默克-解剖及生殖内分泌基础

解剖和生殖内分泌基础,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,2,目的,复习女性内生殖系统卵泡发育及自然受孕过程下丘脑的反馈机制及生殖内分泌调节明确FSH、LH的作用复习正常的月经周期,02/24/2009,2,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,3,女性内生殖系统,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,4,女性内生殖系统,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,5,女性内生殖系统,Fang Wenhui,6,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,7,受精过程,精子,卵细胞,受精:精子和卵细胞结合的现象叫受精.,子宫内膜,妊娠:胚胎在子宫内的发育时间一般在280天左右,这个过程称妊娠也叫怀孕.,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,8,女性内生殖系统,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,9,子宫的解剖位置,子宫歌诀前膀胱 后直肠， 子宫位于正中央；倒置梨形盆中央，前倾前屈是正常；上下三部底体颈，梭形颈管三角腔；上通卵管下阴道，卵管卵巢列两旁。,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,10,子宫壁的结构,浆膜浆膜（底+体)纤维 膜（颈）肌层 （平滑肌）：环肌 斜肌 纵肌内膜(单柱 固有层）： 功能层：受H.调节，周期性变化 基底层：增生、修复功能层,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,11,增生期(proliferative phase)：对应卵巢卵泡期 早期子宫腺短、直、较少 晚期子宫腺弯曲，腺腔扩大，螺旋动脉增长、弯曲 分泌期(secretory phase)：对应卵巢黄体期 子宫腺高度弯曲，腺腔扩大成囊状，腔内可见分泌物 月经期(menstrual phase)：对应卵巢早卵泡期 内膜萎缩，坏死，脱落,子宫内膜周期性变化,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,12,子宫内膜周期性变化,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,13,输卵管 Fallopian Tube,受精发生的部位，输卵管壶腹部。,桑椹胚,囊胚,输卵管壁,卵子,早期囊胚,滋养外胚层,囊胚腔,内细胞群,8细胞致密桑椹胚,8细胞疏松桑椹胚,4细胞阶段,2细胞阶段,初次卵裂,受精卵 合子,受精,透明带,晚期囊胚孵化,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,14,卵巢的基本功能,卵子的储存和生产内分泌腺体雌激素孕激素,卵巢,初级卵泡,始基卵泡,成熟卵泡,黄体,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,15,卵泡与卵子,膜细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,16,Key learning,女性内生殖系统的组成及其功能女性内生殖系统各器官相对位置子宫和子宫壁的解剖结构子宫的周期性变化各期受精和着床的简单过程卵泡的基本结构 ,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,17,卵泡发育及自然受孕过程,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,18,卵细胞的起源与发育,原始生殖细胞起源于卵黄囊的内胚层妊3周末生殖细胞迁移、增殖妊57周到达生殖脊内侧-始基性腺(未分化期)性染色体XX-分化为卵巢的生殖细胞称为卵原细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,19,卵细胞的起源与发育,妊828周期间卵原细胞同时进行 有丝分裂,减数分裂和退化 初级卵母细胞出生时初级卵母细胞约200万青春期初级卵母细胞2030万一生排出成熟卵400500个,(67106),2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,20,卵泡的发育,始基卵泡 初级卵泡 次级卵泡 窦卵泡 (18级),卵泡1级 卵泡2级 卵泡3级 卵泡4级黄体晚期和早卵泡期 卵泡5级 卵泡6级 卵泡7级 成熟卵泡 卵泡8级,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,21,卵泡的发育,根据卵泡的直径和颗粒细胞数量始基卵泡初级卵泡次级卵泡,不受垂体促性腺激素作用启动是连续地随机地,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,22,始基卵泡 直径3060m 单层扁平前颗粒细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,23,初级卵泡 直径60m 单层立方形颗粒细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,24,次级卵泡 直径120m 34层立方形颗粒细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,25,窦前卵泡 直径120200m 67层立方形颗粒细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,26,窦卵泡 直径200400m 颗粒细胞间产生液体,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,27,卵巢毛细血管网,卵泡外膜细胞,卵泡内膜细胞,基底膜,颗粒细胞,卵冠丘复合物的组成,LH,FSH,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,28,卵泡的发育,1级卵泡发育至8级卵泡的过程85天 -跨越3个月经周期,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,29,月经,月经,月经,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,30,卵泡的发育,从窦卵泡发育到成熟卵泡 受到促性腺激素作用卵泡内膜细胞,具有LH受体颗粒细胞,具有FSH受体-两细胞和两促性腺激素学说-提供卵泡的募集,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,31,卵泡的发育,促性腺激素的敏感依赖性生长期黄体晚期-一群5级的卵泡优势卵泡-卵泡8级(直径1820mm),FSH和 LH,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,32,卵泡的退化,卵泡闭锁出现在卵泡发育过程中各期周期中退化卵泡数量出现两次高峰排卵前的Gn高峰期和黄体中期可能以细胞凋亡的方式非毒性细胞有序的死亡的过程4150岁的卵母细胞凋亡时间短,凋亡率高,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,33,生长 65天,选择 10天,成熟 10天,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,34,Key learning,卵泡发育的各个阶段名称卵泡发育的各个阶段受促性腺素调节影响情况卵泡发育各阶段的结构特征窦卵泡分为几级，其发育需要多少天？跨越几个月经周期？一个月经周期卵泡的发育是从第几级开始？卵泡闭锁发生在卵泡生长的什么阶段？女性生育力的拐点,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,35,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,36,自然周期受孕过程,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,37,自然妊娠的条件,丈夫精液正常排卵正常卵管通畅子宫内膜正常正常的性生活,20%机会成功妊娠,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,38,自然周期,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,39,精子的结构,02/24/2009,39,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,Adapted with permission from H. Reiss，ed，Reproductive Medicine A Z，Serono Symposia 1998.,尾部（鞭毛）,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,40,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,41,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,42,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,43,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,44,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,45,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,46,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,47,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,48,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,49,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,50,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,51,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,52,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,53,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,54,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,55,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,56,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,57,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,58,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,59,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,60,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,61,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,62,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,63,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,64,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,65,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,66,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,67,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,68,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,69,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,70,Key learning,自然妊娠成功的条件正常夫妇排卵期同房受孕成功的机率帮助精子受精成功的结构帮助精子运动前进的结构,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,71,生殖内分泌调节,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,73,3大主角（器官）-下丘脑-垂体-卵巢,02/24/2009,73,中枢指令,下丘脑（脉冲式释放GnRH）,下丘脑-垂体（门脉血液循环系统）,垂体前叶,雌二醇和孕酮,卵巢,卵巢,排出的卵子,生殖上皮,白体,成熟的黄体,血块,纤维蛋白,黄体（早期）,黄体细胞,血体（破裂的卵泡）,成熟的卵泡,发育中的卵泡,进入Hilius的血管,上皮索,初级卵泡,进入卵巢的血管,Diego Ezcurra: Female and Male Reproductive Systems,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,74,6大信使（激素）,促性腺激素释放激素（GnRH)=作用于垂体，释放促性腺激素卵泡刺激素（FSH） = 刺激卵泡/卵母细胞发育、成熟和雌二醇（E2）的生成黄体生成素（LH） = 刺激卵泡/卵母细胞发育、成熟、排卵、雄激素（T4）和孕早期孕酮（P4）的生成雌二醇（E2） = 刺激内膜组织的生长、支持卵泡发育和调节FSH/LH分泌孕酮（P4） = 刺激内膜分泌营养素，滋养年幼的胚胎人类绒毛膜促性腺激素（hCG） = 刺激黄体生成孕酮，让内膜组织适合胚胎植入,E2,P4,hCG,FSH/LH,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,75,下丘脑,垂体,垂体前叶,卵巢,雌激素和孕激素,雌激素和孕激素,负反馈,负反馈,卵巢激素分泌,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,76,促性腺激素释放激素（ GnRH）,由下丘脑分泌10个氨基酸组成脉冲式释放，其释放量和频率对于正常卵巢功能都非常重要。在卵泡期的早期和中期，其释放频率为60-90分钟/次；在黄体期，由于孕激素的负反馈作用释放频率减慢。GnRH经下丘脑释放后，随血液循环到达垂体前叶，与特异性受体结合后激发FSH和LH的合成和释放GnRH被肽酶很快降解，在血浆中的半衰期为2-5分钟,GnRH-a 激动剂agonistGnRH-a 拮抗剂antagonist思则凯,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,77,FSH的生物学作用,FSH 与卵泡颗粒细胞FSH受体结合刺激颗粒细胞增殖,分化,促进卵泡的生长 （早窦卵泡期） 诱导卵泡结构和代谢的变化: 雄酮转化成雌二醇和雌酮诱导LH和泌乳素受体 激活细胞内孕激素合成必需的酶系统,重组人促卵泡素（rhFSH)Gonal-f -果纳芬,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,78,维持黄体以及孕酮分泌,促进泡膜细胞雄激素的分泌，作为雌激素分泌的底物。 与FSH协同作用于雌激素的分泌FSH水平降低后支持优势卵泡的发育,卵子最终成熟恢复卵母细胞的减数分裂促进卵丘复合体的成熟卵泡破裂促进黄体化,LH的生物学作用,重组人促黄体激素(rLH)Luveris-乐芮,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,79,卵巢激素:雌激素和孕激素,两种主要的女性性激素: 雌激素:由颗粒细胞分泌维持女性的第二性征调节子宫内膜的发育和宫颈粘液的分泌，为受精卵的着床做准备。孕激素: 由黄体颗粒细胞分泌促进子宫内膜的发育，为妊娠做准备刺激子宫内膜细胞分泌糖元，为早期胚胎提供营养支持在妊娠后，维持胎盘功能；抑制子宫收缩防止流产,雌二醇,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,80,人绒毛膜促性腺激素: hCG,hCG由胚胎，其后又胎盘分泌。是一种蛋白类激素。hCG的作用：在LH分泌减少后维持黄体功能。支持雌激素、孕激素的进一步分泌，作用于子宫内膜，防止月经的发生。化学结构与LH类似，在月经中期用于模拟LH峰,P4,hCG,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,81,FSH,生殖系统：激素&器官的相互作用,LH,E2,P4,LH,FSH,下丘脑,大脑皮质,垂体,负反馈,正反馈,GnRH,雌激素+孕酮雌激素,子宫,(a)格拉夫卵泡(b)黄体,下丘脑,垂体,卵巢,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,82,月经周期激素的变化,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,83,13例2331岁正常妇女月经周期性激素分布,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,84,13例2331岁正常妇女月经周期性激素分布,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,85,13例2331岁正常妇女月经周期性激素分布,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,86,13例2331岁正常妇女月经周期性激素分布,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,87,月经周期激素的变化,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,88,下丘脑和垂体,下丘脑,垂体前叶,垂体后叶,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,89,GnRH 对垂体前叶的作用,合成、储存促性腺激素(LH and FSH),促性腺激素的激活,促性腺激素的释放,1,2,3,卵巢,睾丸,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,90,FSH/LH合成和释放,LH,连续合成，脉冲释放,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,91,促卵泡素(FSH),促黄体素(LH)分泌的调节,下丘脑,低雌激素、高孕激素水平抑制LH分泌,高雌激素、低孕激素水平刺激LH分泌,垂体前叶,低雌激素水平刺激FSH分泌,高雌激素水平抑制FSH分泌,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,92,Key learning,女性正常生殖功能受到？调控GnRH分泌自作用于FSH分泌自作用于LH分泌自作用于E2分泌自作用于P4分泌自作用于HCG分泌自作用于卵巢周期性变化 内膜周期性变化六大信使在月经周期的各自变化规律。六大信使对应的公司产品,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,93,FSH/LH/hCG生殖生理学 屋顶效应/阈值理论,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,94,02/24/2009,94,Diego Ezcurra: Female and Male Reproductive Systems,Theca externa cells,Theca interna cells,Capillary network,Basement membrane,Cumulus Oophorus cells,Oocyte,Zona pellucida,Granulosa cells,Follicularantrum,LH receptorson theca cells,FSH receptors on granulosa cells,FSH,LH,双细胞双促性腺激素理论,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,95,LH和FSH对于“小于12mm的卵泡”的膜细胞和颗粒细胞的作用,02/24/2009,95,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,外膜细胞,内膜细胞,毛细血管网,基膜,卵丘细胞,卵母细胞,透明带,颗粒细胞,卵泡腔,膜细胞上的LH受体,颗粒细胞上的FSH受体,FSH,LH,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,96,02/24/2009,96,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,LH和FSH对于“小于12mm的卵泡”的膜细胞和颗粒细胞的作用,内膜细胞,颗粒细胞,芳香化酶,某些生长因子增加膜细胞的雄激素生成,雄烯二酮,睾酮,雌二醇,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,97,02/24/2009,97,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,颗粒细胞上的FSH/LH受体,FSH/LH,外膜细胞,内膜细胞,毛细胞血管网,基膜,卵丘细胞,卵母细胞,透明带,颗粒细胞,卵泡腔,膜细胞上的LH受体,LH,LH和FSH对于“大于12mm的卵泡”的膜细胞和颗粒细胞的作用,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,98,LH,02/24/2009,98,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,LH和FSH对于“大于12mm的卵泡”的膜细胞和颗粒细胞的作用,内膜细胞,颗粒细胞,芳香化酶,某些生长因子增加膜细胞的雄激素生成,雄烯二酮,睾酮,雌二醇,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,99,LH和FSH对卵泡的作用,02/24/2009,99,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,排卵,卵泡期,黄体期,雌激素,孕酮,3-5mm的卵泡,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,100,LH和FSH对卵泡的作用,02/24/2009,100,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,排卵,卵泡期,黄体期,雌激素,孕酮,10-12mm的卵泡,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,101,02/24/2009,101,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,排卵,卵泡期,黄体期,雌激素,孕酮,10-12mm的卵泡,18-20mm的卵泡,LH和FSH对卵泡的作用,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,102,02/24/2009,102,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,排卵,卵泡期,黄体期,雌激素,孕酮,10-12mm的卵泡,LH和FSH对卵泡的作用,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,104,Adapted with permission from H. Reiss, ed, Reproductive Medicine A-Z,受精和胚胎发育,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,105,囊胚的孵化,EMD Serono，INC SRBI Mice Embryos,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,106,黄体期,黄体溶解,黄体,黄体继续生长分泌孕激素和雌激素为妊娠作准备,排卵,黄体持续分泌P4,妊娠持续进行,胎盘开始分泌P4,种植,胎盘形成,hCG,孕10周,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,107,排卵后的激素变化,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,108,胚胎种植后的激素变化,P4,hCG,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,109,什么是hCG，如何起作用 ?,由胎盘产生,替代LH维持妊娠,可在妊娠妇女的尿源中获得,与 LH 功能和结构相似,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,110,整个月经周期,02/24/2009,110,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,卵泡期,黄体期,LH/hCGP4,下丘脑,垂体前叶,雌激素,孕酮&雌激素,卵巢周期,内膜变化,FSH/LHE2,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,111,LH在卵泡期的作用-治疗窗的概念,LH水平过高,抑制颗粒细胞增殖影响卵母细胞发育非主导卵泡闭锁过早黄体化,LH水平过低,影响卵泡生长影响卵母细胞的成熟雌激素和雄激素分泌异常,阈值,上限,为了优化卵泡发育，FSH/LH水平应高于某个“阈值”，但又要低于某个“屋顶” 太多或太少都不好!,Balasch J，Fbreques F. Curr Opin Obstet Gynecol 2002，14:265-274.,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,112,各种来源LH的活性差异：黄体生成素和人类绒毛膜促性腺激素,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,113,注射促性腺激素,卵泡内的hCG阈值,成活的成熟卵母细胞,不能成活的未成熟的卵母细胞,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,114,卵泡早期（2 12 mm的卵泡）刺激膜细胞合成雄激素，作为生成雌激素的底物（LH-泡膜细胞-雄激素）卵泡发育，激活芳香化酶系统生成雌激素（FSH-颗粒细胞-雌激素）卵泡晚期（12-20 mm）LH与FSH一起刺激卵泡生长达到排卵前期围排卵期排卵（LH）重新开始减数分裂（LH）早期颗粒细胞黄素化（LH）,02/24/2009,114,Diego Ezcurra: Female and 男性生殖系统s,FSHLH,FSHLH,FSHLH,FSH/LH/hCG对卵巢和子宫作用的总结,2017年11月8日2时21分,Fang Wenhui,115,排卵后