食管癌的时辰化疗

欢 迎,食管癌的时辰化疗,随着生命科学的研究进展，将生物钟的理论引入疾病的治疗中则形成时间治疗学(Chronotherapy)。且在许多疾病的治疗中具有独特优势，尤其在肿瘤的化疗方面。,鉴于化疗药物的毒性及有效性是矛盾的两方面，许多学者正试图通过基因靶向等方法来减少毒性、提高疗效，但目前仍处于临床探索阶段，尚未发现有更好的方法来达到此目的，故时辰化疗有可能在这方面有所突破。,目前在世界范围内，已经开展了在基础、临床等方面的研究，并已经取得初步成果。现将近几年有关“生物钟”与肿瘤治疗，尤其在食管癌方面的一些研究现状作一概述，以便进一步开展好这方面的工作。,1、生物节律,24小时的光照和黑暗的交替是产生昼夜节律的主要环境信号。任何生物体都有内在的生物节律调节中心，哺乳动物细胞昼夜节律调节中枢位于下丘脑底部的视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus,SCN），,它通过调节神经介质和松果体分泌的褪黑素将外部光周期信息整合到体内，使人体的生理活动随24小时昼夜交替呈现节律性变化，活动峰值和谷值在预定的时间发生。,现已证明，在哺乳动物中有300多种生命活动,这些活动都呈现昼夜节律性变化，这些变化都受某些基因的调控。,现研究表明，哺乳类动物有9个特异性基因参与其中，主要有：per1、per2、per3、cry1、cry2、tim、clock、ck1和Bmal1等，这些基因参与调节细胞周期的昼夜波动，反过来这些波动又调节其他基因的转录和转录后程序。,这种细胞活动规律在恒定的环境条件下保持不变，且在N.crassa、植物、各种动物（鼠类、蝇、人类）得到证实。通常这种内生性周期不同于精确的24小时，而是稍有变化。,在人类，平均为25小时，但也有个体之间的差异。对同卵双生和异卵双生的双胞胎的研究进一步证实人类生理节律中遗传基础发挥着作用。,任何上述基因的改变均可影响到这种活动的改变，如果蝇的per基因或鼠类的clock基因的突变导致静止活动的生理循环和其他节律的严重破坏，根据突变的性质和环境条件，这些变化包括节律周期缩短、延长甚至抑制。,生物节律调节基因的发现是生命科学的重大突破，对其调控机制的认识为时间生物学和时间药理学的发展提供了坚实的理论基础。,昼夜节律影响着药物（包括细胞毒药物）的代谢动力学，成为时间药理学的研究热点。根据生物节律的变化，选择适宜的用药时机，可以提高药物的疗效，减少药物的毒性，称为时间化疗（Chronochemotherapy）。,2、时间化疗的理论基础,增殖中的肿瘤细胞对化疗药物最敏感。置于节律同步化控制下的小鼠和大鼠按照生物节律的时间给与30多种抗癌药物，可以明显影响其毒性程度和抗癌活性。,节律同步化的装置包括12小时的光照和12小时的黑暗的交替。对于所有这些药物来说，同一剂量下，根据时间调整的用药方案，其毒性的变化从2倍到8倍不等。,这些药物耐受性节律来自药物动力学或靶组织的敏感性的时间节律的变化。细胞酶活性节律及涉及细胞周期调节的节律是抗癌药物时辰药理学的主要决定因素。,国内外均有人在实验研究发现：体外培养的肿瘤细胞的有丝分裂速度具有明显的时间节律性。,实体瘤尤其是巨块型肿瘤组织的血供在晚间显著增多，进一步研究发现，肿瘤血管的容量、血流量、血管渗透性三者具有明显的时间节律性，并推测肿瘤组织昼夜血供的变化是其生长速度的时间节律性的机理之一。,时间节律性与内分泌节律性密切相关，而后者的改变可能是恶性肿瘤生长速度具有时间节律性的机理之一。调整荷瘤宿主的内分泌的日节律，能够明显抑制肿瘤的生长速度。,同样，改变生物体的时间节律也能够促进肿瘤的形成和生长。有人报道，颠倒大鼠的昼夜节律，外周血白细胞下降48%，噬中性粒细胞的噬菌作用下降了7%，血浆溶血素水平显著下降，肿瘤的生长速度明显加快，生存期缩短。,既然细胞代谢和增殖具有周期节律性，但在临床上如何确定？目前主要通过测定24小时内唾液和尿液中考的松的含量及各种肿瘤标记物来确定正常人或肿瘤患者的日周期节律性（Circadian rhythmicity）。,肿瘤患者在化疗过程中的日周期节律性的确定可通过下列诸因素测定值的变化来了解：抗癌药物的药物动力学、药物的毒性及耐受性及药物的抗癌活性。,临床上发现，抗癌药物在不同时间内应用，其毒性是不同的，其耐受性及疗效亦有较大波动，而这种波动范围可达50%以上,骨髓、小肠、皮肤及口腔粘膜细胞进入s期的比例随昼夜节律有50%以上的波动，低谷通常在0：00-04：00，而高峰期在12：00-16：00，这对避免化疗药物的副作用具有重要理论意义。,但对多种肿瘤组织昼夜节律的研究则发现肿瘤细胞进入s期的比例与正常组织通常有8-12小时的间隔。,对鼠类动物研究表明，处于s期的肿瘤细胞的高峰出现在光照早期，而进入s期的骨髓细胞则在黑暗后期达到高峰。,对小鼠及人二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性及5-Fu血药浓度的昼夜节律研究也得到相似结论，即其峰值均位于休息早期。这种跨种属的特性成为目前时间化疗的临床应用基础。,对大肠癌小鼠模型研究发现，在不同时间给予致死剂量的细胞毒性药物，如：5-Fu、FUDR、MTX、L-OHP、及CPT-11，小鼠的死亡率高达8倍之多。,而5-Fu和CPT-11在睡眠早期给药，MTX、MMC、FUDR及L-OHP则在活动晚期给药其耐受性最佳。,有研究表明，在动物耐受性最好的时间给予细胞毒药物，通常可获得最佳的抗肿瘤活性，原因是在这一时间可以安全地提高抗癌药物的剂量，且肿瘤组织对细胞毒药物的敏感性时段与正常组织对细胞毒药物的敏感性时段具有非重叠性。,因此，正常组织对抗肿瘤药物耐受性的节律、肿瘤组织对药物的敏感性节律以及药物抗肿瘤的活性这三者之间的相互关系成为肿瘤时辰化疗药理研究的关键。,为了进一步证实上述观点，有人将最大耐受剂量的泰素帝分别于光照后3、7、11、15、19、23小时给予荷乳腺癌小鼠，结果发现，光照后7小时给药组肿瘤缩小率最高，达60%，生存率达100%，而光照后3小时给药组肿瘤缩小率为0，死亡率100%。,3、目前常用药物研究现状,目前动物实验已经发现30多种抗癌药物随给药时间不同，动物耐受性有显著差异。,3.1 5-Fu是时间化疗领域中研究最多的药 物,亦是食管癌的常用药物。动物和人 体的实验均显示，恒速静脉点滴5-Fu， 其血浆浓度并不恒定，而表现明显的 昼夜节律化。,超过80%的5-Fu由DPD分解代谢，因此， DPD活性的昼夜节律是影响5-Fu血液浓 度的决定性因素。,从0：00-10：00，DPD的活性较其它时间增加40%以上，而此时进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔粘膜细胞处于低谷，此时给予5-Fu，其毒性显著降低。,5-Fu持续12小时静滴正弦曲线时间给药，给药高峰在04：00较13：00、19：00及恒速给药表现出明显优势的血药分布浓度，明显降低毒性反应。,因此，目前通常5-Fu时辰给药的方案为22：00-10:00连续12小时正弦形式给药，高峰为04：00。,3.2 铂类药物 铂类药物是一个时间化疗食管癌领域中广泛研究的药物。在动物实验中，所有的铂类药物包括顺铂、卡铂及奥沙利铂，尽管其毒性作用的靶器官不同，但均在实验中具有最好的耐受性。,主要原因可能与还原性谷胱苷肽（GSH）分泌的昼夜节律有关。GSH存在于大多数哺乳动物组织中的一种重要的含半胱氨酸的巯基三肽，是几乎所有细胞中重要还原剂和生理抗氧化剂。,可以保护细胞免于氧化损伤并参与外来组织和大多数细胞内成分的解毒过程，它能逆转铂类、烷化剂及蒽环类药物的细胞毒性。,同一个体GSH的昼夜分泌有1-5倍的差异,高峰期在下午。根据GSH的昼夜节律,目前铂类药物的给药方法应从10:00-22:00连续12小时正弦曲线形式给药,达峰时间应在16:00。,在食管癌的化疗中,不推荐用卡铂代替顺铂,而奥沙利铂则可参照上述时辰给药。,3.3 长春硷类 诺维本是长春硷类药物的代表,目前亦进行了较为深入的研究。它对肺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有良好的效果。,有人对900只小鼠进行时间给药研究,结果发现诺维本的血液学毒性(体重减轻、死亡率)较非时辰给药降低50%以上,这种给药时间相当于人类活动周期的17:00和21:00；而毒性最大的时间落在人类活动周期的04:00和08:00。,其他两类药物:长春新碱和长春花硷的最佳耐受时间分别为相当于人类活动周期的11:00和17:00。,故在给予NVB时,最好选择在上午10:00至晚上22:00之间,其他两类药物(长春新碱和长春花硷)亦应参考上述时间。,最近以来，将NVB应用于食管癌的化疗亦取得良好的效果，单药有效率约20%，与DDP联合，有效率可达32%。,3.4 羟基喜树碱类 羟基喜树碱类抗癌药物的时间给药研究以依林特肯为代表。主要抑制拓朴异构酶。最近用于食管癌和胃癌中均取得较好效果。,单药有效率为15%，联合5-Fu有效率为22%，与DDP联合效果更好，有效率可达57%。根据荷Glasgow骨肉瘤小鼠的研究结果，在凌晨04：00-08：00的时间段给药的耐受性最佳。,在临床进行的期和期研究也发现CPT-11的给药时间，如6小时持续静滴，02:00-08:00,给药高峰在凌晨05：00，可以安全提高药物剂量。所以在临床上应避免在其它时间给药。,3.5其他药物的初步研究 蒽环类药物、阿霉素、比柔比星、在凌晨05：00给药，其毒性最低；而米托蒽醌则在13：00给药最好。,与长春硷类药物相似，虽然属同一类药物，但分子结构的差异导致给药时间的差异，故在应用不同的药物是应注意他们的差异。,90年代抗癌新药泰素帝对多种肿瘤有良好的治疗效果。用于食管癌的患者亦取得较好效果。,初步报道与CPT-11联合化疗取得30%有效率。研究表明，如果在凌晨05：00给药，可获得最佳抗肿瘤效果，同时小鼠的生存率也最高，其它时间给药，则可获得相反的效果。,在最近几年的研究中，最令人鼓舞的发现许多药物的最佳耐受时间往往也是该药物的最佳抗肿瘤活性时间，如抗代谢药物，阿糖胞苷、5-Fu、抗生素类药物，如阿霉素、烷化剂类药物，顺铂等均具有此种特点。,以上综述的多是单药时辰化疗研究现状，目前已进入研究联合时辰化疗