胰岛素类药物概述

昭衍（苏州）新药研究中心有限公司 张冬霞 2013.7.25,胰岛素类药物概述及安全性评价,糖尿病概述糖尿病治疗胰岛素药物安全性评价要点短效、长效等，这些胰岛素从结构上有哪些区别，是什么分子机制造成的作用时间差别这么大？2. 要做的几个胰岛素，分别是仿的哪个药？有哪些临床前资料？,糖尿病简介,糖尿病（diabetes）是由胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。,持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。,糖尿病危害,糖尿病类型、病因,1型糖尿病：自身免疫疾病，多发生于青少年。人体胰腺中的胰岛素合成细胞（b细胞）被破坏造成，患者需终生使用胰岛素替代治疗 。,糖尿病类型、病因,2型糖尿病 ：是成人发病型糖尿病 ，占糖尿病患者90%以上。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在。 妊娠糖尿病继发性糖尿病其他,糖尿病治疗,口服降糖药物治疗：双胍类 、磺脲类 、苯甲酸衍生物类促泌剂 、-糖苷酶抑制剂 、噻唑烷二酮类等 。食物治疗、手术治疗、运动治疗、中医消渴治疗胰岛素治疗,胰岛素分泌,胰腺：外分泌腺和内分泌腺组成外分泌腺：腺泡分泌胰液 腺管排出胰液 消化蛋白质、脂肪和糖 内分泌腺胰岛组成胰岛素调节血糖,胰岛素分类-来源,动物胰岛素 ：猪和牛胰腺中提取。半合成人胰岛素 ：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸。 生物合成人胰岛素：（现阶段临床最常用）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。,胰岛素分类-药效时间长短,超短效胰岛素,重组赖脯胰岛素：优泌乐-美国礼来门冬胰岛素 ：诺和锐-丹麦诺和诺德,起始作用时间:1015min最大作用时间:11.5h作用维持时间:45h,起始作用时间:1015min最大作用时间:12h作用维持时间:46h,短效胰岛素,起始作用时间:30min最大作用时间:13h作用维持时间:8h,短效胰岛素,优泌林R,基因合成起始作用时间:12h最大作用时间:13h作用维持时间:8h,甘舒霖R-中国通化东宝,短效胰岛素,基因重组起始作用时间:30min最大作用时间:13h作用维持时间:48h,中效胰岛素,起始作用时间：1.5h最大作用时间：412h作用维持时间：24h,中效胰岛素,优泌林N,起始作用时间：12h最大作用时间：412h作用维持时间：24h,中效胰岛素,甘舒霖N,起始作用时间：12h最大作用时间：412h作用维持时间：24h,长效胰岛素,诺和平成份：地特胰岛素规格：笔芯和特充两种剂型，均为300IU/3ml/支用法：皮下注射，本品绝不能用于静脉注射,甘精胰岛素规格：一次性注射笔， 300IU/3ml /只。用法：皮下注射，本品绝不能用于静脉注射。,门冬胰岛素50注射液（诺和锐50）丹麦诺和诺德生产，于2012年11月在中国上市。,预混胰岛素-诺和锐50,由可溶性门冬胰岛素（速效）和精蛋白门冬胰岛素（中效）组成，比例为50:50。其活性成份为门冬胰岛素（通过基因重组技术，利用酵母生产）。临床用量成人通常为0.51.0IU/kg/day，皮下注射后，1020min内起效，作用最强时间在注射后14h之间。作用持续时间可达1424h。,预混胰岛素-诺和锐50,预混胰岛素-优泌乐50R,精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R) 法国礼来生产，主要组成成份：赖脯胰岛素50%，精蛋白锌赖脯胰岛素50%。临床拟用剂量遵医嘱，皮下注射后快速吸收，达峰时间为3070min。,低血糖反应：最常见，特别是消瘦者。般由于体力活动运动太多，偶或饮食太少、减量、失时或剂量过大。过敏反应：少数病人有过敏反应，如荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜等。胰岛素性水肿：糖尿病未控制前常有失水失钠，细胞中葡萄糖减少，控制后46日可发生水钠滞留而水肿，可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关。屈光失常：胰岛素治程中有时病人感视力模糊，由于治疗时血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，使晶状体内水分逸出而屈光率下降，发生远视。,胰岛素不良反应,胰岛素类药物评价考虑药点,动物种属：犬胰岛素序列与人具有同源性，所以犬是一个更相关的动物种属。在健康动物中进行毒性研究及在适当糖尿病大鼠模型的安全性评价的经验是有限的。剂量选择：过量应用将引起非生理性延长降低血糖作用。应当在适当剂量评价诱导的毒性，在适当药理学效应基础上确定剂量。应用的剂量应该足够全部饱和胰岛素受体，因此，能够最大限度的影响血糖浓度。,在啮齿类和犬的单次给药毒性研究犬对低血糖更敏感；过度低血糖可引起动物死亡。啮齿类和犬重复给