血管性痴呆1

2017/11/4,血管性痴呆与血管性认知障碍,成都中医药大学附属医院 杨东东,2017/11/4,杨东东，成都中医药大学附属医院神经内科主任，博士学位，硕士研究生导师，主任医师，全国重点学科神志病学术技术带头人，全国第三批中医优秀培养人才，四川省学术技术带头人后备人选，四川省中管局学术技术带头人后备人选，中西医结合痴呆指南咨询专家，四川省中西医心脑血管病组副组长委员，四川省神经病专委会康复学组副组长。承担国家级课题5项，承担国家GCP项目17项，主研11项，省部级课题6项，或成都市科技进步三等奖1项，主编书籍2部，发表文章10余篇，SCI文章1篇,2017/11/4,主要内容,流行病学血管病理与认知损害主要临床类型诊断血管性认知损害预防与治疗展望,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,血管病理,脑梗死 动脉分布区：多发；重要部位 低灌注性梗死 腔隙性 非梗死性缺血 皮质下白质损害 慢性脑缺血 片状坏死 脱髓鞘和少胶质细胞减少 胶质增生出血性,2017/11/4,血管危险因素,高/低血压 血栓性疾病心脏病 偏头痛糖尿病 高纤维蛋白原血症脑血管病 高血粘症高脂血症 高同型半胱氨酸血症肥胖 摄入过多饱和脂肪酸代谢综合症 吸烟和酗酒,2017/11/4,血管病理,确认为缺血或出血性梗死腔隙状态或腔隙性梗死梗死部位：皮层、白质、基底节、脑干、小脑偏侧：左或右、前或后脑白质：疏松或不完全梗死神经胶质增生程度：轻度、中度或重度海马硬化,2017/11/4,血管病理与认知损害,梗死体积梗死数量梗死部位白质损伤不完全性缺血损伤脑萎缩合并其他病理改变,2017/11/4,临床类型,卒中后痴呆皮层下缺血性血管性痴呆SIVD腔隙性脑梗死脑白质损伤白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病CADASIL、脑淀粉样血管病关键部位脑梗死多发性脑梗死MID慢性脑缺血混合性痴呆脑梗死,2017/11/4,中国血管性认知障碍分类和诊断标准,2010年，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组根据国内外临床研究结果和相关文献，结合我国实 际情况，提出中国血管性认知障碍分类和诊断标准。,2017/11/4,中国血管性认知障碍分类和诊断标准,一、确立VCI诊断 VCI 的诊断需具备以下3个核心要素： 1 认知损害：主诉或知情者报告的认知损害，而且客观检查有认知损害的证据；或/和客观检查证实认知功能较以往减退。 2 血管因素：包括血管危险因素、卒中病史、神经系统局灶体征、影像学显示的脑血管病证据。以上血管因素不一定同时具备。 3. 认知障碍与血管因素有因果关系：通过询问病史、体格检查、实验室和影像学检查除外其它导致认知障碍的原因。,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,2017/11/4,血管性认知障碍的定义,血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）是指由脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病和高脂血症等）、明显（如脑梗死和脑出血等）或不明显的脑血管病（如白质疏松和慢性脑缺血）引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征。VCI涵盖了血管源性认知损害从轻到重的整个发病过程，提示人们把重点放到VCI早期诊治上来。 贾建平.重视血管性认知障碍的早期诊断和干预.中华神经科杂，2005;38(1):4-6.,2017/11/4,治 疗,治疗原则 治疗原发脑血管病（预防策略） 治疗脑功能障碍（改善认知和控制精神行为障碍）,2017/11/4,一级预防,评估控制血管性因素降压治疗,2017/11/4,二级预防,2017/11/4,预防策略,1、控制高血压 积极治疗已经患有VaD患者的高血压是否改善认知损害的证据并不十分充分。 Starr等的研究认为积极治疗有认知损害患者的高血压也许有效；Roman也认为控制高血压和其他血管性因素对发VaD的发生具有预防作用。,2017/11/4,预防策略,2、控制糖尿病 糖尿病是脑血管疾病的重要危险因素，目前的研究表明糖尿病是VaD的一个重要危险因素；一项英国的前瞻性研究显示，积极控制2型糖尿病，可使认知损害危险性降低12%。,2017/11/4,预防策略,3、控制胆固醇水平 目前的有关研究表明，患有痴呆和脑血管疾病的患者如果发现高胆固醇血症，应当用药物给予适当的治疗，不能仅以生活方式的改变代替治疗。,2017/11/4,预防策略,4、抗凝治疗 Koudstaal作了一个meta分析显示：抗凝治疗可使心房纤颤患者再次卒中的危险度减低了2/3；该评价推荐抗凝治疗有可能用于治疗脑血管疾病相关性痴呆。当然，治疗痴呆患者的个人依从性和监测等问题仍未解决。,2017/11/4,预防策略,5、抗血小板聚集治疗 许多文献都报道了阿司匹林作为一个有效的二级预防心脑血管疾病药物的疗效。Jonas发现阿司匹林具有显著减低卒中的危险性和脑缺血患者死亡率；由此建议应该用阿司匹林治疗所有的无禁忌证的脑血管疾病相关性痴呆。 在一个小样本临床研究中，阿司匹林被用于治疗MID可提高患者认知功能表现。遗憾的是尚未见该类型的大样本研究。,2017/11/4,认知症状的治疗,脑循环促进剂 1.尼麦角林（脑通） 该药主要作用为受体阻滞的扩张血管作用，增加脑血流量，加强脑细胞的新陈代谢，增加血氧和葡萄糖的利用。,2017/11/4,认知症状的治疗,德国的一项6个月的临床研究表明，服用尼麦角林（30mg，每天3次）后，MID病人的Sandoz临床老年医学评价量表（SCAG）和MMSE得分有显著改善，而在临床整印象（CGI）、WAIS-R、Blessed日常生活能力量表（BBS）的评价上也显示有明显的改善。,2017/11/4,认知症状的治疗,国内一项尼麦角林与吡拉西坦的对比研究中，在总有效率、记忆商数（MQ）和长谷川痴呆量分（HDS）的改善情况上，尼麦角林组优于吡拉西坦组。尼麦角林和尼莫地平疗效的对比研究显示，尼麦角林提高VaD患者智力有效率、显效率均优于尼莫地平（P0.05）。 故目前认为尼麦角林（脑通）是治疗VaD较为有效的药物。,2017/11/4,认知症状的治疗,2、都可喜 （ 阿米三嗪） 都可喜可增加动脉血氧浓度及大脑有氧代谢，使氧代谢物质增加，改善脑代谢和微循环的作用。,2017/11/4,认知症状的治疗,有文献报道都可喜能改善卒中后痴呆患者的即刻回忆、视空间功能、注意力及推理和判断，其疗效明显优于安慰剂组。并且在法国一项多中心的对5361位病人的研究中，认为其最佳和常用剂量为每天2片，且具有好的耐受性。,2017/11/4,认知症状的治疗,3、萘呋胺酯 （ 脑加强） 萘呋胺酯是一种5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，具有直接扩张血管作用，还能拮抗因缺血等应激产生的5-HT，解除其介导的血管收缩；它具有促进细胞有氧代谢作用，直接刺激三羧循环，促进细胞内代谢。,2017/11/4,认知症状的治疗,有关国外报道了萘呋胺酯用于治疗中度老年性痴呆，患者的言语记忆、注意力都有显著提高。Emeriau等发表的一个多中心双盲对照试验研究检测了萘呋胺酯治疗血管性和混合性痴呆的有效性。每天600mg，并与安慰剂对照治疗一年时间，统计学发现，在接受萘呋胺组认知和大脑功能显著提高。提示萘呋胺对于治疗血管性和混和性痴呆有良好疗效和耐受性。,2017/11/4,认知症状的治疗,国内对萘呋胺酯的临床研究表明，此药对VaD病人能提高其智商、改善其生活自理能力，并具有改善患者抑郁症状的作用。观察110例缺血性脑血管病人，本品总有效率为85，副作用小，安全性好。,2017/11/4,认知症状的治疗,4、氢麦角碱(海得琴、喜得镇） 该药可直接作用于多巴胺（DA）和5-羟色胺(5-HT)受体，降低脑血管阻力，增加脑血流量及脑对氧的利用率，并有增强突触前神经末梢释放递质与突触后膜受体的刺激作用，改善突触神经传递功能,2017/11/4,认知症状的治疗,过去曾认为喜得镇通过扩张脑血管产生疗效，而现在多认为是作用于多种神经递质系统的代谢增强剂。虽有证据表明该药可延缓认知能力下降的速度，但仍有很多临床医生对其所谓的临床效果持怀疑态度。,2017/11/4,认知症状的治疗,5、银杏叶提取剂 银杏叶提取剂（extract of ginkgo biloba,Egb）是从中药银杏叶中提取的，主要活性成分为银杏黄酮苷、银杏内酯及一些酚性酸。具有扩张动脉血管、抑制血小板聚集、改善心脑缺血和外周血管循环障碍等多种有益作用。,2017/11/4,认知症状的治疗,1994年一个标准的银杏叶干燥提取物（SeGb）被德国卫生权威机构批准用于原发退行性痴呆和VaD的治疗。AD病人每天口服240mg具有明显的认知功能改善作用，获得改善的患者比例（8/18）显著多于每天口服40mg他克林的病例数（3/18）。研究者们认为银杏叶特殊提取物Egb761治疗AD或MID都具有临床疗效。,2017/11/4,认知症状的治疗,改善脑组织代谢药物 1、吡咯烷酮衍生物 （1）吡拉西坦（脑复康） 该药可激活细胞内腺苷酸激酶活性，提高大脑三磷酸腺苷对二磷酸腺苷的比例，通过增强神经元及突触体的磷酸二酯酶活性，刺激突触传导，增强大脑皮层对皮层下神经结构的控制，该药常被用作促智药研究的阳性对照药，主要用于治疗记忆和思维减退，以及轻、中度痴呆。,2017/11/4,认知症状的治疗,Flicker等评估了吡拉西坦治疗痴呆和认知损害患者的疗效，包括VaD、AD和混合性痴呆，以及不符合诊断标准的认知功能损害；认为从公共出版的文献角度来看，并不支持用吡拉西拉治疗痴呆和认知功能损害。,2017/11/4,认知症状的治疗,（2）回拉西坦（三乐喜） 该药可刺激中枢神经系统中的某些谷氨酸受体，特别是一磷酸腺苷和亲代谢受体。前者被认为在学习和记忆过程及在“长时程增强”神经元反应的维持期中起关键作用，而后者导致蛋白质合成和生成新的神经突触。,2017/11/4,认知症状的治疗,目前认为回拉西坦对脑缺血、缺氧条件下出现的行为及识别功能紊乱有改善作用，对记忆减退、AD及脑血管后遗症等有肯定疗效。 另外，国内一项临床研究亦表明，回拉西坦对改善VaD患者的记忆障碍有一定疗效。,2017/11/4,认知症状的治疗,（3）萘非西坦 萘非西坦是一种新型吡咯烷酮类衍生物，兼具有脑能量代谢改善作用和神经传递功能改善作用。该药已在日本提出用于VaD症状改善得上市申请，对AD症状改善的研究也已进入期期临床研究。,2017/11/4,认知症状的治疗,2、丙戊茶碱 能抑制神经元对腺苷的重摄取和抑制磷酸二酯酶；增强脑海马锥体细胞的功能，使长期记忆得以保持；欧洲的临床试验结果表胆，丙戊茶碱对VaD和AD 具有良好的安全性和确切的症状改善作用，能够延缓痴呆至少12个月。,2017/11/4,认知症状的治疗,3、爱维治 爱维治（Actovegin）为一种促进细胞代谢剂，是由小牛血液中经过滤等方法提取的一种去蛋白血液衍生物，含有小分子肽、氨基酸、核苷、糖脂、低聚糖和碳水化合物及其他生物活性物质，从而大量增加脑细胞内能量的产生，即大量ADP转化成能量物质ATP。,2017/11/4,认知症状的治疗,国内一项临床试验显示，利用爱维治治疗后，VaD患者精神认知能力较治疗前有显著性好转，长谷川智力评分较治疗前有显著性差异，其他量表评价也显示出了比较满意的改善效果。,2017/11/4,认知症状的治疗,4、施普善（脑活素、脑蛋白水解物） 施普善（Cerebrolysin）是用生物技术标准化的酶学降解法对纯化的猪脑蛋白所制造的一种肽制剂。本药有利于神经细胞的蛋白质合成及呼吸链，并同时刺激有关激素的产生，能有效地保护中枢神经系统免受有毒物质的损害，提高抗缺氧能力，大脑成熟加快，辩别能力增强。,2017/11/4,认知症状的治疗,德国的一项随机双盲对照研究，观察了120例老年痴呆患者，证明施普善治疗（30ml/日，每日1次，共四周）两周后症状即见改善。治疗四周时，临床总体印象（CGI）、Sandoz临床老年评分（SCAG）、日常生活能力（ADL）均显示显著改善。停药6个月后随访，疗效仍持续存在。2000年德国和奥地利多中心随机双盲试验得出了同样结果。,2017/11/4,认知症状的治疗,加拿大、韩国的双盲随机试验及奥地利Rainer教授的1006例开放性试验，都证明施普善能延缓老年痴呆的发展，明显改善临床症状，并证明施普善非常安全。,2017/11/4,认知症状的治疗,作用于神经递质的药物 1、胆碱脂酶抑制剂 （1）多奈哌齐（安理申、Aricept） 多奈哌齐是一种选择性胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经AchE有高度特异性，可在脑中选择性地抑制AchE而增加细胞间和细胞外Ach的含量。已由FDA于1996年11月批准用于治疗轻、中度AD。 2005年10月中国防治认知功能障碍专家共识提出胆碱脂酶抑制剂也适用于血管性痴呆。,2017/11/4,认知症状的治疗,一项最近的临床试验报道，616例VaD患者，平均年龄75岁，全部符合NINDS-AIREN诊断标准的可能或很可能VaD的诊断标准，接受多奈哌齐治疗的病人被随机分成2个剂量组即5mg/日组和10mg/日组；与服用安慰剂病人相比，多奈哌齐治疗病人的ADAS-cog得分从12周开始直到18周和24周都显示了非常显著的改善，MMSE得分从12周开始直到18周和24周也都显示性的改善。,2017/11/4,认知症状的治疗,（ 2）加兰作敏 作为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，在神经突触中通过与乙酰胆碱竞争同乙酰胆碱脂酶结合，阻断此酶对乙酰胆碱的降解，进而增加脑内乙酰胆碱的浓度。用于阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、血管性痴呆等。 （每天8mg、16mg、24mg不等，每天1次，一般4周起效，可连服5个月。）,2017/11/4,认知症状的治疗,（ 3）石杉碱甲（哈伯因） 石杉碱甲系由石杉科植千层塔中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制，本品适用于良性记忆障碍、痴呆和脑器质性病变引起的记忆障碍，石杉碱甲在国际上已被列为第二代AchE抑制剂，临床试验表明其对记忆衰退，和MID均有疗效。已广泛用于痴呆的临床治疗，但实际上严格的多中心临床试验报道很少。,2017/11/4,认知症状的治疗,（4）他克林 他克林是中枢神经性可逆AchE抑制剂，已在多个国家上市，是目前治疗AD的有效药物之一，尤其对女性AD症具有显著的疗效，与卵磷脂合用可获得理想的效果，能明显改善患者的记忆力。,2017/11/4,认知症状的治疗,他克林被研究证明对痴呆患者的ADL具有显著的改善效果，大剂量（80mg或120mg）服用他克林至少60天后，能显著减少对家庭护理的依赖。但对VaD的效果和耐受性报道比较少。,2017/11/4,认知症状的治疗,2、非胆碱能药物 已经发现老年痴呆脑内缺乏将胆碱转化为乙酰胆碱的酶，额外的补充卵磷脂（lecithin）可以帮助产生乙酰胆碱，从而改善痴呆症状。Higgins等研究者研究评价了卵磷脂治疗痴呆和认知损害的效果，认为有关随机对照试验并不支持用卵磷脂治疗痴呆或认知损害。,2017/11/4,认知症状的治疗,钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂能有效调节细胞内钙水平，使细胞内钙离子浓度降低，促进受伤神经元的再生，维持正常生理功能；可选择性作用于脑血管平滑肌，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性神经损伤，具有保护和促进记忆作用。,2017/11/4,认知症状的治疗,Pantoni等在斯堪的那维亚进行了钙离子拮抗剂（尼莫地平）治疗皮质下VaD和MID的有效性和安全性的临床试验。虽然整个试验人群的治疗有效性不能被证明，但是通过亚群分析，用尼莫地平治疗皮质下VaD在大多数神经心理学测验和功能量表评分改善方面较安慰剂明显为优，但在MID未发现这种趋势。,2017/11/4,认知症状的治疗,神经保护剂 1、神经营养因子（NTF） 神经营养因子是靶组织分泌的一组特异性蛋白分子，具有促进和维持神经细胞生长、存活。分化和执行功能的作用，对神经元有一定的特异性，但不刺激细胞分裂。使用神经营养因子治疗脑血管疾病、神经退行性疾病和痴呆目前尚处于研究阶段。,2017/11/4,认知症状的治疗,2、美金刚（Memantine） 美金刚是一个非竞争性N-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂，在德国已经被批准用于治疗痴呆10多年。它的应用原理是神经性疾病的病理机制的兴奋毒性。美金刚作为神经元保护剂可对抗这一病理机制，并且也牵涉到血管性痴呆。美金刚被认为是一个治疗血管性痴呆最有前途的神经保护剂，它也能和乙酰胆碱酯酶抑制剂联合应用。,2017/11/4,认知症状的治疗,美金刚在多数中枢神经系统的治疗中具有治疗潜能，包括血管性痴呆、卒中、中枢神经系统创伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS），癫痫、药依赖和慢性疼痛。,2017/11/4,认知症状的治疗,中药治疗： 优势 整体观念、多靶点作用,2017/11/4,行为和精神症状的处理,抗精神病药的应用 抗精神病药物的适应证： 抗精神病药物主要在痴呆伴发幻觉和妄想等精神病性症状、或在严重激越和兴奋的情况下应用，也可在谵妄时应用。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,1、传统类抗精神病药物： 临床研究资料表明所有的传统类抗精神病药在用于痴呆的治疗中都是有一定的疗效的，而且疗效相当，也就是说没有哪个比别的更好 。 Schneider等对7个试验文章进行汇萃分析，这几个试验都是用传统抗精神病药治疗痴呆患者伴发的激越，结果有18的患者能从治疗中获益。,2017/11/4,行为和精神症状的处理应用,在临床中常用的传统类抗精神病药有奋乃静和氟哌啶醇等，但是传统药物很容易产生难以耐受的副反应。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,传统类抗精神病药的常见副作用有运动不能和类帕金森症状、体位性低血压、迟发性运动障碍、意识浑浊、谵妄以及胆碱能副作用等。 体位性低血压对老年人来说会增加跌倒或骨折的危险性，另外迟发运动障碍这种严重的副作用在老年人中出现的可能性更高，所以在治疗老年患者时，对传统抗精神病药物的应用要慎重。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,2、非经典类抗精神病药物： 非经典类抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平等。由于传统抗精神病药物的上述副反应，近10年来治疗痴呆行为和精神症状首选治疗药物主要为新一代的非经典类抗精神病药物。尤其是对利培酮和奥氮平的临床研究报道比较多，目前对这两种药物的疗效和安全性也是肯定的。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,在利培酮的研究中发现0.5mg/d或1mg/d治疗组疗效明显优于安慰剂，而且锥外系副反应的发生率与安慰剂相当。2mg/d治疗组的疗效虽优于安慰剂，但是锥外系副反应的发生率明显增高。所以在治疗痴呆行为和精神症状的临床工作中建议利培酮的用量不超过1mg/d。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,对奥氮平的研究报道显示其有效剂量为510mg/d，但是超过这个剂量时量效曲线是反的，也就是说疗效反而随剂量增高而下降。奥氮平的常见副作用是嗜睡。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,目前对氯氮平用于治疗痴呆行为和精神症状的研究报道几乎没有；主要是由于氯氮平的过度镇静和粒细胞缺乏的严重副反应，一般不用于老年患者，另外它的明显抗胆碱能副反应也不适用于痴呆患者的应用。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,3、应用抗精神病药的注意事项 首先要注意抗精神病药的禁忌证是路易体痴呆，虽然路易体痴呆患者多反复出现幻觉，但是这类患者对抗精神病药物十分敏感，小剂量的抗精神病药物非但对“靶”症状无效，却可导致严重的副反应，如更容易跌倒、类帕金森症状表现更加明显等。 其次，在治疗痴呆行为和精神症状时抗精神病药的剂量比精神科常规用于治疗精神病性障碍的剂量要小，尽量给予个体化的剂量方案，还要注意与其他药物的相互作用问题，疗程也需相对灵活。,2017/11/4,行为和精神症状的处理,情感调适剂的应用 情感调适剂在精神科临床中常用于治疗双相性情感障碍，但是在治疗痴呆行为和精神症状时情感调适剂的适应证是痴呆伴发的激越和攻击性行为。常用的情感调适剂有丙戊酸钠、卡马西平和锂盐。,2017/11/4,行为