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第3代磺脲-亚莫利 一天一次 双管齐下 全面降糖,第3代磺脲-亚莫利 独特的双重作用机制,亚莫利具有双重作用机制: 生理性促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗；亚莫利可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗,亚莫利的促泌特点,亚莫利独特结合位点：快速结合，快速解离,亚莫利与磺脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，从而做到与受体快速结合，快速解离,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.,一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利和格列苯脲与受体结合和解离的不同,快速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.,亚莫利与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少,亚莫利与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效,亚莫利结合和解离的速度显著优于传统磺脲,亚莫利同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌,Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11,一项评价亚莫利对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用亚莫利治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验,180 200 220 240 260 280 300时间（min）,5004003002001000,血浆胰岛素水平（pmol/L）,正常对照组,糖尿病患者给药后,糖尿病患者给药前,糖尿病患者使用亚莫利之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌,第一时相 第二时相,亚莫利生理性促胰岛素分泌,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,一项体外实验，研究亚莫利对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L亚莫利对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利的反应,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利浓度(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利浓度的增加而显著增加,亚莫利血糖依赖性促进胰岛素分泌,正常胰腺,在相同剂量下，亚莫利促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时，亚莫利的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下，增加亚莫利的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险,亚莫利改善胰岛素抵抗,P,细胞膜,胰岛素受体,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,胰岛素受体底物磷酸化,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,在正常情况下,位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS磷酸化,磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞,GLUT4转位至细胞膜,正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化,p0.05,p=NS,正常组,2型糖尿病组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。,J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,亚莫利改善胰岛素抵抗的机制,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,在2型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因,与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降,p0.05,p0.05,p=NS,正常组,2型糖尿病组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。,J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,在2型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因,与正常组相比，2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低,一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。,Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,亚莫利的胰外作用,激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区,移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性,P,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,亚莫利,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,亚莫利的胰外作用,上图为亚莫利不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着亚莫利浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明亚莫利可以引发non-RTK从DIG区移动至非DIG区域,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,亚莫利,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,亚莫利可引发non-RTK在DIG区与非DIG区重新分布,Mller等用亚莫利刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。,Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.,0.3M,3M,10M,DIGs,Non-DIGs,non-RTK含量,non-RTK含量,亚莫利浓度,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,亚莫利的胰外作用,上图中，与基线相比，胰岛素刺激后增加了糖原的合成，再加用亚莫利，可以继续增加糖原的合成，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰岛素的水平，说明对PI3K的抑制降低了亚莫利糖原合成的能力，从而证明亚莫利对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原和酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,亚莫利,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,亚莫利的胰外作用,在正常细胞，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加33.5倍，而胰岛素组增加78倍。但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3倍，而胰岛素却只增加了2倍。,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,亚莫利,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,亚莫利增加胰岛素抵抗的细胞膜上GLUT4的数量,Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67Mller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,亚莫利的胰外作用,对原代培养的人脂肪细胞评估二甲双胍、瑞格列奈、吡格列酮、亚莫利对甘油三酯水平的影响，亚莫利与PPAR-激动剂吡格列酮均显著增加甘油三脂含量,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,亚莫利,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,亚莫利显著增加甘油三脂含量,Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):791-9.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,细胞膜,胰岛素受体,胰岛素受体底物磷酸化,亚莫利的胰外作用,上图为在离体大鼠细胞中，给予亚莫利后，糖原合成增加情况的时间变化曲线随着亚莫利浓度的增加，糖原合成也随之增加，即亚莫利成浓度依赖性的增加糖原的合成,GSK-3,糖原合成,脂肪合成,磷脂酰肌醇-3激酶,蛋白激酶B,糖原合成酶激酶-3,GLUT4转位至细胞膜,GPI-PLC蛋白,亚莫利,DIG区,GSK-3,脂肪合成,糖原合成,亚莫利呈浓度依赖性增加糖原的合成,Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.,在离体大鼠细胞中，给予亚莫利后，糖原合成增加情况的时间变化曲线,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶,与其他磺脲相比:亚莫利增敏作用更显著,Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37.,(较基线相比),(较基线相比),对一组胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：亚莫利、格列本脲、格列齐特，共口服8周,该小鼠不缺乏胰岛素，因此其他磺脲虽然增加了胰岛素分泌，但无法降低血糖亚莫利可以降低血糖并减少胰岛素的分泌，说明其是通过改善胰岛素抵抗来实现的。,亚莫利在相同的降糖强度下，较格列苯脲节省43%内源性胰岛素分泌,Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25,14.2%,节约43% 胰岛素分泌,前瞻性、双盲、对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者，随机接受亚莫利1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量，共治疗1年,P=0.041,亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗,Inukai K, et al. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250257.,一项多中心、随机、对照临床研究纳入172例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者随机分为2组，分别给予亚莫利（平均3.21mg/天），或维持原药物不变，治疗6月,与格列齐特和格列苯脲相比，亚莫利显著降低患者的胰岛素抵抗指数。,亚莫利的临床疗效,亚莫利单药治疗，全面有效降糖,GREAT研究：全面降低新诊断T2DM患者的FPG、PPG和HbA1c,一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估亚莫利作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予亚莫利1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后根据血糖调整剂量，最大剂量为4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血糖则加入二甲双胍直至第16周，随后观察2周,郭晓蕙,等.中华内分泌代谢杂志.2012;28(12):979-983.,HbA1c（%）,n=26 n=62 n=107,*,*,*,*与基线比较P0.001,3.3,基线HbA1c越高， 降幅越大,基线HbA1c越高， 亚莫利治疗16周后HbA1c降幅越大，组间比较P0.05,n=74 n=91 n=30,*,*,*,*与基线比较P0.001,HbA1c（%）,2.21,2.41,2.81,郭晓蕙,等.中华内分泌代谢杂志.2012;28(12):979-983.,MET联合亚莫利，全面降糖效果更显著,Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.,一项多中心、随机、双盲的研究372例MET单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机接受MET安慰剂、亚莫利 安慰剂或亚莫利 MET治疗，共20周,亚莫利联合MET：全面降糖效果更显著,Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9。,*与治疗前相比：p8.12.5%)的T2DM患者，随机分为两组，对照组维持原治疗方案，治疗组给予亚莫利+阿卡波糖治疗。对照组各数据的改变无统计学意义。,亚莫利联合AGI：全面降糖效果更显著,亚莫利联合胰岛素：全面降糖效果更显著,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(1):97-102.,一项为期24周、开放性、单组研究，入选了100例口服降糖药物治疗失败的2型糖尿病患者，给予亚莫利3mg/天+ 甘精胰岛素。研究结果显示，HbA1c自基线显著下降1.5%（P0.0001），且无一例严重低血糖发生。,亚莫利优化剂量4mg/天，疗效与安全的统一,MATTHEW C. RIDDLE. Diabetes Care. 2008;31(2):S125-130.,达到疗效与安全的统一,亚莫利的安全性,亚莫利较格列苯脲低血糖更少,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受亚莫利或格列苯脲治疗年结果显示，亚莫利与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但亚莫利的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，亚莫利治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲,亚莫利对的体重影响为中性,与基线相比，亚莫利治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低亚莫利虽然提高BMI 25kg/m2者的体重,*,*,与基线相比：*P0.0001，*P0.05, #P0.005，P=0.0001,#,30kg/m2,-1.9,-2.9,-3,-5,-4,-3,-2,-1,4个月