抗动脉粥样硬化药

第27章抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerosics Drugs,辽宁医学院药理,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。,动脉粥样硬化,-是心脑血管疾病的主要病理学基础;-防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。,引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。 心脏供氧血液减少，心脏病发作 - 大脑供氧血液中断，脑卒中 - 四肢供氧血液减少，坏疽,Critical Areas of Atherosclerosis,AS 如何致病,高血脂、高血压、吸烟、高血糖等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,病因及影响因素 血脂异常 氧自由基 其他原因有: 高血压 (冠心病患者中60%70%有高血压); 吸烟 (吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者 高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍); 糖尿病 (主要并发症之一); 年龄 (老年人易患); 性别 (男性为冠心病的易患因素),血脂,胆固醇（Ch） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）,载脂蛋白（apo）（ABCDE）,脂蛋白系统（LPs）,血浆,胆固醇酯（CE） TC游离胆固醇（FC）,乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,血浆中VLDL. IDL. LDL. apoB高于正常值, HDL. apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化.,脂蛋白结构,甘油三酯（TG）,胆固醇（CH） 磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）,载脂蛋白（apo),血脂,高脂蛋白血症分型,动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广, 根据作用机制不同调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类内皮细胞保护药,抗AS药物分类,调脂药物四类型降脂贝特与他汀抗氧化剂用维E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖类天然肝素有前景,主降TC、LDL:他汀、树脂调血脂药 主降TG、VLDL:贝特、烟酸 降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化剂：普罗布考、VitE多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物） 亚油酸、亚麻酸（植物油）粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素 天然类肝素：硫酸软骨素,药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（fluvastatin）机制：竞争性抑制HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶活性,主要降低TC和LDL的药物,1、HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类，statin）,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸MVA,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,【他汀类】,（他汀类，statin）,3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA 3-羟-3-甲基戊二酸单酰辅酶A,【体内过程】二羟基庚酸结构（内酯环或开环羟基酸）,【药理作用】1.调血脂作用：HMG-CoA还原酶TC LDL受体的合成代偿性地增加，活性增强 继发VLDL代谢加快，肝合成及释放VLDL减少 VLDL和TG LDL-CTC TG ；HDL,【药理作用】2. 非调血脂作用：抗动脉粥样硬化改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性；抑制血管平滑肌细胞（VSMCS）的增殖和迁移，促进VSMCS凋亡；降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能；抑制血小扳聚集和提高纤溶活性等；清除氧自由基，发挥抗氧化作用；减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。,【药理作用】3.肾保护作用：TC抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用,【临床应用】适用TC升高为主的高脂蛋白血症(a b )，尤其伴LDL升高者。2型糖尿病和肾病综合症的高Ch血症预防心脑血管急性事件（增加斑块稳定性和使斑块缩小）抑制血管成形术后再狭窄，器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症【不良反应】少而轻：胃肠反应、过敏、转氨酶升高等。横纹肌溶解症 是较为严重的副反应。,常用的他汀类调血脂药,洛伐他汀（lovastatin） 口服吸收后在体内水解成开环羟酸型呈现活性，对肝有高度选择性。调血脂作用稳定可靠。一般用药2周呈现明显效应，46周可达最佳治疗效果，呈剂量依赖性。,调血脂作用较洛伐他汀强一倍。升高HDL和Apo AI的作用强于阿伐他汀。 长期应用辛伐他汀在有效调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。,辛伐他汀（simvastatin）,普伐他汀（pravastatin）,能抑制单核巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。普伐他汀能通过抗炎作用减少心血管疾病。研究证实，急性冠脉综台征早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。,氟伐他汀（fluvastatin）,能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物，进而抑制MVA生成胆固醇发挥调血脂作用。 抑制血小板聚集和改善胰岛素抵抗。,阿伐他汀（atorvastatin） 与氟伐他汀有相似的作用特性和适应证。但是降三酰甘油作用较强，大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症也有效。,瑞舒伐他汀（rosuvastatin） 抑制HMG-CoA还原酶活性作用最强。,2.胆汁酸结合树脂,代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺） 考来替泊（colestipol，降胆宁）,【药理作用】 阴离子碱性树脂，TC和LDL-C1.胆汁酸失活脂类（如Ch）吸收2.胆汁酸重吸收肝内Ch（转化为胆汁酸）3.肝细胞表面LDL受体血浆LDLTC4.继发HMG-CoA还原酶活性增加与他汀类合用有协同作用,降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇（10倍）随粪便排出，促进胆固醇的降解。,胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理,【临床应用】主要用于a 及b 及家族性杂合子高脂血症，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。【不良反应】胃肠反应；转氨酶;高氯性酸血症。考来烯胺有臭味和刺激性。,贝特类,代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等【药理作用】 1调血脂作用 血浆TG、TC、VLDL-C、LDL-C、HDL-C 2. 非调血脂作用 抗凝血、抗血栓、抗炎症 抗动脉粥样硬化机制：激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR-）【临床应用】1.原发性高TG血症、 型高脂血症和混合型高脂蛋白症；2.2型糖尿病的高脂血症。,主要降低TG和VLDL的药物,烟酸类烟酸（nicotinic acid）,为VitB族之一【药理作用】1.肝脏合成VLDL、TG；2.HDL-C；3.TXA2、PGI2合成。【临床应用】广谱，除型外的高脂血症均有效【不良反应】面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量见血糖、血尿酸升高(与阿司匹林合用)。,第二节 抗氧化剂,普罗布考（probucol）【 Effects 】血TC和LDL-C，HDL；为最强效脂溶性抗氧化剂之一。 【 Clinical uses 】与其他调血脂药合用治疗高脂血症 【 Adverse reaction 】少而轻胃肠道不适，偶有高血糖、高尿酸、血小板及Q-T间期延长。,氧自由基直接损伤血管内皮，产生Ox-LDL对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进AS。,氧化型（ox-LDL）,损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移；阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血流；巨噬细胞可无限制地摄取ox-LDL而成为泡沫细胞；促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子等，导致血管平滑肌细胞增殖和迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞；泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块；被损伤的内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成。,第三节 多烯脂肪酸类,也称不饱和脂肪酸，分为：1.n-3多烯不饱和脂肪酸: 如20碳5烯酸（EPA）、22碳6烯酸（DHA）和-亚麻酸（-LNA），主要来源于海生动物油脂2.n-6单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油），TC、 LDL-C，HDL。,低分子量肝素（low molecular weight heparin,LMWH）:用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等天然类肝素：硫酸软骨素（chondroitin sulfate）等-类似LMWH，治疗缺血性心脑血管疾病,第四节 粘多糖和多糖类,Questions,用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?他汀类药物的作用点在那里?有那些药物?,思考题,Thank you!,脂蛋白（LP）,血脂+载脂蛋白（Apo） 溶于血浆而运输和代谢乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（ very-low-density lipoprotein， VLDL）中间密度脂蛋白（ intermediate- density lipoprotein， IDL） 低密度脂蛋白（ low-density lipoprotein， LDL）高密度脂蛋白（ high-density lipoprotein， HDL）,血浆脂蛋白代谢和转运途径： （内源性和外源性代谢途径）,Lipoprotein Metabolism and Transport Pathways,FFA,1999年，健康报对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为血脂革命或是他汀革命”。 席卷全球的“他汀风暴”20世纪80年代，横扫欧美的STATIN STORM“他汀风暴”，引发了防治心脑血管疾病的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病的产品，其在医学领域的贡献可与青霉素相提并论：1、脑中风和脑梗塞“对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。” -美国哈佛大学,2、冠心病和心肌梗塞“许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡率达30%。” -美国心脏学会（AHA）新闻公报（2001.8.30）“他汀类可以非常显著地降低心脏病患者患各种心血管病的危险。” -具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究3、心绞痛“显著降低心绞痛复发（14%对32%）和住院病死率（3%对14%）。” -国际PTT研究4、降低血脂“使家族性高脂血症患者平均延长寿命7年。” -日本医学论坛报“据4年临床观察4444例患者，服药组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分别下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%。” -北欧4S试验。,5、血管硬化“急性冠状动脉综合症发作后，早期应用为期6周的治疗，血管内皮功能可得到迅速改善。” -加拿大Dupuis6、高血压“他汀类药