传出神经系统药理学概论-江俊麟2012

江俊麟中南大学药学院药理学系,传出神经系统药理学概述,第一节 传出神经系统分类,1.按解剖学分类:,Fight or Flight,All of these physical responses are intended to help you survive a dangerous situation by preparing you to either run for your life or fight for your life (thus the term fight or flight).,Rest and digest response,交感神经和副交感神经对心脏的支配,一、交感神经“应激”或“工作” （1）心血管系统：心脏兴奋 血管血液再分布(1和2比例) （2）呼吸：支气管扩张，肺通气量 （3）代谢：糖元分解，脂肪分解=ATP （4）瞳孔：散大 （5）汗腺和立毛肌：冷汗，起鸡毛疙瘩,二、副交感神经“休息” 消化吸收，脂肪合成，糖元合成，储备和补充,传出神经的主要生理功能,效应器的主要神经支配小结,化学传递学说的发展,1921: 德国科学家 Loewi 的双蛙心实验,1926年: Dale等证明迷走物质为乙酰胆碱 Acetylcholine , ACh 1936年获诺贝尔奖,1946：Von Euler 证明拟交感胺物质为去甲肾上腺素 Norepinephrine , NE 1972年获诺贝尔奖,100多年前 化学传递？电传递？,化学传递？电传递？,传出神经突触 （synapse）神经末梢与次一级神经元或效应器细胞之间的衔接处。,（15-1000nm）,胆碱能神经：全部交感神经和副交感神经节前纤维；全部副交感神经节后纤维；少数交感神经节后纤维（如支配汗腺和骨 肌血管舒张的神经）；运动神经。去甲肾上腺素能神经：大多数交感神经节后纤维均属此类。,第二节 胆碱能神经传递（Cholinergic neurotransmission）,一、 ACh的合成、贮存、释放和消除,1.合成,2. 储存 ACh形成后，即进入囊泡（vesicle）与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。,3. 释放 胞裂外排（exocytosis）：神经冲动传导到神经末梢 去极化 细胞膜钙通道开放 Ca2+内流 胞浆内Ca2+浓度升高，导致囊泡向突触前膜靠近并与突触前膜融合形成裂孔 囊泡中递质及内容物排入突触间隙 量子释放：一次神经冲动可引起200300个量子释放;每个囊泡所释放的ACh的量为一个 量子, 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流.,4. 释放入突触间隙的ACh：,1）与受体结合,3）神经末梢的主动转运入胞浆（50）， 供ACh合成之用,2）被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase, AchE）水解，作用消失。一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,肉毒杆菌毒素囊泡溶解ACh释放 肌肉松弛拉紧皮肤减少皱纹,肉毒杆菌毒素（Botox）,二、胆碱受体分类及效应机制,受体的命名,受体分类,信号转导机制,（一）胆碱受体（能与ACh结合）,副交感神经节后纤维支配的效应器,毒蕈碱型胆碱受体（M受体）,M1受体 胃壁细胞 胃酸分泌 M2受体 心肌 心肌收缩力心率降低 M3受体 腺体 分泌 平滑肌 收缩 血管 舒张,神经节骨骼肌细胞,烟碱型胆碱受体（N受体）,N1受体（神经节） N2受体（骨骼肌）,效应器上M受体兴奋:,心肌收缩力减弱、心率减慢和传导减慢支气管、胃肠道、膀胱平滑肌、胆囊及胆道等均收缩。但胃肠和膀胱括约肌松弛 瞳孔括约肌和睫状肌收缩汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加,效应器上N受体兴奋：,N1受体：自主神经节兴奋和肾上腺髓质分泌 N2受体：骨骼肌收缩,（二）受体反应的分子机制递质或药物与受体结合产生效应可能通过下列偶联方式：1. 受体与离子通道偶联： N2受体属配体门控型阳离子通道受体 是一种脂蛋白，为5个亚基组成的五聚体（2、）。这5个亚基贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道。2亚基含ACh结合位点。ACh与位点结合后，离子通道构象改变，从关闭到开放，调节Na、K 、Ca2的跨膜流动。,2.受体与G蛋白耦联,M受体属于G蛋白偶联受体，G-蛋白位于细胞膜内侧，由、 三个亚单位组成的三聚体。,G-蛋白分类： 兴奋性G-蛋白(Gs)：激活AC，使cAMP增加 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC，使cAMP减少,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,DAG,+,PKC,靶蛋白磷酸化,M 型胆碱受体的信号转导机制,第三节去甲肾上腺素能神经传递 Noradrenergic Neurotransmission,一、 NE的合成、贮存、释放和消除,uptake 1:储存型摄取或神经摄取，即释放到突触间隙的NA (7595%)被神经末稍主动转运。 uptake 2:代谢型或非神经摄取，被心肌、血管、肠平滑肌摄取、很快被 COMT和MAO代谢,每个神经末梢约3万个膨体。1个膨体中约1000个囊泡，1个囊泡内含10000个NA分子。,肾上腺素受体 (能与NE或肾上腺素结合),肾上腺素受体,1肾上腺素受体,肾上腺素受体,交感神经节后纤维支配的效应器,2肾上腺素受体,1 (心肌),2 (支气管、血管平滑肌),3 (脂肪细胞),心率收缩力增加,支气管扩张血管舒张内脏平滑肌松弛,脂肪分解,效应器上受体兴奋：,1受体： 心肌收缩力增强，心率及传导加快2受体： 骨骼肌血管和冠状血管扩张，支气管松弛等 此外, 受体兴奋还可使胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌及睫状肌松弛, 肌糖原分解和子宫平滑肌松弛,效应器上受体兴奋：,皮肤、粘膜和内脏的血管收缩（1）胃肠、膀胱括约肌收缩 虹膜辐射肌收缩，瞳孔散大,M、2兴奋时, 抑制递质释放(负反馈)N、 2兴奋时,促进递质释放(正反馈),突触前膜递质释放的反馈调节机制,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+ 等 （作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器细胞（ Ca2+，K + 离子通道、AC、GC、PLC）,传出神经系统受体的激活与信号转导小结,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,表5-1 传出神经系统的受体分布及激动效应,第四节传出神经系统药物的作用环节与药物分类,一、传出神经系统药物的作用环节： （一）影响递质抑制递质的生物合成：卡比多巴抑制外周脱羧酶;辅助左旋多巴治疗帕金森病；甲酪氨酸抑制酪氨酸羟化酶，抑制去甲肾上腺素合成；密胆碱抑制胆碱转运，间接影响ACh的合成。,2. 影响递质释放: 胍乙啶、溴卞铵稳定突触前膜,抑制NE释放： 麻黄碱、间羟胺,NE释放 氨甲酰胆碱ACh释放 可乐定、碳酸锂NE释放 肉毒杆菌毒素，阻止ACh 释放；3.干扰递质储存: 利血平,耗竭囊泡递质4. 影响递质再摄取: 可卡因、去甲丙米嗪（单胺摄取抑制剂），影响中枢NE和5-HT再摄取。5. 影响递质转化: 胆碱酯酶抑制剂,激动药( agonist)拮抗药（antagonist）,(二) 直接作用于受体,二、传出神经系统药物分类,肾上腺素能神经,拟似药,拮抗药,1受体阻断药(哌唑嗪),2受体阻断药(育亨宾),受体激动药(异丙肾上腺素),1，2受体阻断药(普萘洛尔),1受体激动药(地诺帕明