中医药治癌的思路

中医药治癌的思路 与基因组学,前 言,中医学是以整体观念和辨证论治为特色的传统医学。中医肿瘤学无论在肿瘤成因还是诊治思路方面与目前的基因组学颇为吻合，具有鲜明的特色和优势，为中医药学与基因组学结合研究肿瘤展示了广阔的前景。,一、对肿瘤病因的认识,中医学把肿瘤的病因归纳为内因、外因和不内外因。认为内因是先天不足，禀赋不充或在衰老过程中机体阴阳失衡，脏腑虚弱；外因是自然界中不正之气，风、寒、暑、湿、燥、火等六淫，即环境因素。把饮食、劳伤、七情等后天因素列为不内外因。并强调外因必须通过内因才能起作用。,内经：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚。” 医宗必读：“正气不足而后邪气踞之。” 灵枢百病始生篇：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也。” 儒门事亲：“积之成之或因怒喜悲思恐之气。” 疡科心得集：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血，浊气痰滞而成。”,基因组学认为尽管遗传基因决定个体发育的基本模式，但在很大程度上还是受控于环境的刺激或环境信息。其中环境信息对基因的表达和细胞增殖、分化、发育等起到重要调节作用。各种生物细胞内的许多原癌基因(c-onc)，它们的DNA序列十分相似，具有真核 细胞基因的一般特性，即外显子和内含子。外显子序列相当保守，而内含子可能有较大差异 。在受到生物、物理、化学等外来因素作用而使c-onc活化时，才会引发细胞恶化和/或获得 永生化，即可形成肿瘤。,因此，癌症是个多基因疾病，包括遗传性基因缺失和后天获得性基因缺损，如乳腺癌的形成至少有20个基因有缺损，而胃癌则可能与100多个基因缺损有关。美国环境基因组计划研究表明，苯并芘可使 p53 基因突变（G - T);AFTB1 对 Cyp2D6基因活化者更容易发生肝癌。,二、对癌症患者出现的某些现象的认识解释,原发性肝癌(PHC)AFP阳性；95%以上癌细胞端粒酶阳性；癌周围血管生长因子活跃； 原癌基因被激活。,中医学对癌症患者出现上述现象认为，机体阴阳失衡所致，同时表达了机体“返老还童”的要求，一旦调整得当，可能成为人类长寿的因素。因此治疗上强调整体调整。,基因组学认为以上各种现象的出现反映了机体某些细胞生长、发育的需求，尤其是癌周血管生长因子活跃，如血管内皮细胞，通常倍增时间为一年，但人体遇到某些特殊环境，如：创伤、胚胎发育、子宫内膜和胎盘形成时，其倍增时间可缩短到正常情况下的1%-2%。在实体肿瘤中，微血管网络承担着输送营养物质和排泄代谢废物的任务，是肿瘤生长、发展、转移的不可缺少的前提。,三、治癌的思路与特色,(一)环境致癌与环境治癌 中医的“天人相应”学说认为“人与天地相参”、“与日月相应”，“人以天地之气生，四时之法成”，天、地、人是不可分割的整体。,现代科学业已证明了组成人体各种元素与构成地球各元素的丰度值曲线是平行的。环境致癌物给人类带来了癌星，也必将为人类提供癌的克星。,在中医整体观念指导下提出的环境致癌和环境治癌的学说，得到了越来越多的学者支持，现有许多实例足以证明。,流行病学业已证明：,癌谱随迁移的环境变化而变化。改水、食用加硒的农副产品，降低了克山病和肿瘤的发病率。旅游、侨居和经常食用异地粮、油、食品可纠正体内各种元素的平衡。地道中药材在防治癌症中发挥了重要的调节作用。,基因组学研究提示，某些环境因素可以干预癌的发生、发展，是因为这些因素强化了癌抑制基因的表达或使原癌基因失活。,如家族遗传性多发性大肠息肉者如能长期坚持食用粗纤维食物，或及时切除多发性大肠息肉，可干预、避免大肠癌的发生。浙江大学肿瘤研究所的前瞻性调查结果证实，这种干预措施使大肠癌的发病率、死亡率减少了近7成。,(二)辨证施治与个体化治疗,最近西方一些国家把我国东汉时期的医家张仲景的塑像请进了一些高等学府和研究机构的神圣殿堂，是因为他创立了伤寒论六经分证和体质辨证。,中医学诊治疾病须辨证论治，十分注重患者的体质特征、症候特点和用药习惯，认真进行辨证，实施个体化治疗，从而提高了疗效。,如对癌性发热、疼痛的辨证，须分清其属性后，再进行对证治疗：,基因组学研究表明，由于基因的多态性、药酶的多态性，即个人遗传基因的特点，在药品选用和用量、配伍等方面必须实行个体化治疗，方可提高用药的准确性，减少毒副作用。,(三)同病异治和异病同治,这是中医学治病的特点，其实质就是辨证论治。同一种疾病的不同阶段，其症状大相径庭，病理机制当然不同，即使是同一疾病的同一病期，存在着个体差异、季节差异，在不同的地区、气候条件下，其症状也不尽相同，治疗上应予相应的方药，这就是同病异治；,不同疾病，如其症状相似，“证”的属性相同，即具有共同的病理机制，中医治疗的方药当然也类同，这叫异病同治。,在癌症的治疗上，中医经常采用同病异治和异病同治的治则。如虽是同一类型的肺癌，中医治疗常需因人、因时、因地制宜，方药不尽相同；相反，不同癌肿在放疗过程中，均可出现阴虚证，由于其“证”的属性相同，则治疗方药类同，从而提高了临床疗效。,基因组学研究表明，由于基因的多态性，即使同一种癌，如同样为乳癌，其临床症状大不相同。白血病也是这样，上海儿童医学中心顾龙君教授根据每个急性淋巴细胞性白血病患儿的症状、体重、承受能力等特征，选用不同的方案、剂量，使该病完全缓解率达96.6%，5年生存率超过80%，处于国际领先水平。,有人对胃肠癌和乳腺癌细胞株实验研究中发现亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因 C677T多态性 与5-FU 敏感性的关系：胃癌治疗中发现：变异型纯合子T/T对5-FU的疗效为83.3% ；而C/T为15.2% ； C/C为8.3% 。,但同一基因缺损可引发两种完全不同的疾病。如GJB6基因突变可导致遗传性听力障碍和遗传性皮肤病克鲁斯东综合征。治疗时只要防止该基因的突变,或将来用健康的GJB6基因置换已突变的基因，即可能治愈这两种病理上截然不同的疾病。 同一种癌基因转染不同的受体细胞，可诱发不同的转移表型，而同一组织 类型肿瘤的转移表型，可以有不同癌基因异常表达所致。,(四)在抗肿瘤复发和转移中的优势,中医学认为肿瘤转移与复发的根本原因是机体长瘤的条件依旧存在。但两者又有区别。转移常可迁移到远处，累及其它脏器，而复发一般在原发灶周围；,转移有一定的规律性，如转移性肝癌，大多来自胰腺或胃肠癌，而中枢神经系统转移灶大多来自肺癌，与中医五行学说的“反克”传播途径颇相吻合。,素问玉机真藏论所说：“病之且死，必先传行。至其所不胜，病乃死。此言气之逆行也。”“至其所不胜”即反克传播，“气之逆行”可能与多种因素有关，其“气”也是有物质基础的。据此提出的阻断疗法防止癌转移。,关于复发，中医把它归纳为自复、情志复、食复、劳复、再复等许多类型，分别给予辨证施治，提高了疗效。,表1 肿瘤复发的病机及治则治法,类型 病因病机 治则治法自 复 “若无故自复者，以伏邪未尽”，余薪复燃。 扶正固本，正存邪自去。情志复 恐惧、烦躁，神不安、食不下，肝郁气滞， 疏肝理气，补益心脾及 心脾两虚。 心理疏导。 食 复 饮食自倍，脾胃乃伤；高粱厚味，嗜食参 祛邪存正，运脾导滞、 茸，痰凝热毒。 攻补兼施。劳 复 大病瘥后，早犯女色，不堪劳而强劳，脾 温补脾肾，节其劳欲。 肾两虚，精气受损。再 复 新感与伏邪相夹，正不胜邪。 重在扶正，务必避邪。,基因组学认为肿瘤转移是由于肿瘤细胞转移的相关基因的激活和/或转移抑制相关基因的失 活所致。如ras基因的激活与多种肿瘤细胞转移密切相关。有人用突变的p53基因和TPK活性 的src基因家族及mos、raf等基因转染鼠NIH3T3细胞，可使转染细胞获得致癌和转移能力；癌基因的扩增或过度表达也可造成肿瘤的浸润和转移。,同时由于细胞中E-钙粘蛋白(E-cadherim)、-连环蛋白(-catenin)减少，造成了癌细胞分裂、增殖，并能化整为零，经血液、淋巴及周围组织器官迁移、浸润。,防治措施是通过基因补充、置换，强化这些抑癌基因的表达，并设法增加细胞中E-cadherim、-catenin的含量，阻止癌症的复发、转移。,(五)中药的多层次抗癌作 用及其机理,中药的化学实体是活性物质群，具有多靶点、多效性的特点，作用的基本形式是调整，而肿瘤是多因素、多阶段形成的，药病相合，能抑制其发生、发展，尤其是在改变机体生癌环境，抗肿瘤复发、转移中可发挥化疗药物不可替代的作用,1诱导细胞分化,这是诱导癌细胞向正常细胞逆转的重要方法 如葛根能明显诱导人早幼粒白血病细胞(HL-60)向粒细胞系统分化，使G1期细胞比例明显增加。巴豆也有类似作用。 丹参酮对宫颈癌细胞株(ME180)具有较好的诱导分化作用，使细胞形态良性分化，生长减慢，其机理是抑制C-myc、Ha-ras等癌基因的活化，增强促进细胞分化基因C-fos的表达。 淫羊藿成份淫羊藿甙(ICA)通过提高细胞内cAMP/cGMP比值，诱导HL-60细胞分化成熟。 砷剂、复方青黛片也是通过诱导分化来缓解白血病的。许多扶正类作用均有诱导细胞分化的作用,2促进细胞凋亡,细胞凋亡与死亡是有本质的区别： 细胞凋亡又称程序性细胞死亡，其特征为：质膜保持完整性，而核染色质固缩，内源性内切酶激活，染色质DNA降解成寡聚核小体，电泳带谱表现为特征性梯状带。诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的重要途径,中药在这方面起着重要作用：,如莪术中提取的榄香烯能阻滞HL-60细胞从S期进入G2期及M期诱导HL-60细胞凋亡，且有量-效关系。 天花粉蛋白(TCS)可使小鼠黑色素瘤G0/G1期细胞增加，S期细胞减少，即呈现G0/G1期阻滞现象，促使恶黑细胞凋亡。众所周知bcl-2基因的高表达可阻滞细胞凋亡，而丹参酮可使其表达降低，促使HL-60细胞凋亡。 砷剂、青黛也有类似的作用。,3调节信息传递,信息传递通路中某一环节发生异常，可引起细胞生长失控，导致细胞不良分化和增殖，是肿瘤发生的重要因素。,最为典型的两条信息系统是：,环腺甘酸(cAMP)蛋白激酶A(PKA)与二酰基甘油(DAG)蛋白激酶C(PKC)，前者促进细胞分化，抑制细胞增殖，后者促进DNA合成，促使细胞增殖。两者的正负调控类似中医的阴阳制约理论。 中药复方白龙片(由黄芪、当归、白毛藤、龙葵等组成)可使人胃癌MGC80-3细胞内的cAMP-PKA信息系统上调，而使DAG-PKC系统下调，从而抑制胃癌细胞的不良分化和增殖，从而证实了某些中药通过调节细胞的信息传递来抑制肿瘤的生长与发展。,4抗多药耐药,肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性是化疗失败的重要因素。如多耐药基因Pgp高表达是多种药物耐药(MDR)的主要原因。Pgp是一种能量依赖性“药泵”，它与癌细胞结合，可将药物“泵”出细胞外，从而降低癌细胞内药物的浓度，使之化疗失败。中药川芎嗪、汉防己甲素、补骨脂油提取剂R3、姜黄提取物等有抗耐药的作用，从而增加癌细胞对阿霉素、长春花碱、长春新碱等抗癌药物的敏感性。,5调节生物反应,许多中药具有生物反应调节剂(BRM)样作用，如扶正培本、活血化瘀、清热解毒类中药能活化巨噬细胞、促使B细胞产生抗体、调节T细胞亚群、提高NK、LAK细胞的活性，诱导IL-2、INF，抑杀靶细胞。如黄芪中有效成份F3诱生IL-2，提高LAK细胞攻击力；灵芝多糖GL-B可促进肿瘤坏死因子(TNF-)和干扰素(INF-)的分泌，还有生白术、天门冬、莪术等中药均有BRM样作用。为中药治癌提供了新的依据。,6直接攻击、杀伤癌细胞,业已证明，某些中药，尤其是有毒中药或中药中提取的生物碱、黄酮类等具有直接抑制肿瘤细胞增殖作用，如抑制DNA、微管和其相关的酶，从而干扰细胞分裂和DNA复制。,中药青黛的有效成份靛玉红、主要通过抑制DNA聚合酶而阻止细胞分裂；从长春花中分离出的长春新碱、长春花碱与管蛋白的聚体结合，干扰微管聚合，影响细胞的有丝分裂。,喜树中提取的喜树碱、羟基喜树碱能抑制DNA拓朴异构酶，抑制细胞DNA合成； 三尖酯碱抑制DNA聚合酶活性，延迟G1向S期移行；鬼臼乙叉甙、鬼臼噻酚甙等干扰DNA拓扑异构酶的DNA断裂重新连接反应，使染色体畸变和细胞死亡； 紫杉醇促进微管蛋白的聚合并抑制其解聚，使细胞周期阻断在G2-M期。,此外，还有冬凌草甲素、马蔺子甲素、苦参碱、巴豆碱、农吉利、雷公藤、山豆根、鸦胆子油、斑蟊素、华蟾素等也有明显抑杀癌细胞作用。补肾健脾、益气养血配合清热解毒、化痰软坚的中药，既可增强机体免疫功能，又可抑制肿瘤的生长，以达到“扶正而不恋邪”、“祛邪而不伤正”的目的。扶正类中药与化疗药配合使用，可在扶助正气的同时，增强化疗药物抗癌效果，且能避免单纯化疗中的肿瘤“反跳”现象。,基因组学治癌的对策是：发挥人体中Rb、p53等癌抑制基因和nm23、DCC等癌转移抑制基因的作用，强化这类基因的表达，以抑制癌的发生、发展和转移；,采用基因置换、反义RNA技术和特异性蛋白酶、反义肽的应用等技术，抑制C-myc、C-myb等癌基因的表达；,人为设计细胞凋亡机制，利用转基因技术或在肿瘤细胞中导入p53等癌抑制基因，诱发肿瘤细胞凋亡；,也可给骨髓造血干细胞导入耐药基因，提高其对化疗药物的耐受性，从而增大化疗药物剂量，提高疗效；这与中医学“扶正祛邪”的治则相吻合。,综上所述，中医学对癌症的认识及其治则，对照基因组学在这一领域的研究成果，不难发现两者有许多惊人的相似之处。无疑基因组学的成就将为中医肿瘤学的研究提供丰富的题材和广阔的前景。,为此，对肿瘤的治疗我们应建立以下观点：,1、肿瘤是个多基因复杂性疾病，无论是从中医学、西医的遗传学、表遗传学、基因组学来思考，更适用复杂性科学去思考，而不能用线性思维和处理传染病的方法去简单的对症治疗；,2、中医药学属复杂性科学，在攻克肿瘤中有所作为，世界著名专家和肿瘤界权威多寄予厚望。如对肿瘤患者的整体调正、“治未病”的思想和防复发、转移超前意识；,3、关于“同病异治”、“异病同治”在治疗肿瘤中的应用，可能主要是前者要强调的是个体化治疗，既不是一方治一病，更不是一方治百病；,4、肿瘤治疗中需中西医密切结合优势互补。但应学点肿瘤分子生物学，克服线性思维和还原论的约束，中医也应克服过于宏观和粗框思维缺陷；,5、在后基因组学时代