章β—内酰胺类抗生素

第三十四章 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素 系指化学结构中具有-内酰胺环基团的一类抗生素。 包括青霉素类、头孢菌素类和其他-内酰胺类。,(1)抑制转肽酶的活性： 细菌细胞壁缺损。 (2)触发细菌的自溶酶活性 ：细菌自溶。,抗菌机制：抑制细胞壁合成,注意：哺乳动物和人体的细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药物影响，故对动物和人毒性较小。,耐药机制,本类药作用在细菌的PBPs靶位蛋白上1.细菌产生青霉素酶（ -内酰胺水解酶）裂解药物的-内酰胺环使其失去药理活性2. -内酰胺酶与药物结合，使药物不能达到靶位发挥作用3.细菌改变靶位结构使药物不能结合之4.改变细胞膜的通透性，使进入的药量减少5.细菌缺少了自溶酶，使药物作用下降,酶：金黄色葡萄球菌与青霉素反复接触后易产生青霉素酶- -内酰胺酶耐酶：药物不易被-内酰胺酶水解。即对产酶的金黄色葡萄球菌有效,抗菌作用特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。,第一节、青霉素类,（一） 天然青霉素：青霉素G（二）半合成青霉素： 耐酸的青霉素 青霉素V耐酸耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林,青霉素的传奇,青霉素作为第一种抗生素，它的发现是人类医药史上最重大的发现之一。 1929年，英国细菌学家Fleming发现了青霉素，1940年，生物化学家Chain和病理学家Floreg使青霉素能从实验室走向临床、变成救人无数的良药。,二战期间，青霉素曾挽救无数士兵的生命。1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享诺贝尔医学生理学奖。,（一） 天然青霉素-青霉素 G,第一个用于临床的抗生素 (Penicillin G)结构 含有苄基， 故又名苄青霉素,（一） 天然青霉素-青霉素 G,性质 水溶液不稳定 干粉稳定（钠盐或钾盐晶粉）（1）水溶液易失效并产生致敏物，故现用现配； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用,3.1 天然青霉素-青霉素 G,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，且不规则。肌注（t1/2 0.5h)或静滴。 普鲁卡因青霉素（水悬剂 t1/2 24h） 苄星青霉素（油剂 t1/2 15天）2、分布：广泛分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液），不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。 3、代谢和排泄：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌。,【抗菌作用】 1、抗菌谱：较窄G+球菌 如溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、厌氧杆菌等G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋体 如梅毒、回归热、钩端螺旋体放线菌,【临床应用】 1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染首选。 G+球菌：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；,丹毒,【临床应用】 1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染首选。 G+球菌： 草绿色链球菌引起的心内膜炎；常与氨基苷类合用 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎, G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病,2、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素。 3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4、放线菌病,3.1 天然青霉素-青霉素 G,【不良反应】1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应等 过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。,详细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用：皮肤过敏试验：凡初次使用，用药间隔24小时以上后或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。现配现用，避免饥饿时给药，注射后观察30分钟避免滥用或局部用药用药前做好急救准备：AD、激素抗组胺药；器材及对症治疗。,防治措施：,急救准备：一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或i.m0.1%AD0.51.0mg，严重者静注，静滴或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。 吸氧、人工呼吸、气管切开，同时输液，给予升压药等。,2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧等现象。3. 其他：局部刺激-i.m引起局部疼痛、红肿、硬结。水电解质紊乱 钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。,（二）半合成青霉素 青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。,青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。,2. 耐酸耐酶青霉素,1. 耐酸,苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林（异恶唑类） 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。 耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。,3. 广谱青霉素,对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏。阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对肺炎链球菌，肠球菌，幽门螺旋杆菌较氨苄西林优。,4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素,羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强,5. 主要用于G-菌的青霉素类,美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。,第二节 头孢菌素类抗生素,优点： 1. 广谱：抗菌谱广 2. 高效：杀菌力强 3. 耐酶：对-内酰胺酶稳定 4. 过敏反应少,常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 （先锋1） 头孢唑啉 （先锋 5） 头孢氨苄 （先锋4） 头孢拉定 （先锋6）第二代：头孢呋辛 （西力欣） 头孢孟多 头孢克洛 头孢丙烯,第三代：头孢噻肟 头孢曲松 （菌必治） 头孢他定 （复达欣） 头孢哌酮 （先锋必） 第四代：头孢匹罗 头孢 吡肟 （马思平） 头孢利定 头孢噻利,头孢菌素类抗生素,体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄等可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,特点： 1、对G+菌：第一代第二代第三代 渐弱 2、对G一菌：第三代第二代第一代渐强 3、肾毒性：第一代第二代第三代（无） 4、对酶稳定性：第三代第二代第一代 第四代头孢菌素对G+菌、 G一菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定,临床应用第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。常用头孢氨苄（可P.O）、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。,第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。,第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。,【不良反应】毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。i.v致静脉炎，口服胃肠道反应。 第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死，大剂量i.v发生高钠反应。,第二代头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症，头孢哌酮引起腹泻。 第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。 第四代对肾脏损害目前未见有报道。,第三节新型-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem)、帕尼培南1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-高度稳定，且有抑酶作用-内酰胺类中作用最强者 2、对-内酰胺酶稳定3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 ，脑脊液含量高。（四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染。,附、-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴