C2抗微生物药

抗微生物药,抗微生物药是一类能抑制或杀灭病原微生物用于防治感染性疾病的药物。,用于体内抗微生物、寄生虫感染及恶性肿瘤的药物称为化学治疗药，其治疗方法称为化学治疗（简称化疗）。,化疗指数：CI= LD50/ED50或 LD5/ED95是评价化学治疗药有效性与安全性的指标,第一节 概述,药物-病原体-机体三者之间的关系,抗菌作用,耐药性,防治作用与不良反应,体内过程,抗病能力,致病作用,化疗药物,病原体,机 体,抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。,一、常用术语,抗菌谱是指抗菌药物的抗菌作用范围。根据抗菌谱的大小，将抗菌药分为窄谱抗菌药（如异烟肼）和广谱抗菌药（如第三、四代喹诺酮类药）。抗菌活性指药物抑制和杀灭病原微生物的能力。,抑菌药是仅能抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的抗微生物药（如四环素类）。杀菌药是不仅能抑制微生物生长繁殖且具有杀灭作用的抗微生物药（如青霉素）。耐药性又称抗药性。少数是天然耐药性。多数为获得性耐药性，指长期或反复用药，特别是滥用药物后，使化疗药物的抗菌作用减弱或消失。抗菌后效应（PAE）指抗生素发挥抗菌作用后，血药浓度低于最低抑菌浓度或被消除之后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。后效应长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。,使用历史,1、1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。 2、1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。 3、1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。 4、1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。,5、1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。 6、1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。 7、1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。,二、抗菌作用机制,1.抑制细菌细胞壁的合成（-内酰胺类、万古霉素） 2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素、两性霉素B）3.影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢（磺胺类、甲氧苄啶） 抑制核酸合成 （喹诺酮类、利福平） 抑制蛋白质合成（氨基糖苷类、四环素类、 大环内酯类）,抗菌作用机制图示,三、耐药性产生的机制,1.细菌产生灭活酶（水解酶、钝化酶） 2.细菌改变药物作用靶位3.细菌降低了与药物的亲和力4.细菌改变胞浆膜的通透性5.细菌改变代谢途径,预防耐药性产生的措施：,严格按适应症选药，防止滥用，避免不恰当的预防性应用，合理的联合用药和积极开发新的抗菌药物等。,四、抗菌药物的合理应用原则,1.严格按照适应症选药(1)根据病原体对药物的敏感性选药。(2)根据感染部位选药。(3)根据用药群体生理、病理特点选药。2.抗菌药的给药途径应正确、剂量与疗程应适当3.抗菌药的预防应用须掌握适应证，以防滥用4.抗菌药的联合应用目的：延缓耐药性形成；扩大抗菌谱；获得协同作用；减少不良反应。联合用药的指征：(1)单一药物不易控制的混合感染；(2)病因未明的严重感染；(3)单一药物不能有效控制的心内膜炎或败血症；(4)长期用药细菌可能产生耐药性的慢性感染（如结核、慢性骨髓炎等）；(5)为减少不良反应和增强疗效等情况的联合。,抗生素的种类,(一)-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等。 (二)氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。,(五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八)抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 (九)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。,我国现状,中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13克)。据20062007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%。在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%25%。,中国的妇产科长期以来都是抗生素滥用的重灾区，上海市长宁区中心医院妇产科多年的统计显示，目前青霉素的耐药性几乎达到100%。而中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。,规范使用,2011年4月卫生部发布了以规范抗菌药物临床应用、限制不合理使用、制止滥用的2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案，后又发布了抗菌药物临床应用管理办法征求意见稿。 这一系列对抗生素的限用令必将对医院抗生素制剂需求造成明显抑制。业内人士普遍预计，限制级和特殊级抗生素使用量可能下降30%50%，销售额下降20%，其中，临床滥用较多、替代性较强的三代和四代头孢类、抗耐药复方制剂和喹诺酮类抗菌药物所受的影响将是最大的。,第二节 抗生素,一、-内酰胺类,是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素。包括：青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素,青霉素（penicillin G，苄青霉素）,不稳定的有机酸，难溶于水。其钾、钠盐性质稳定，易溶于水。水溶液性质不稳定、不耐热在室温中放置可逐渐分解青霉烯酸、青霉噻唑失效，易引起过敏反应。临床应用：临配临用,体内过程 青霉素钾、钠盐口服易被破坏，肌内注射吸收快而完全。体内分布较广，可进入胎儿血液循环。青霉素主要以原型经肾脏排泄。,抗菌作用：,抗菌谱窄。G+球菌化脓性链球菌、肺炎链球菌、 葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体 放线菌,抗菌机制,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成特点；对菌作用强，对菌作用弱对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱对人体毒性小,菌粘肽含量高，且菌体内渗透压高，使水分不断内渗,以致菌体肿胀、变形。,用途：,革兰氏阳性球菌感染： 化脓性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、心内膜炎；首选 葡萄球菌敏感菌感染： 肺炎链球菌感染所致的大叶肺炎、败血症等；（万古霉素、利福平）,革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌感染的脑膜炎，青霉素与磺胺嘧啶并列为首选药革兰阳性杆菌 如破伤风、白喉、气性坏疽等，需同时合用相应的抗毒素螺旋菌感染放线菌感染,【不良反应】,毒性低过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施 询问病史（用药史、过敏史） 皮试 溶液现配（过敏原: 青霉噻唑、青霉烯酸）； 避免在饥饿时用药，注射后观察30分钟准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1-受体药等）。 处理：肾上腺素，维持呼吸和循环功能,其他不良反应： 局部出现红肿、疼痛、硬结 椎管内注射或大剂量静脉给药可引起抽搐或精神症状。,本类药是在天然青霉素的基础上，用化学合成的方法合成的一类青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同，与青霉素有交叉过敏反应。,部分合成青霉素,头孢菌素类（先锋霉素类）,与青霉素相比它有如下特点：抗菌谱广，杀菌力强耐酸、耐酶过敏反应发生率低,（二）头孢菌素类,本类药是以7-氨基头孢烷酸联接不同侧链而成的部分合成抗生素。,不良反应：过敏反应、肾损害、胃肠反应、二重感染等。,在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用最广，头孢拉定的抗菌作用同头孢氨苄大体相同，头孢羟氨苄比头孢氨苄稍强。据最新统计资料显示，在全国十大城市医院用药中，头孢氨苄的使用量排在头孢类抗生素用药的前三名。,体内过程,本类药物大多数不耐酸，需注射给药，但头孢氨苄、头孢羟氨苄等耐酸可口服，且吸收良好。吸收后分布较广，尤其第三代头孢菌素类。,不良反应和用药注意,毒副作用较小过敏反应：与青霉素有部分 交叉过敏,但发生率低肾损害：肾功能不全者，可在体内蓄积胃肠反应及二重感染：口服可引起恶心呕吐及腹泻；第3、4代容易引起二重感染。,头孢哌酮、头孢孟多可引起低凝血酶原血症，可补充维生素K。避免与抗凝血药合用。与氨基甙类、四环素等抗生素及去甲肾上腺素、氨茶碱等有配伍禁忌，不宜混合注射。,青霉素与头孢菌素有部分交叉过敏反应,有青霉素过敏性休克病史者禁用头孢菌素；青霉素皮试阳性或仅有皮疹者，可用头孢唑林或所用品种的头孢菌素，加生理盐水配制成500g/ml浓度的皮试液，取0.1ml作皮试，皮试阴性者可在临床监护下使用头孢菌素。,由于细菌属于原核细胞型微生物，在细胞膜的外层有细胞壁，而人的细胞属于真核细胞，细胞膜外层没有细胞壁，困此头孢菌素对人体的毒性极低，引起的过敏反应亦较青霉素类药物明显少见。由于上述优点，在临床上出现了扩大使用范围和滥用现象，导致细菌对头孢菌素的耐药率明显升高。,二、大环内酯类,影响细菌蛋白质的合成。窄谱抗生素。红霉素作用与用途对G+菌作用强 金葡菌、链球菌、对G-菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌及军团菌等高度敏感对螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆菌有抑制作用,临床应用：主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和对青霉素过敏患者。还是白喉带菌者、支原体肺炎、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、军团菌病的首选药。体内过程 易被胃酸破坏，常用肠溶片或与碳酸氢钠同服。大部分经肝破坏，肾功能不全可使用。,不良反应,胃肠道反应静脉给药引起静脉炎肝损害 转氨酶升高、肝肿大、黄疸等，不与四环素合用。,三、氨基甙类,特点：抑制细菌蛋白质的合成。 碱性环境中抗菌活性增强，治疗泌尿道感染时可加服碳酸氢钠。部分或完全交叉耐药性口服给药仅限于肠道感染，泌尿系统感染可选用。第八对脑神经的损害和肾毒性,链霉素,体内过程 口服难吸收，肌内注射吸收快，不易透入血脑屏障，可透过胎盘。作用和用途鼠疫，兔热病-首选结核病：+ 其他抗结核药细菌性心内膜炎：+ 青霉素布鲁菌病 ： +四环素,不良反应,耳毒性：避免与呋塞米和依他尼酸同用。变态反应：使用前应作皮试，发生过敏性休克，应立即注射葡萄糖酸钙、肾上腺素。急性毒性反应：口唇、面部及四肢麻木感，停药可消失，严重可静注葡萄糖酸钙。肾损害,四、四环素类和氯霉素,为广谱抗生素：1、革兰氏阳性2、革兰氏阴性菌3、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体,四环素类 可分为天然品与半合成品两类。天然品：四环素、土霉素半合成品：多西环素（强力霉素）、米诺环素 本类药物为酸、碱两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。,【体内过程】,四环素和土霉素口服易吸收、但有限度。与食物同服可减少药物的吸收，可与多价阳离子Mg2、Ca2、Al3、Fe2形成络合物而妨碍吸收。可广泛分布于体内各组织，易沉积于骨和牙组织内。多数经肾脏排泄，少数经胆汁排泄。多西环素脂溶性较大，因此口服吸收快而完全且不受食物影响，吸收率达90%。分布广泛，脑脊液中浓度也较高。,作用与用途,立克次体感染（斑疹伤寒、恙虫病）、支原体肺炎，首选革兰阴性菌：百曰咳、痢疾.肺炎杆菌所 致的尿道、呼吸道、胆道感染，半合成四环素为道选，天然类为次选。青霉素过敏的各种革兰阳性菌的轻症感染阿米巴痢疾和肠道细菌感染，以土霉素为好,不良反应,局部刺激二重感染和维生素缺乏症对骨骼和牙齿的影响沉积到胎儿或幼儿的骨骼中，抑制骨质生成长期服用四环素可抑制婴、幼儿的骨骼发育。 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素 类药物。,肝损害和其他反应：长期口服，尤其剂量静滴要严重损害肝少数可出现药热、皮疹和过敏性皮炎,氯霉素（左霉素）,注射剂常以丙二醇为溶剂制成。在酸性和中性溶液中较稳定，遇碱易分解失效。【体内过程】 口服吸收较好，肌注吸收较慢，分布广，可通过血脑屏障和胎盘屏障。,【抗菌作用】抗菌谱（广谱，G- 菌G+菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：对杆菌作用最强四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效 对结核杆菌、真菌、病毒和原虫无效,【用途】治疗伤寒、副伤寒细菌性脑膜炎及其他革兰阴性杆菌感染： 流感嗜血脑膜炎最佳。立克次体病砂眼或结膜炎和化脓性中耳炎,【不良反应】,抑制骨髓造血功能：最严重的不良反应。可逆性血细胞减少（贫血、粒细胞减少、血小板减少），与剂