霍奇金淋巴瘤的诊治进展

霍奇金淋巴瘤的诊疗进展,讲者：汪贵清,内容,一、概念分类及流行病学二、诊断分期及危险分层三、当前的治疗（2016版HL-NCCN指南）四、存在的问题及展望,概念分类及流行病学,霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)为起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，占所有恶性淋巴瘤的1520。是一种治愈率较高的恶性淋巴瘤，目前的常规治疗手段可使90早期HL患者及80晚期患者获得长期无病生存(DFS)，但HL分为经典霍奇金淋巴瘤(cHL)及结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤(NLPHL)，其中cHL约占HL的95。经典型：富淋巴细胞型预后最佳结节硬化型大多良好混合细胞型次之 淋巴细胞减少型预后最差,病史及重要辅助检查,病史及体检：B症状（不明原因发热 38C；夜间盗汗；或诊断6个 月内体重减轻10%。诊断性CTc（造影剂增强） PET/CT扫描（在HL的分期及疗效评估方面具有重要地位，与CT相比，PETCT在检测HL结外病变及骨髓侵犯时灵敏度更高，因此PETCT在治疗前应用于检测HL可使其分期的准确性提高；治疗中期PETCT对评估HL患者治疗疗效更为准确，并有助于HL患者治疗策略的调整）血细胞减少和PET阴性，行充分骨髓活检。基本项目：三大常规、血沉、生化、乳酸脱氢酶和肝功能、心电图、心脏彩超等检测。,诊断,切除活检（推荐） 采用空芯针活检可能已足够诊断a 免疫组织化学评估ba：强烈反对单独进行细针穿刺活检，仅在专业的血液病理科医生或细胞病理科医生进行霍奇金淋巴瘤诊断性检查时才采用该技术。b：经典霍奇金淋巴瘤典型免疫表型：CD15+、CD30+、PAX-5+（弱）；CD3- 、CD20-（大多数）、CD45-、CD79a-。 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型免疫表型：CD20+、CD45+、CD79a+、BCL6+、PAX-5+; CD3-、CD15- 、CD30-,分期及危险分层,HL根据Ann Arbor分期系统可分为I、及期，I期为早期、期为晚期。根据是否伴有纵隔肿块、淋巴结受累等危险因素将早期HL进一步分为预后良好组与预后不良组。国际预后评分（ISP）已被广泛应用于晚期HL的危险分层。治疗中期根据PETCT评估结果调整治疗方案使HL患者的个体化治疗成为可能。,经典霍奇金淋巴瘤（CHL）临床分期,NCCN指南2016年第2版更新,临床分期,临床分期推荐：HL分为早期预后良好、早期预后不良及晚期三组。HL仍然采用Ann Arbor分期，但是新指南推荐应进一步分为：（1）早期预后良好组：即-期（无B症状，非巨块型病变、 纵隔外周淋巴结肿大、受累淋巴结区4、ESR50）；（2）早期预后不良组：即-期（伴纵隔外周大肿块或巨块型，或伴B症状，或受累淋巴结区4，或血沉50）；（3）晚期：即-期。,评估HL预后因素,常规临床预后参数早期HL预后分组多按照EORTC的定义 晚期HL的国际预后指数（international Prognostic Score，IPS）新的预后指标CD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV 表达等；尚不成熟化疗完成后或化疗2周期（PET-2）的PET 检查对晚期HL患者的预后有意义。,相关评分,每个因素均可使HL患者的生存率每年降低78， IPS4分或者晚期病例推荐采用剂量增强的BEACOPP方案。,霍奇金淋巴瘤的治疗,HL治疗学上的发展可分为三个阶段1960年1985年 主要研究目标是提高总体生存率1985年1995年 以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容1995年至今 以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容,常见化疗方案,ABVD方案 （每四周重复一次） 多柔吡星（阿霉素） 25mg/m2 i.v. 第1,15天 博莱霉素 10mg/m2 i.v. 第1,15天 长春新碱 6mg/m2 i.v. 第1,15天 氮烯咪胺 375mg/m2 i.v. 第1,15天)Stanford V（阿霉素、长春碱、氮芥、依托泊苷、长春新碱、博来霉素和强的松） BEACOPP （博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松增剂量BEACOPP（博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和强的松） CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）,早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治疗,治疗趋势注意在早期HL给以适量全身化疗的重要性，过去的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的总剂量，缩小照射野的范围化疗从标准的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案。,经典霍奇金淋巴瘤IA、IIA期良性,治疗,早期预后良好组,早期预后良好组既往普遍认为对于早期HL患者通过单纯放疗就可达到临床治愈，且早期HL患者10年无进展生存(PFS)率可达到80。但近年来随着对放疗远期不良反应认识的深入，以及化疗方案的不断优化，23个周期ABVD方案联合2030 Gy受累野放疗(IFRT)可使超过90早期预后良好的HL患者获得治愈。,经典霍奇金淋巴瘤I-II期预后不良,早期预后不良组,4个周期ABVD化疗联合30 Gy IFRT的治疗方案为早期预后不良HL患者的标准治疗方案，可使HL患者获得高达80的长期肿瘤局部控制率。,经典霍奇金淋巴瘤III-IV期,晚期cHL,长期以来68个周期ABVD方案化疗与残留肿块的局部放疗均被作为晚期HL的标准一线治疗方案。,结节型淋巴细胞为主型（NLPHL）,对于IA期非肿块型NLPHL患者而言，通常建议将单一IFRT治疗作为首选治疗方案而IB期及极少数IA期肿块型患者则采用放、化疗利妥昔单抗的治疗方案。对于晚期NLPHL患者而言，建议采用化疗利妥昔单抗放疗的治疗方案。Management of nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma in themodern eraInt J Radiat Oncol Biol Phys，2015,结节型淋巴细胞为主型,复发或难治性病变,复发或难治性病变患者的结局普遍较差。 HDC序贯auto-HSCT 仍然是治疗RR HL 的标准方案。没有统一的建议可以作出，但是可推荐临床试验或可能的单药治疗联合姑息性疗法(维布妥昔单抗联合nivolumab、BV 联合ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、帕比司他联合ICE 等方案及许多新药正在临床试验和研发中）。有必要进行个体化治疗。,经典霍奇金淋巴瘤-难治性病变,经典霍奇金淋巴瘤-疑难复发,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤难治或疑似复发,总结HL的标准治疗原则,分组 分期 治疗建议,预后极好早期HL 结节性淋巴细胞为主型HL，单纯放疗 IA期，无预后不良因素预后好早期HL 临床I-II期， 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-30 Gy) 无预后不良因素 或放疗(化疗不能耐受时),预后不良早期HL 临床I-II期， 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 Gy) 有预后不良因素,晚期HL 临床III-IV期 6-8周期化疗c 放疗 (大肿块或残存肿瘤时做放疗),ABVD是临床各期HD的标准化疗方案，不同治疗分组的化疗方案可选择如下：a ABVD, EBVP或VBM；b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV；c ABVD, MOPP/ABV, EVA或BEACOPP加强方案。,新的治疗,单抗抗CD20单抗：结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)抗CD30单抗:维布妥昔单抗 BV（当前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗HSCT失败或至少已接受过2种化疗方案失败的HL患者）抗PD-1单抗：nivolumab（目前研究结果显示其对多种实体肿瘤具有一定疗效）ipilimumab单克隆抗体(能有效阻滞CTLA-4)。疫苗 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL细胞治疗- EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL）异基因干细胞移植,存在的问题,复发和难治性HL，仍面临严峻的挑战。怎样权衡HL 治疗需求和治疗毒副作用及风险（一方面人们关注提高晚期和复发难治患者的治愈率，另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生，尤其对早中期患者）。后远期并发症的随访和治疗（持续骨髓抑制、免疫功能低下、生殖问题、第二肿瘤、