血脂与降脂治疗

血脂与降脂治疗,姚 海 木,郑州大学第一附属医院,血脂定义,血浆中的胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和类脂等的总称。 人体内的胆固醇主要以游离胆固醇和胆固醇酯的形式存在；TG是甘油中的三个羟基被脂肪酸酯化而形成。血液中的胆固醇和TG必须与特殊的载脂蛋白结合，才能被运输到组织进行代谢。,脂蛋白的结构,VLDL,应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为：CM、VLDL、LDL、IDL和HDL,CM：血液中最大的脂蛋白，含TG近90%，密度最低。VLDL：肝脏合成，含TG约55%，TC20%。LDL：由VLDL转化而来，含胆固醇酯40%，游离胆固醇10%，TG6%。是血液中含胆固醇最多的脂蛋白，称为富含胆固醇脂蛋白，血液中胆固醇约60%是在LDL内。,HDL：主要有肝脏和小肠合成，HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，此过程称为胆固醇的逆转运。,目前临床测定的脂蛋白TC：血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和，随年龄上 升，但70岁后不再上升或有所下降，青年女性低于 男性，但绝经期后高于同龄男性，长期高胆固醇饮 食、高饱和脂肪酸摄入可使其升高，遗传因素影响 TC。TG：血液中各种脂蛋白所含甘油三酯的总和，受遗传和 环境双重因素影响，受饮食和不同时间的影响较 大，同一个体在多次测定时，TG值可能有较大差异。,LDL-C：胆固醇占LDL重量的50%左右，血液中LDL-C 浓度基本可反映LDL总量。LDL-C升高是动脉 粥样硬件化发生、发展的主要脂质危险因素。HDL-C：能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏分 解代谢，提示HDL具有抗动脉粥样硬化的作 用，被视为人体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白。,Lp(a)：是用免疫方法发现的一类特殊的脂蛋白，合成和 代谢机制目前不祥，与动脉粥样硬化相关。 apoAI：HDL颗粒的蛋白质成分约占50%，其中apoAI约占 65%-75%，apoAI可以反映HDL水平，与HDL呈明 显正相关，临床意义相似，与冠心病发生危险性 呈负相关。 apoB：大约90%的apoB分布在LDL中，主要反映LDL水 平，其血清水平与LDL呈明显正相关。,Lp(a)：主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重、 适度体育锻炼和大多数降胆固醇药物的影响，通 常以30mg/L为重要分界，高于此水平者患冠心病 的危险性明显增高。sLDL：血浆TG水平与LDL颗粒结构有关， TG1.7mmol/L时，LDL普呈A型; TG1.7mmol/L时，LDL普呈B型，目前认为 sLDL有很强的致动脉粥样硬化作用。,血脂的换算公式TC，HDL-C，LDL-C mg/dl0.0259mmol/L或 mmol/L38.61mg/dlTG mg/dl0.0113mmol/L或 mmol/L88.5mg/dl,常见的引起血脂异常的疾病有 糖尿病、肾病综合症、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合症等。 排除继发性高脂血症后即可诊断原发性高脂血症。,心血管病主要危险因素,1、高血压（140、90mmHg）或接受降压药物治疗2、吸烟2、低HDL-C(1.04mmol/L,40mg/dl)4、肥胖(BMI28kg/m2)5、早发缺血性心血管病家族史（男性 55岁，女性65岁）6、年龄（男性45岁，女性55岁）,超重,肥胖 (2),HDL-C可降低心血管疾病发病危险，也称为保护性因素，当个体的HDL-C大于1.55mmol/L(60mg/dl)，综合危险评估时其他危险因素的数目减1。,血脂异常的危险分层,危险因素,危险分层,TC200-239mg/dl或LDL130-159mg/dl,TC240mg/dl或LDL160mg/dl,无高血压且其他危险因素3,高血压或其他危险因素3,高血压且其他危险因素1,冠心病及其等危症,低危,低危,中危,高危,低危,中危,高危,高危,具备以下三项或三项以上即称为代谢综合症：腹部肥胖：腹围男性90cm，女性85cm;血TG1.7mmol/L（150mg/dl);血HDL-C1.04mmol/L(40mg/dl)；血压130/85mmHg;空腹血糖6.1mmol/L（110mg/dl）或糖负荷后2小时血糖7.8mmol/L（140mg/dl）或有糖尿病史。有代谢综合征者患冠心病的风险是无代谢综合征者的2倍。因此，有代谢综合征者应属于高危，必须积极治疗,冠心病等危症,非冠心病患者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者相同。包括：1、有临床表现的冠状动脉以外动脉的粥样硬化：缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉疾病。2、糖尿病。3、有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，或心肌梗死、冠心病死亡的10年危险20%,血脂异常的治疗,血脂异常的干预措施,-治疗性生活方式改变(TLC)-药物治疗 -达标,血脂异常的治疗原则 血脂异常治疗的主要目的是为了防治冠心病，因此，应根据是否有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，决定治疗措施和血脂的目标水平。,改善生活方式与药物治疗,血脂异常与饮食和生活方式有密切关系饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。恰当的饮食和生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果，且治疗费用少而且无副作用，应大力提倡在改善生活方式基础上，根据血脂异常的类型及其治疗需要达到的目的选择调脂药物,治疗性生活方式改变(TLC),TLC是针对已明确的可改变的危险因素如饮食、缺乏体力活动和肥胖，采取积极的生活方式改善措施，其对象和内容与一般保健不同，是个体策略的一部分，是控制血脂异常的基本和首要措施。 恰当的生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药物相近似的治疗效果，在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生。,开始调脂治疗的TC和LDL-C值及目标值mmol/L(mm/dl),危险等级 TLC开始 药物治疗开始 治疗目标值,低危10年危险性5%,中危10年危险性5%-10%,高危10年危险性10%-15%,极高危：急性冠脉综合症或缺血性心血管病合并糖尿病,TC6.22(240)LDL4.14(160),TC6.99(270)LDL4.92(190),TC6.22(240)LDL4.14(160),TC5.18(200)LDL3.37(130),TC6.22(240)LDL4.14(160),TC5.18(200)LDL3.37(130),TC4.14(160)LDL2.59(100),TC4.14(160)LDL2.59(100),TC4.14(160)LDL2.59(100),TC3.11(120)LDL2.07(80),TC4.14(160)LDL2.07(80),TC3.11(120)LDL2.07(80),血清TG的理想水平:5.65mmol/L(500mg/dl)，为防止急性胰腺炎的发生，应首先降低TG水平。,治疗性生活方式改变（TLC）, 减少饱和脂肪酸和胆固醇摄入 选择能降低LDL-C的食物（如植物固醇、可溶 性纤维） 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、 限盐以降低血压等,TLC基本要素,要 素,建 议,减少使LDL-C增加的营养素,饱和脂肪酸,膳食胆固醇,增加能降低LDL-C的营养成分,植物固醇,可溶性纤维素,总热量,体力活动,总热量的7%,200mg/d,2g/d,10-25g/d,调节到能保持理想体重或能够预防体重增加,包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200kcal热量,TLC可获得降低LDL-C的效果,膳食成分,膳食改变,LDL-C下降大致情况,主要措施,饱和脂肪酸,膳食胆固醇,减肥,选用措施,可溶性纤维素,植物固醇,综合累积效果,7%总热量,200mg/d,减轻4.5kg,5-10g/d,2g/d,8%-10%,3%-5%,5%-8%,3%-5%,6%-15%,20%-30%,调脂药物治疗,他汀类 贝特类 烟酸类 胆酸螯合剂 胆固醇吸收抑制剂 其他: 普罗布考, -3脂肪酸,一、他汀类药物作用机制： 竞争性抑制细胞内胆固醇合成的限速酶3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL分解代谢作用，此外，还可抑制VLDL的合成。,现有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量,药物,剂量（mg/d）,LDL-C降低（%）,阿托伐他汀,洛伐他汀,普法他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,10,40,40,20-40,40-80,5-10,39,34,31,35-41,25-35,39-45,他汀类药物常用剂量和最大剂量,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）,10 20 20 10-20 40 5-10,80 80 80 40 80 20,与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,他汀类药物,诱导剂,抑制剂,CYP3A4,阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀,苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲各列酮、 金丝桃,酮康唑、伊曲康唑、氟康唑 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、 三环抗抑郁药、萘法唑酮、 万拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、 舍曲林、环保霉素A、他克莫斯、 硫氮卓酮、维拉帕米、胺碘酮、 咪达唑仑、皮质醇、西釉汁、他莫 西芬、蛋白酶抑制剂,CYP2C9,氟伐他汀瑞舒伐他汀,苯妥英、苯巴比妥、利福平、曲各列酮,酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑,大多数人对他汀类的耐受性良好，起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高3ULN比率1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%-3%ALT/AST升高常呈一过性,多发生于用药初期，继续用药70%患者肝酶将自然恢复同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生 迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人年,他汀对肝脏的影响,他汀类可引起肌肉有关的副作用，包括肌无力、肌痛、肌炎和横纹肌溶解临床试验结果显示，肌病比率5/100,000人年，横纹肌溶解1.6/100,000人年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为4.52mmol/L；相对禁忌症为TG2.26mmol/L。,胆固醇吸收抑制剂,作用机制： 作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏释放，促进肝脏LDL受体的合成，加速LDL的代谢。,现有药物为依折麦布，常用量10mg/d，与他汀类药物合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性好，最常见的不良反应为头痛和恶心， CK和ALT、AST升高超过3倍上限的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增加55%，两者不宜同时服用，环孢素可增高此药的血药浓度,调脂药物联合应用,他汀与依折麦布 他汀与贝特 他汀与烟酸 他汀与胆酸螯合剂 他汀与 -3脂肪酸,血脂异常治疗的其他措施,外科手术治疗包括部分小肠切除和肝脏移植等，现已基本不用基因治疗技术尚不成熟透析疗法(“洗血”）仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者,七、特殊人群的血脂异常治疗,急性冠脉综合征时的降脂治疗,1、住院后立即或24小时内进行血脂测定，并以此作为治疗的参考值2、无论患者的基线TC和LDL-C值是多少，都应尽早给予他汀类治疗。除非出现禁忌证2、使LDL-C降至2.01mmol/L(80mgdL),或在原有基线上降低40%,糖尿病,LDL-C 作为首要治疗目标：治疗目