MRSA感染治疗新药物和新策略周新教授

MRSA感染治疗新药物和新策略,周 新上海交通大学附属第一人民医院,MRSA感染治疗-斯沃的临床价值,2017/11/3,3,内 容,MRSA的危害及高危因素斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料斯沃国内注册临床介绍,2017/11/3,4,1. 摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1,MRSA的基本特点,2017/11/3,5,MRSA在ICU,2%,46.7%,2017/11/3,6,近20年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSA,PVL+,2017/11/3,7,一项Cohort study 结果（1100/4612例）,85% 131例,12% 32例,2017/11/3,8,MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,病死率相关性比较5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MRSA感染的危害,2017/11/3,9,单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38 例MSSA, 11 例MRSA患者性别，基础疾病的严重程度，先前手术治疗，肾功能衰竭，糖尿病，心脏病，昏迷的分布相似与MRSA有关的危险因素感染前应用类固醇类药物 (RR = 3.45)机械通气 6 d (RR = 2.03)COPD (RR = 2.76)MSSA 感染病例中头部创伤更常见 (RR = 1.94)所有MRSA VAP患者先前曾应用抗生素 ，而MSSA感染患者中仅有21.1% (p 0.000001),Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 危险因素的比较,2017/11/3,10,MRSA组中，菌血症和感染性休克更为多见肺炎直接相关的病死率在MRSA VAP患者中明显增加 (RR = 20.72)抗生素的使用是发生MRSA最重要的危险因素,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 转归,2017/11/3,11,1.03,采集培养前住院时间长,抗生素使用,8.01,- 左氧氟沙星,4.06,-大环内酯类,1.95,先前住院,2.55,肠道营养,2.24,手术,比数比,危险因素,Graffunder & Venezia. J Antimicrobial Chemother 2002; 49: 999-1005,医院获得MRSA感染有关的危险因素 病例对照研究：MRSA vs MSSA,Collateral Damage,2017/11/3,12,滞后时间大环内酯类 13月第三代头孢菌素 4 7 月氟喹诺酮类 4 5月,Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41,抗菌药物使用与 MRSA,2017/11/3,13,2003年3月至5月，SARS暴发期间，香港一个22张床的ICU (仅收治 SARS 患者)提升了感染控制级别所有时间穿戴手套和隔离衣 大量使用类固醇类药物抗生素使用MRSA分离率上升： 3.5% vs 25.3% (P0.001)47% VAP的病原菌为MRSA是否所有时间均穿戴手套和隔离衣使MRSA的交叉传播上升了?,Yap et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 511-6,MRSA VAP SARS !,2017/11/3,14,先前90天内使用抗菌药物治疗住院5天或以上社区/医院科室中抗生素耐药率高有出现HCAP的危险因素先前90天内，住院2天或2天以上居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗 (包括抗生素)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗,ATS HAP/VAP指南MDR病原感染的危险因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,15,ATS成人 HAP/VAP治疗指南 经验性治疗: 早期发病 & 没有MDR病原菌感染的危险因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,16,ATS成人 HAP/VAP治疗指南 经验性治疗: 晚期发病或存在MDR病原菌感染的危险因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2017/11/3,17,1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,面对MRSA的挑战ATS/IDSA(2005)指南推荐1,指南推荐首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要延迟治疗将导致患者死亡率增高指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP,2017/11/3,18,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (% ),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 0.001,呼吸机相关性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗导致病死率显著提高,2017/11/3,19,Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析 (48/48A)多中心研究，共134个研究点患者：共1,019例; 123例可评价患者基线时分离到 MRSA治疗: 利奈唑胺 600 mg 静滴 q12h ，对照组： 万古霉素 1 g 静滴 q12h (根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价,利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2017/11/3,20,研究设计,*治愈:接受5天治疗以上的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者,Wunderink RG, et al. Clin Ther. 2003;25:980-92.,2017/11/3,21,51.5,59.0,53.0,35.5,43.4,52.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,意向性治疗人群,(n=804),金葡菌 医院肺炎,(n=272),MRSA 医院肺炎,(n=123),利奈唑胺/氨曲南,万古霉素/氨曲南,利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎 ITT 结果 临床治愈,P= 0.18,P= 0.009,临床治愈率 (%),P= 0.82,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2017/11/3,22,MRSA NP患者意向性治疗人群中临床治愈率的重要预测指标 (n=123),OR 2.9, p=0.03,OR 21.7, p=0.0007,OR 16.4, p=0.0007,OR 3.7, p=.006,OR 3.3, p=0.01,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺治疗,2017/11/3,23,P=0.025,接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素,斯沃治疗组生存率提高161,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较,结 论利奈唑胺作为MRSA所致HAP患者的初始治疗 ，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善,2017/11/3,25,Kollef于2004年发表在Intentensive Care Med杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析患者：共1,030例; 91例可评价患者基线时分离到 MRSA 治疗: 利奈唑胺 600 mg 静滴 q12h ，对照组： 万古霉素 1 g 静滴 q12h (根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明,2017/11/3,26,研究设计,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气,2017/11/3,27,利奈唑胺与万古霉素治疗VAP比较ITT 结果,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,48.9,45.4,21.2,36.7,35.2,0,10,20,30,40,50,60,70,意向性治疗人群 VAP,(n=434),金葡菌 VAP,(n=179),MRSA VAP,(n=70),利奈唑胺/氨曲南,万古霉素/氨曲南,临床治愈率 (%),P= 0.07,P= 0.06,P=0.001,62.2,2017/11/3,28,采用KM分析时间-生存曲线 ITT VAP MRSA 患者,利奈唑胺 万古霉素 生存率 (意向性治疗,ITT) 79.1% 73.7%P=0.15生存率(革兰阳性菌) 80.6% 70.8%P=0.07生存率 (SA) 78.2% 70.3%P=0.19生存率 (MRSA) 84.1% 61.7%P=0.02,P=0.02,利奈唑胺,万古霉素,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,2017/11/3,29,临床治愈率的重要预测指标ITT VAP 患者 (n=434),0,1,2,3,4,5,6,利奈唑胺治疗,APACHE II 评分,单肺叶肺炎,年龄 65y,血肌酐 2.6 mg/dl,机械通气时间7days,OR 1.6, p=0.048,OR 5.6, p=0.02,OR 2.0, p=0.001,OR 1.6, p=0.04,OR 2.8, p=10000/mm3或中性白细胞75%筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断,革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染至少具有一项与病原菌有关的表现：发热(口表体温37.3)；或体温降低 (口表35. 5 )白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75%,肺炎,SSTI,1875岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者,主要入选标准,2017/11/3,38,基线的标本培养结果非革兰阳性菌基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效(定义为治疗3天后无临床改善)或病原菌显示耐药者除外菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者肾功能损害而不能全量万古霉素的患者(60岁的患者为2g/日；60岁的患者为1.5g/日)实验室检查结果符合以下标准：中性粒细胞绝对计数(ANC)3xUNL(正常范围上限)ALT或 AST2xUNL血清肌酐2xUNLBUN3xUNL研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者,主要排除标准,2017/11/3,39,利奈唑胺组,1g/次(60岁以上0.75g/次) q12h,单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺,革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗,单一革兰阳性菌感染者单用万古霉素,革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗,万古霉素组,600mg/次 q12h,用药方案,2017/11/3,40,主要和次要疗效指标主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时， 评价利奈唑胺的临床有效性 (痊愈/显效/进步/无效)次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性 (清 除、未清除、不明)安全性指标临床不良事件(轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率,疗效和安全性评价指标,2017/11/3,41,进入研究治疗例数142例,利奈唑胺组,肺炎38,SSTI33,万古霉素组,肺炎38,SSTI33,肺炎26,SSTI33,肺炎22,SSTI30,肺炎41,SSTI29,肺炎34,SSTI26,肺炎33,SSTI24,肺炎27,SSTI23,统计分析人群,2017/11/3,42,基线访视时MITT人群人口学特征,2017/11/3,43,整体(肺炎和SSTI)临床疗效比较,利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组,*停药访视时：最后一次用药后72小时内 停药后随访时：治疗结束后的7至28天内,2017/11/3,44,利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较,P=0.0913,P=0.0185,24/38,10/38,19/38,13/38,19/41,5/41,18/41,11/41,停药访视,停药后随访,百分比(%),百分比(%),停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组,2017/11/3,45,利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床表现改善情况比较,2017/11/3,46,细菌清除率(),P=0.0467,42/53,32/52,33/43,23/37,5/6,7/12,整体(肺炎和SSTI)微生物学疗效比较,2017/11/3,47,细菌清除率(%),利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较,14例,11例,2例,4例,P=0.0830,P=0.0993,15/28,17/22,2017/11/3,48,利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌所致肺炎疗效比较,停药后随访结果显示,2017/11/3,49,临床试验中发生率 1%的不良事件,0,2,4,6,8,10,肝肾综合症,恶心,呕吐,咳嗽,便秘,皮疹,消化不良,发热,发生率(%),过敏反应(红人综合征),12,14,腹泻,不良事件比较,2017/11/3,50,25.40%,16.90%,5.60%,11.30%,0,10%,20%,30%,40%,50%,不良反应,因不良反应停药,百分比(%),利奈唑胺,万古霉素,18/71,12/71,4/71,8/71,P=0.2174,不良反应及耐受性比较,2017/11/3,51,临床试验中发生率 1%的严重不良事件,严重不良事件比较,2017/11/3,52,研究结果停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素； 停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好的抗菌活性与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良反应发生率相仿,利奈唑胺注射液每日600mg，每12小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切,根据临床研究结果建议,临床研究小结,201