磺脲类药物的同与不同

深圳市西丽人民医院内分泌科孙艳,磺脲类药物的同与不同,SACN.GLI.17.04.1686,应用历史悠久降糖疗效强,作用机制方面降糖疗效方面安全性方面,主要内容,三代磺脲类药物陆续上市,1955年，第一个磺脲类降糖药甲苯磺丁脲在美国被应用于临床1995年，第三代磺脲类降糖药格列美脲在美国上市,三代磺脲类药物上市时间,Feldman JM. Pharmacotherapy 1985, 5(2):43-62.Ahmed AM, et al. Saudi Med J 200,23(4):373-378. ThulePM, et al. Curr Diab Rep 2014, 14(4):473.,三代磺脲类药物分子结构的不断优化,* 磺酰脲基团：磺脲类药物的基本结构,# 苯甲酰胺基团：仅存在于格列美脲，格列本脲,Mehanna A. Future Med Chem 2013, 5(4):411-430.,#,苯甲酰胺基团的引入增强磺脲类与受体亲和性,与仅存在磺酰脲基团的药物相比，苯甲酰胺基团的引入使得SU与磺脲受体（SUR1）存在磺酰脲基团和苯甲酰胺基团两个结合位点，从而与SUR1有高亲和性,Ashcroft FM, et al. Diabetologia 1999,42(8):903-919.,B,磺酰脲基团，如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特,磺酰脲基团和苯甲酰胺基团，如格列本脲、格列美脲,三代磺脲类药物降糖机制的变化,与第一、二代磺脲类药物相比，除具有阻断KATP诱导胰岛素释放的共同作用机制外，第三代磺脲类药物格列美脲具有新的降糖机制,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 S(l):S67-S80;Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.,磺脲类药物是公认的一类强效口服降糖药,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,应用历史悠久降糖疗效较强,作用机制方面降糖疗效方面安全性方面,主要内容,格列美脲三代磺脲 双重作用机制促泌增敏 双管齐下,格列美脲双重作用机制,三代磺脲格列美脲通过独特的不依赖于胰岛素受体的旁路激活途径，具有胰外作用机制，改善胰岛素抵抗,Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.,格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲,Mller G, et al. Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277.,快速解离、低血糖少,快速结合、快速起效,格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍，低血糖更少,格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍，更快起效,一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同,三代磺脲格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌，葡萄糖浓度高时促分泌作用显著； 葡萄糖浓度低时，促分泌作用未显著增加,Del Guerra S, et al. Acta Diabetol 2000,37(3):139-141.,胰岛素分泌量(U/islet/45min),格列美脲浓度(mol/L),当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,葡萄糖浓度(mmol/L),格列美脲节省内源性胰岛素有助于减少低血糖风险和体重影响,磺脲导致低血糖和体重增加的根本原因是增加了胰岛素分泌格列美脲改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素分泌，从而降低低血糖风险和体重影响,Wu GT, et al. Chin Med Sci J 2007, 22(3):162-168,荟萃分析显示-DPP-4抑制剂疗效优于二代磺脲类,一项Meta分析显示，与第二代磺脲类（格列吡嗪、格列齐特）相比，DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白（HbA1c）效果更优,DPP-4抑制剂与第二代磺脲类药物疗效的比较,Meta分析纳入标准：（1）T2DM患者研究持续时间至少18周；（2）随机对照试验；（3）DPP-4抑制剂与磺脲类比。最终入选12项研究共10982例T2DM患者。其中7项研究对照组使用的是第二代磺脲类（5项为格列吡嗪，2项为格列齐特）,Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241256.,荟萃分析显示-格列美脲疗效优于DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂与第三代磺脲类药物疗效的比较,一项Meta分析显示，与DPP-4抑制剂相比，第三代磺脲类降低糖化血红蛋白（HbA1c）效果更优,Meta分析纳入标准：（1）T2DM患者研究持续时间至少18周；（2）随机对照试验；（3）DPP-4抑制剂与磺脲类比。最终入选12项研究共10982例T2DM患者。其中5项研究的对照组是第三代磺脲格列美脲。,Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 241256.,为什么研究显示格列美脲的疗效优于传统磺脲？,第三代磺脲格列美脲较格列齐特增敏作用更显著,Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995 Aug;28 Suppl:S115-37.,(较基线相比),(较基线相比),对一组胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予不同磺脲类药物：格列美脲、格列本脲、格列齐特，共口服8周,治疗8周后，仅格列美脲显著降低小鼠血糖和胰岛素水平，这是由于格列美脲 改善胰岛素抵抗，而其他磺脲类无此作用，所以，格列美脲的此种降糖作用是通过 改善胰岛素抵抗来实现的,格列美脲较格列齐特显著改善肥胖及胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性,Inukai K, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005 Jun;68(3):250-257,HOMA-IR,P=N.S.,P=0.006,P=0.017,肥胖（BMI25kg/m2）或胰岛素抵抗严重（HOMA-IR3）的患者，接受格列美脲治疗胰岛素抵抗显著降低，而接受二代磺脲（格列本脲或格列齐特）治疗后胰岛素抵抗无显著变化,P=N.S.,格列美脲较格列齐特显著改善肥胖及胰岛素抵抗患者的血糖控制,Inukai K, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005 Jun;68(3):250-257,肥胖（BMI25kg/m2）或胰岛素抵抗严重（HOMA-IR3）的患者，接受格列美脲治疗HbA1c显著改善，而接受二代磺脲（格列本脲或格列齐特）治疗后HbA1c无显著变化,在相同的降糖强度下，格列美脲较格列奇特节省76%胰岛素分泌,G.Muller, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 1995;S115-S137,节约76%胰岛素分泌,平均血浆胰岛素（U/ml）,平均血浆胰岛素浓度增加,一项评估新型磺脲类药物与传统磺脲类药物降糖作用的研究，在犬体内给予不同磺脲类药物同等降糖效果的剂量，检测平均血浆胰岛素浓度增加与平均血糖降低的比率,格列美脲不降低机体对低血糖的反应性,Joy NG, et al. Metabolism 2015,64(6):729-737.,在低血糖情况下，格列本脲显著降低胰高血糖素水平，而格列美脲与安慰剂治疗的患者胰高血糖素水平无差异；表明，格列美脲不降低机体对低血糖的反应性,一项单盲研究纳入14例非糖尿病患者，进行3次独立的研究（每次11例受试者参与），每次为期2天，第1天高胰岛素-正葡萄糖钳夹、第2天高胰岛素-低葡萄糖钳夹，两次研究中间至少间隔2个月，3次研究中患者分别接受格列美脲，格列本脲或安慰剂治疗,长期血糖控制中，格列美脲引发的重度低血糖更低,一项随机双盲、平行对照、多中心的研究，纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者，随机接受格列美脲或格列本脲治疗年。结果显示，格列美脲与格列本脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究，血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者。结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的重度低血糖事件发生率低于格列本脲,症状性低血糖发生率 ()(治疗一个月),格列美脲116mg/天*(n=289),格列本脲1.2520mg/天(n=288),短期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列本脲的1/31,1.7,5.0,P=0.014,0,1,2,3,4,5,6,长期治疗，格列美脲重度低血糖风险仅为格列本脲的1/72,重度低血糖发生率(次/1000人.年)(治疗4年),0.86,5.6,0,1,2,3,4,5,6,格列本脲(n=1721),格列美脲(n=1768),*在中国，格列美脲说明书的最大推荐剂量是6mg/天,1.Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-92.Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73,n=132 n=177 n=82,*,*与基线比较 P0.001,体重（kg）,格列美脲单药治疗对体重影响相对较小,不同基线BMI组间体重的变化无显著差异，组间比较P0.05， BMI24kg/m2者体重略有增加，BMI28kg/m2者体重数值略有降低,Guo XH, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Mar;29(3):169-74.,一项多中心开放性研究，纳入391例T2DM患者格列美脲单药治疗16周，基于不同的BMI（24， 24-28， 28kg/m2）评估体重、HbA1c、FPG等变化,BMI（kg/m2）,二甲双胍控制不佳的患者加用格列美脲随访5年未显著影响体重,Schrijnders D,et al. Diabetes, Obesity and metabolism. 2016 Jun 6.,一项前瞻性队列研究，纳入1998-2012年至少接受二甲双胍单药治疗1年的T2DM患者，加用磺脲类药物（格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲笨磷丁脲）（