经区域神经元和神经突触戏剧性的明显减少或消失。神经节细胞广泛变性，出现收缩、空泡形成与脂质沉着，并伴有典型特征性的，以额叶为主的弥散性老年斑（SP）多在50-60岁发病无明显诱因，神经原纤维缠结（NFT）。 SP特点：内有淀粉样纤维，对淀粉反应呈阳性；免疫组化检查证实SP内有IgG存在平时IgG与抗血清起反应,临床表现,本病女性多于男性（约1.5-2:1）。多缓起病，难以确定病期，待痴呆明显而就诊时，常已在发病后1至2年半以上。资料指出，病期5年以内者占70.6%；5年以上者占29.4%。有4型。单纯型，抑郁症，躁狂夸大型或称早发型，幻觉妄想型。 智力衰退 行为改变 情感障碍 局灶症状 外貌改变,治疗,目前尚无肯定的十分有效或治愈的方法。治疗AD的药物主要分为二类增加脑内胆碱能神经系统功能，主要为胆碱酯酶抑制剂和M-胆碱受体激动剂。 作用于神经传递系统的细胞保护剂，以延缓脑神经元变性过程，从理论上讲，阻断-淀粉样蛋白（ABP）形成，抑制ABP的神经毒性和保护或修复神经元，达到防治AD的目的。目前美国FDA批准上市的仅两种治疗AD的药物，即1993年9月批准的他克林（tacrine） 。1997年3月批准的E-2020（donepezi）均为胆碱酯酶抑制剂。,胆碱酯酶抑制药,他克林药理作用与机制 可逆性胆碱酯酶抑制药，通过抑制酶活性而提高乙酰胆碱在中枢神经系统中的含量，达到抗痴呆作用。其他机制有：促进乙酰胆碱释放；增加大脑皮质和海马的N型受体密度；加强神经肌肉传递；抑制钾离子诱发的谷氨酸、天门冬氨酸、氨基丁酸的释放，以拮抗谷氨酸、天门冬氨酸的神经毒性；抑制天门冬氨酸和5-HT的摄取，促进其的释放，递质浓度增加（对NMDA的影响是双向性，最终结果也许是正向也许是负向）。也可促进脑组织对葡萄的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的学习和记忆能力的降低。,他克林,【体内过程】 口服个体差异大，易受食物等的影响，也可注射给药。脂溶性大，在体内分布广泛，在肝、肾、脑组织中浓度较高。半衰期约2-4小时，主要在肝内代谢失活，代谢物从尿中排泄。【临床应用】 多与磷脂酰胆碱合用，治疗AD，可延缓病程6-12个月，提高患者的认知能力和生活自理能力。【不良反应】 最常见的不良反应是肝毒性，也是患者终止治疗的主要原因。约有25%的患者用药12周后出现转谷丙氨酶增高，停药后可恢复，但再次用药后更易发生，且更为严重。75%的患者可耐受。其他不良反应有胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良等。大剂量可有胆碱综合征，以女性为多见。,多奈哌齐,体内过程 口服吸收好，食物无影响，生物利用度高，可达100%。大部分在肝内代谢，代谢物及少部分原形药物经肾脏从尿中排泄。半衰期为70小时。药理作用 可逆性胆碱酯酶抑制药，对中枢酶的选择性更高。对丁酰胆碱酯酶无影响。临床应用 治疗AD，改善患者认知功能的效果较好，能延缓病情。不良反应 全身不良反应，常见的有流感样胸痛、牙痛等。心血管反应，高血压、血管扩张、低血压、心房颤动等。消化道反应，大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛等。神经系统反应，震颤、眩晕、感觉异常等。其他尿失禁、呼吸困难视物模糊等。较他克林，患者易于耐受。,加兰他敏,【药理作用】 可逆性胆碱酯酶抑制药，对中枢的选择性高，是外周的10倍左右。对酶的抑作用是竞争性的，故对乙酰胆碱浓度低的中枢神经区域的作用更强。【临床应用】 主要用于治疗轻、中度AD。有效率为50%-60%。可延缓患者认知功能和生活能力的下降。每于可减少患者护理时间40分钟，利于维护患者自尊和较多的自由生活时间和空间。也用于治疗重症肌无力、脊髓灰质炎等。【不良反应】 早期较多（2-3周），以消化道反应为主，表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，持续时间较短。禁用于癫痫、运动机能亢进、心绞痛、心动过缓、支气管哮喘患者。,石杉碱甲,【药理作用】 可逆、强效胆碱酯酶抑制药，有拟胆碱活性，可易化神经肌肉接头处的递质传递。对改善衰老性记忆障碍及老年性痴呆的记忆功能有良好的作用，改善AD患者认知功能尤其显著。【临床应用】 多用于老年性记忆力减退及老年性痴呆。【不良反应】 消化道反应，恶心、呕吐、腹痛等，一般可自行消失，严重者可用、给予阿托品。心动过缓、低血压、哮喘、心绞痛、肠梗阻者慎用或禁用。,美曲磷酯,【药理作用】 难逆性胆碱酯酶抑制药，可提高中枢及外周乙酰胆碱，也可提高脑内多巴胺和去甲肾上腺素，改善学习和记忆过程。对AD患者的认知和行为障碍有改善作用。【临床应用】 主要用于轻中度AD。,占诺美林,药理作用与应用 为选择性M1受体激动剂，能直接激动中枢及外周神经的M1受体，以大脑皮层和纹状体