胰遍素治疗的进展

胰岛素治疗的进展,重庆医科大学附属第一医院张素华,主要内容,胰岛素制剂的进展胰岛素临床应用的进展胰岛素泵的临床应用围手术期糖尿病治疗灵活使用胰岛素类似物诺和锐 30,一、胰岛素剂型的进展,胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂： 短效、中效、长效制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液,目前常用的人胰岛素制剂,餐时短效人胰岛素例如诺和灵 R,常规优泌林,基础中效人胰岛素例如诺和灵 N中效优泌林,预混制剂 例如诺和灵30R、50 R, 优泌林:30/70,可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双体 - 六聚体,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,葡萄糖输注率mg/(kg.min),中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖,现有人胰岛素制剂的缺点,短效胰岛素在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素1相分泌中长效胰岛素为结晶胰岛素，每天吸收变异度大作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素水 平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,一、速效胰岛素类似物,1、优泌乐赖脯胰岛素（Lispro）2、诺和锐门冬胰岛素(Aspart),二、长效胰岛素类似物,甘精胰岛素Glargine Detemir,三、预混胰岛素类似物,诺和锐30优泌乐25,胰岛素类似物,超短效胰岛素类似物,赖脯胰岛素（优泌乐）,门冬胰岛素（诺和锐）,Thr,Lys,Lys,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Pro,优泌乐：将人胰岛素分子中B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。,Thr,Lys,Asp,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,Pro,诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬 氨酸,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,生理性胰岛素分泌曲线:基础胰岛素分泌餐时相关的峰值,可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值，吸收慢。,人胰岛素30R不能满足正常胰岛素的需要,中效胰岛素提供基础的胰岛素时间不够长，有峰。,超短效胰岛素较好模拟餐时相关的胰岛素峰值。,基础胰岛素分泌？,临床试验中诺和锐、优泌乐疗效,研究发现应用速效胰岛素类似物可降低餐后血糖多数研究中低血糖事件减少餐前注射速效胰岛素诺和锐或优泌乐与常规人胰岛素比较，HbA1c降低与RI相同或好于RI，但FBG降低作用抵消.结论：速效胰岛素类似物可有效降低餐后血糖，但是需要配合基础胰岛素治疗，在空腹状态下提供稳定有效的胰岛素浓度，使餐间和夜间血糖水平正常,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）,长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素）,来得时 甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 在皮下组织（pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,来得时（甘精胰岛素）的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时缓慢释放,血液中胰岛素,长效胰岛素 理想的基础胰岛素？,模拟正常胰腺的基础分泌作用时间可持续24小时作用曲线平缓，无明显的作用高峰药效稳定，具有良好的可重复性和可预测性减少夜间低血糖的危险每日注射一次,预混胰岛素类似物,诺和锐30优泌乐25,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,预混人胰岛素与预混门冬胰岛素的比较：餐后血糖,NovoMix 30,BHI 30,平均餐后血糖升幅,(mmol/l),p 0.02,Boehm B et al, Diabet Med 2002,低血糖事件,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,NovoMix 30,BHI 30,42 起,20 起,Boehm B et al, Diabet Med 2002,P=ns,预混人胰岛素与预混门冬胰岛素的比较：低血糖事件,胰岛素类似物的优势,速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平,二、胰岛素的临床应用的进展,哪些病人应该使用胰岛素？,1型DM2型DM急性并发症2型DM应激状态：手术、妊娠、分娩、感染等2型DM血糖控制不良2型DM伴严重慢性并发症继发性DM,胰岛素治疗方法分类及剂量调节?,胰岛素强化治疗胰岛素常规治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素泵,胰岛素强化和常规治疗的区别,胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗目标 消除三多症状,无酮症,维持 前述目标防止慢性 正常生长 并发症发生血糖 达到一般控制即可 全天血糖长期控制在正常 或接近正常水平治疗 每天12次注射RIPZI 每天34次注射:3次RI ,1 或RINPH 次NPH或PZI或胰岛素泵 监测 可监测血尿糖用以调整 监测或自我监测血糖,用 胰岛素的用量 调整每次胰岛素的用量,（一）、联合治疗方案 仅适用于2型DM 1、 口服药物 + 基础胰岛素（来得时或NPH） 2、早餐及晚餐前预混+口服药,理想的基础胰岛素,作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小时，每天注射一次，注射方便治疗满意度高，患者容易接受,White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,空腹高血糖全天血糖控制不佳的重要原因,时间（h）,正常人,2型糖尿病患者（未治疗）,Polonsky KS ,et al, N Engl J Med. 1988 May 12;318(19):1231-9,空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,血浆葡萄糖 (mg/dl),血浆葡萄糖 (mmol/L),0,控制空腹血糖有效降低24小时的血糖,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,0,血浆葡萄糖 (mg/dl),血浆葡萄糖 (mmol/L),简单的阶梯式剂量调整方案，使患者更易达标A1C7%,Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 2001,（二）、替代治疗方案（强化）：适用于1型/部分2型DM 推荐方案1 三餐前R (超短)+超长 推荐方案2 三餐前R睡前NPH 推荐方案3 早餐及晚餐前预混(预混类似物3次注射),手术病人宜采用替代治疗方案！,监测指血糖3-4次，每2-3天调节剂量一次,胰岛素泵的优点？,体积更小，携带方便。 有多种基础输注程序选择和报警装置，安全 性更高。持续性皮下胰岛素输注治疗在达到良好血糖控制时。 低血糖发生率比一日多次胰岛素治疗低。,哪些病人适宜安胰岛素泵？,（1）病人认识到高血糖的危害并渴望把血糖控制好（尤其是已多次皮下注射胰岛素血糖仍不稳定的患者）。（2）有条件经常进行血糖自我监测。（3）有一定文化素质，具备操作泵的能力和对各种警报的理解和处理能力。（4）有充裕的经济基础,以下几种情况不宜用胰岛素泵治疗。（1）对自己的糖尿病不重视。（2）很难控制饮食的病人。（3）情绪极不稳定的病人。,胰岛素泵治疗的基本原理,基础率：预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要,大剂量提供进食碳水化合物所需的胰岛素,补充大剂量 解决高血糖,运动时使用减量的基础率,增加基础率，防止黎明现象,安胰岛素泵的注意事项？,（1）带胰岛素泵并不等于根治糖尿病，安泵后仍要经常监测血糖。（2）病人仍要控制饮食，只是进餐时间更自由，更接近正常人。（3）医生与病人相互交流，经常分析病人的各种主诉及要求。保证效果。,四、围手术期糖尿病治疗,糖尿病与手术围手术期胰岛素应用最新研究,50%的糖尿病病人一身中至少接受一次外科手术糖尿病病人围手术期患病率和死亡率（4-13%）增加。 -Ellenberg & Rifkins Diabetes Mellitus, 2000, PP 875,（一）、糖尿病与手术,患病率和死亡率增加的原因,糖尿病慢性并发症，如动脉粥样硬化（心、脑）、肾病、神经病变等 避免加重高血糖的直接作用 可控制,肾上腺素麻醉、手术 应激因素 胰升血糖素 胰岛素抵抗 肾上腺皮质激素 分泌 血糖升高 渗透性利尿、失水、诱发酮症酸中毒、 肾功不全等 白细胞功能减低、感染 蛋白分解代谢增加、伤口愈合差 多器官功能衰竭、 死亡,麻醉、手术对血糖的影响（包括非糖尿病人）,高血糖的作用 可控制！胰岛素,围手术期糖尿病治疗的目标：控制高血糖避免低血糖纠正电解质紊乱增加蛋白合成,目标是否合理? 血糖正常化（ 4-6 mmol/L）?术后血糖波动大！如何控制?,围手术期血糖控制目标： 国外目标 7-10 mmol/L -Ellenberg & Rifkins Diabetes Mellitus, 2000,（二）、围手术期胰岛素应用,1、手术前治疗： 小手术，糖尿病治疗方案不变（口服药或胰岛素）。 大中手术、全身麻醉、术后不能进食，术前3天改用胰岛素。 推荐方案1 三餐前R （ R- R -R ） 推荐方案2 三餐前R睡前NPH （ R- R -R -N ） 推荐方案3 早餐及晚餐前预混（30R或锐30 ） 监测指血糖 3-4次/日以上(三餐前睡前)。 目标7-10mmol/L。,2、手术中、后胰岛素应用：拮抗治疗,治疗方案：1）GIK：葡萄糖-钾-胰岛素混合输入 5-10%GS或GNS500+胰岛素（R）48 U +KCL 1U36g葡萄糖2）SIGI：葡萄糖和胰岛素分别输入 双通道。* 病人正常进餐后，可恢复术前糖尿病治疗方案,五、多中心，随机，开放性，平行组研究,考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐 30的有效性和安全性,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2008,诺和锐 30 皮下注射 Tid,诺和锐 30 皮下注射 Bid,随机,筛查,随访,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20,O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O,随访类型,时间(周),-2 0 1 2 3 4