成人特发性FSGS

KDIGO肾小球肾炎临床实践指南局灶节段性肾小球硬化循证治疗,KDIGO肾小球肾炎指南之成人特发局灶节段性肾小球硬化（FSGS）篇,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人特发性FSGS的初始评估,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐FSGS的初始治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐FSGS复发的治疗,复发的定义：完全缓解后，尿蛋白3.5g/d 或3500mg/g（330 mg/mmol）,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐激素抵抗型FSGS的治疗,激素抵抗型：泼尼松 1mg/kg/d 或隔日2mg/kg ,治疗4个月，依然存在蛋白尿,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,FSGS治疗流程图,非频繁复发型FSGS（2D）,复发,FSGS治疗的临床实践与思考,2017/11/8,FSGS的病程特点及治疗需求,原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关,控制蛋白尿，尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影响,多数原发性FSGS患者病程较长，即使完全缓解的患者，其复发率可高达40%,治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,FSGS初始治疗的临床选择-糖皮质激素,尽管无RCTs，但大量观察性研究支持激素用于伴有蛋白尿的FSGS患者,关于激素起始治疗的时机尚存在争议，疗程在4-24个月不等长期激素治疗的风险：向心性肥胖（如满月脸、水牛背）骨质疏松风险（如股骨头坏死）糖脂代谢紊乱（如糖尿病）感染风险精神疾病,FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂,成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小,他克莫司单药治疗成人FSGS显著降低蛋白尿,Duncan N,et al. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067,单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。 他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在47ng/ml。,患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定,激素抵抗型FSGS治疗的临床选择,他克莫司治疗肾病的可能机制TRPC6与Synaptopodin途径,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病体外研究证实他克莫司可以抑制TRPC6蛋白活性,Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.,他克莫司治疗肾病的可能机制,Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.,他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达（ZH Liu, et al. 2010 ASN）,他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低蛋白尿,一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年,蛋白尿水平(g/d),Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,治疗6个月后，68%的患者蛋白尿下降至3.5g/d治疗12个月后，蛋白尿仍可维持在2.6g/d,他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解率高,一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年,Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,他克莫司治疗6个月的总缓解率为48%,治疗时机：基于患者肾功能及蛋白尿制定合理的治疗策略治疗方案：进一步分析和评估激素、环孢素、他克莫司的临床价值治疗流程：基于FSGS的复发率高的特点，须进一步明确疗程和优化治疗流程进一步研究激素抵抗型FSGS的治疗,从KDIGO指南到我国临床实践几点研究展望,KDIGO关于FSGS治疗流程,临床践行之思考：,他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P0.001）,前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml,他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS缓解率高,Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print,前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml,他克莫司治疗12个月的缓解率(%),N=7,总结,FSGS患者应重视蛋白