xinNCCN结直肠癌治疗指南更新解读2012牛主任001

结直肠癌内科治疗的几个问题,山东省肿瘤医院 牛作兴,转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了更多的生存获益,CRC的化疗和生存期,5-FU,302520151050,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗4,贝伐珠单抗5,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004,总生存（月）,1980s 1990s 2000s 2011,1980s 1990s 2000s 2011,3,主要内容,西妥昔单抗联合FOLFOX治疗mCRC：推荐 or 不推荐？抗血管生成药物持续（跨线）应用是否有意义？FOLFOX或FOLFIRI治疗过程中进展，二线治疗中再含5FU有用吗？有无替代药物？,西妥昔单抗联合FOLFOX治疗mCRC：推荐 or 不推荐？,晚期mCRC-可耐受强化疗,同时性肝、肺转移，不可切mCRC,NCCN指南剔除依据：COIN和NORDIC研究的阴性结果,NCCN指南剔除依据：COIN和NORDIC研究的阴性结果,MRC COIN 研究,OxMdG: OXA 85mg/m2 2 h, FA 175 mg, 5-FU 400mg/m2 bolus, 5-FU 2400mg/m2 iv 46h, q2wXELOX: OXA 130mg/m2 iv 2h, q3w; CAP 1000mg/m2 bd for 2w,Cetuximab: 400 mg/m2 D1初始剂量, 然后250 mg/m2/周,接受一线治疗的转移性结直肠癌患者N=2445,An=815,Bn=815,Cn=815,1:1:1随机,PDIRI基础二线化疗,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstr LBA6).,65% XELOX; 35% OxMdG主要研究终点: OS(KRAS野生型患者) 次要研究终点: OS(KRAS突变型患者; “全” 野生型患者(K-ras, N-ras, B-raf); “任何” 突变型患者)、ITT PFS、ORR、QoL和药物经济学评价,OxMdG和XELOX，但由于毒性反应，CAP减量至850mg/m2,打打停停: 治疗12 w后停止，仅观察至PD重启治疗,PD,PD,COIN研究: K-ras wt 显著提高RR,Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA),COIN研究:结论,Lancet. 2011 June 18; 377(9783): 21032114,COIN研究质疑：化疗剂量不对称的减量,治疗组间剂量减少显著不均衡1两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接受XELOX治疗的时间长1个月 （P0.001）2,1Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO GI 2010 Abstract No. 124),奥沙利铂剂量减少,任何,卡培他滨剂量减少,爱必妥剂量减少,剂量强度的变化（%）,P0.001,P0.001,P3个月患者的一线PFS L-OHP或5FU/LV,70,FOLFOX失败后CPT-11+5FU or CPT-11?,临床前研究：CPT-11+5FU有协同作用 CPT-11与5FU之间的协同作用受给药时序的影响：先5FU后CPT-11 作用最强,Int J Oncol, 2006,28:479-486,71,EPIC 研究: 奥沙利铂失败后二线治疗,Irinotecan 350 mg/m2 Q 3 wks*Cetuximab 400 250 mg/m2 /W n = 648,Irinotecan 350 mg/m2 Q 3wks* n= 650,以奥沙利铂为基础的一线治疗失败的mCRC*,Abstract# 4003 2007 ASCO annual meeting,FOLFIRI,FOLFOX6,直到进展,FOLFOX6,FOLFIRI,直到进展,随机,V308试验：,Tournigand C, ,J Clin Oncol. 2004,22(2):229-37,临床实际：FOLFOX失败后二线CPT-11化疗时保留5FU缺乏循 证医学依据 两个随机试验的间接比较：EPIC 试验vs V308试验,72,FOLFOX失败后：CPT-11 vs CPT-11+5FU,结论：FOLFOX失败后再保留5FU缺乏循证医学依据！,氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同,嘧啶结合部位,胸苷酸合成酶（TS酶）,叶酸结合部位,替加氟,卡培他滨,伊立替康,奥沙利铂,DNA合成,雷替曲塞,雷替曲塞谷氨酸盐,非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）： UFT，S-1，Capecitabine, 5-FU,叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等,雷替曲塞-抗代谢类抗叶酸制剂,作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。,历史：最初由英国Zeneca公司和Royal Mardsen医院合作开发，目前在西欧上市名称为TOMUDEX（拓优得）。,作用的靶酶虽然相同但作用部位不同,雷替曲塞与5Fu不完全交叉耐药,不完全交叉耐药,全球40个国家和地区上市,1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）,拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌）,2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）,2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）,2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌）,一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0,Phase II Study of Capecitabine in Patients WithFluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%,N=40,N=22,一线已使用过5-FU的患者，二线使用其他药物的有效率,结论：S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。,S1与卡培他滨的交叉耐药,雷替曲塞用于晚期5-FU/LV耐药结直肠癌二线治疗的II期临床研究,晚期结直肠癌5-FU/LV耐药雷替曲塞单药治疗仍有和一线相同的疗效,Atsushl Sato,Minoru Kurihara,Noboru Horikoshl,et al.Anti-Cancer Drugs 1999,10,pp:741-748,研究方案,R,主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌,复发转移性结直肠癌N=216,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11,RALOX二线治疗结直肠癌ORR优于5FU/LV+OXA,PFS较对照组延长,mPFS p= 0.0427,不良反应低，胃肠道毒性显著低于对照组,P=0.002,FU心脏毒性临床表现,致 命,严 重,室性/室上性心动过速,心肌梗死,心源性休克,猝死,充血性心率衰竭,QT期延长,心绞痛,心律失常,心肌心包炎,心脏毒性：5-FU作用机制,雷替曲塞,产生神经毒性， 心脏毒性,90%直接分解代谢,10%发挥抗肿瘤作用,胃肠毒性骨髓毒性,氟尿嘧啶类药物,二氢嘧啶脱氢酶,RNA损伤,DNA损伤,脱氧胸苷酸合成,直接抑制脱氧胸苷酸合成,三元复合物,雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生,长期给药心脏毒性风险显著增高,快速给药,长期给药7.6% - 18%,3-6倍,Kosmas C, Kallistratos MS, Kopterides P, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Jan;134(1):75-82,Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyrimidines (FP).,背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用FP的话，CT的发生率有报道为20%。 (Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). 目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注FP的方式，或者替换为雷替曲塞。方法： AGITG & OCTO (Oncology Clinical Trials Office Oxford) 确认源于FP方案引起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。,ESMO 2012,42例患者入组。其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例。中位年龄62岁（范围36-81）。27位患者为男性（64%）。40位患者患者有心绞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2-3次以上的CT事件。FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨。使用FP方案出现心脏毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞单药治疗，32位接受雷替曲塞联合化疗方案，1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药。结果：在改为雷替曲塞化疗后，1例患者经历了另一次CT事件（2.4%，95% CI:0.1-12.3), 显著低于报道的