最新川崎病诊治

川崎病诊治新进展,郑州市儿童医院 周丽,川崎病( Kawasaki disease, KD)，又名皮肤黏膜淋巴结综合征(MCLS)，1967年日本川崎氏首先报告，是急性自限性全身中小动脉系统血管炎，多侵犯冠状动脉，部分患儿形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓，甚至导致心肌梗死。,病因发病机制及病理改变,本病病因未明，但发病呈一定的流行性、区域性及明显季节性，有研究推测与感染有关，曾进行过多种病原研究，包括溶血链球菌、葡萄球菌、EB病毒、人类疱疹病毒-6（HHV-6）等研究，但多数研究未获得一致结果。KD急性期存在明显的免疫调节异常，免疫细胞活化是KD的基本免疫病理改变。存在微生物毒素类超抗原致病学说。,川崎病的主要病理改变,川崎病的主要病理改变为全身性非特异性血管炎。病程早期为全身微血管炎，约5日表现为冠状动脉内膜炎，10日左右波及全层动脉和周围炎，约12日部分病例在急性期形成动脉瘤(内膜弹性板断裂所致)。急性期后动脉瘤可以消退或持续存在，后者可有冠状动脉瘤的血栓形成，或冠状动脉内膜异常增厚、钙化、血浆成分浸润、肉芽增生，继而机化导致冠状动脉狭窄、闭塞或血管再疏通。在急性期心脏受累可表现为心肌炎、心内膜炎及心包炎。除心血管系统外，全身器官，如消化系统、呼吸系统、神经系统、肾、关节及皮肤等部位的血管亦可受损。,诊 断,采用日本川崎病研究班推荐川崎病诊断标准(2002年2月修订，第5版)进行诊断4。发热持续5天以上(包括经治疗后发热5天者)。 双侧眼球结膜充血。 口腔表现：口唇潮红、皲裂、杨梅舌，口腔咽部黏膜弥漫性充血 。不定形皮疹.。四肢末端变化：急性期手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑;恢复期甲床皮肤移行处膜样脱皮。在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。,KD颈部淋巴结肿大的特征,部位：以下颌角胸锁乳突肌起始部下方最多见。性质：肿大淋巴结为非化脓性。颈部淋巴结显著增大者为多发性淋巴结（每个淋巴结约1cm左右）聚集而成，与化脓性淋巴结（单个淋巴结）肿大不同，局部超声波检查可确认。,诊 断,符合上述主要症状项以上者即可诊断，项符合，但在病程中经二维超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。,不完全型(非典型)KD 的定义,不符合典型KD的诊断标准的KD患者被诊断为不完全型KD.包括：诊断标准中只有4项或3项，但UCG证明有冠状动脉瘤。具有6项诊断标准中的4项，但可见冠状动脉壁辉度增强。同时要除外猩红热、渗出性红斑、出疹性病毒感染等发热性疾病。,不完全型KD的临床特征,不完全型KD的主要症状表现率：颈部非化脓性淋巴结肿大表现率约为35%，不定形皮疹约为50%，口腔表现（口唇潮红、杨梅舌、口腔咽部黏膜弥漫性充血）约为65%，四肢末端变化约为70%。双侧眼球结膜充血约为75%。发病年龄： 多见于小于6月-1岁或大于4岁儿童，尤其是年龄小于6个月者。,（3）符合川崎病患儿的临床特征 （参见KD病临床表现的主要症状和参考项目）,冠状动脉病变符合日本川崎病研究班规定冠状动脉瘤的标准 （5岁以下冠状动脉内径3mm， 5岁以上冠状动脉内径4mm， 或内径大于远端连接血管直径的1.5倍以上）,（4）实验室诊断指标包括： 血浆白蛋白3.0g/dl、 贫血， 丙氨酸转氨酶升高， 病程7天后血小板45万/mm3， 外周血白细胞计数1.5万/mm3， 尿液白细胞10个/HP。,（2）对于年龄6个月的婴儿，不明原因的发热7天，都应该进行实验室检查，如果发现全身炎症反应的证据，即使患儿没有任何其他的川崎病的临床表现，也应当对患儿进行超声心动图检查。,（6）在该诊疗策略中以下3种情况为UCG检查为阳性： 冠状动脉左前降支（LAD）或右冠状动脉（RCA）z积分2.5；,（1）由于对诊断川崎病尚缺乏金标准，因此这个诊断策略并不是来自于循证的研究，而是基于临床专家的一致意见。,（7）如果UCG为阳性，对于发热在10天内的患儿应当给予正规治疗，而对于发热超过10天的患儿如果临床或实验室指标（如ESR、CRP）提示存在活动性的炎症反应也应正规治疗。,或者符合以下冠状动脉病变特征中3条： 包括冠状动脉壁辉度增强、冠状动脉变形（lack tapering）、左心室功能下降、二尖瓣反流、心包积液或LAD或RCA z积分为22.5。,（5）能够在做UCG（超声心动图）前先给予治疗。,（8）典型的手足脱皮是开始于指趾尖。 。,对疑诊不完全型川崎病的评价方法（1）,发热5天，且具有2或3项临床指标（2）,评价患儿特征（3）,符合川崎病,不符合川崎病,评价实验室指标,川崎病可能性不大,CRP3.0mg/dl和ESR40mm/h,CRP3.mg/dl和/或ESR 40mm/h,如持续发热,每日观察病情,3项辅助实验室标准（4）,3项辅助实验室标准（4）,继续发热2日,不发热,治疗和进行UCG检查（5）,进行UCG检查,无脱皮,典型脱皮（8）,UCG检查阳性（6）,UCG检查阴性,不继续评价,进行UCG检查（6）,治疗（7）,持续发热,热退,再次复查UCG请临床专家会诊,除外川崎病,其他的临床表现 心血管系统： 充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎及瓣膜反流 冠状动脉病变 中等大小的非冠状动脉瘤 雷诺现象 外周坏疽骨骼肌肉系统 关节炎、关节痛消化系统 腹泻、呕吐、腹痛 肝功能异常 胆囊水肿中枢神经系统 易激惹 无菌性脑膜炎 感音神经性耳聋 泌尿生殖系统 尿道炎或尿道口炎 其他表现 卡介苗处红斑变硬反应 前葡萄膜炎（轻度） 腹股沟脱屑性皮疹 肛周脱皮,胆囊肿大（腹部超声检查）,胆囊肿大与血管炎导致胆囊壁和胆囊管黏膜水肿有关。 KD伴发胆囊肿大，发生率约占5%20%。Suddleson等报道117例KD经腹部超声波检查16例胆囊肿大（13.7%）。年长儿童多见（平均5岁），男性多见（M/F3/1）；张伟等对465例KD腹部超声波检查26例胆囊肿大（5.6%）。 典型病例多在病程7天左右证明胆囊肿大。 腹部超声波显像：胆囊壁呈水肿性肥厚（胆囊壁正常在2mm以下），胆囊内腔显著扩大。,小儿不同年龄胆囊正常值,年龄 胆囊内腔长径直 长轴纵断面积 胆囊壁厚径 （mm） (cm2) (mm) 30天 18.64.4 0.60.28 1.00.1 1-5月 23.54.7 1.380.83 1.00.2 6-11月 34.85.4 3.060.85 1.00.2 1-2岁 38.86.4 3.550.78 30mg/dl、血肌酐1.5mg/dl)。粪便细胞培养和血清抗体(凝集价)上升160倍以上有助本病诊断。2、慢性活动性EB病毒感染：近年发现本病的散发病例，临床表现可类似川崎病亦可并发冠状动脉瘤。本病的特征：病程持续3个月以上或反复出现单核细胞增多症临床表现；EB病毒特异抗体：抗VCA-IgG抗体增加(1280)，抗EA抗体阳性；外周血易检测出EBV基因；重型有持续高热，肝脾肿大、肝功能异常显著和全血减少。,KD和心血管并发症,心脏和冠状动脉(coronary artery, CA)受累多发生在起病16周。心血管病变主要涉及全身中小动脉及心脏，尤其是冠状动脉多被侵犯，部分患儿可形成冠状动脉瘤，如冠状动脉瘤发生钙化、狭窄及血栓，可导致心肌梗死甚至猝死。,KD心血管并发症表现谱,冠状动脉,冠状动脉瘤的类型,弥漫型 球囊状型 梭状型 小瘤或扩张型,KD的自然病史,一过性扩张,早期退缩,冠状动脉炎,冠状动脉瘤(20%),Kawasak动脉炎,全身动脉炎(2%),瓣膜炎,心包炎(18%),心肌炎(50%),二尖瓣闭锁不全(1%),主动脉瓣闭锁不全(2%),心肌纤维化,肱， 髂， 肾， 肠系膜动脉,手指坏死 肾血管性高血压 肠梗阻,瘤消退(10%),早期动脉硬化,死亡,(0.8%),缺血性心脏病,(34%),心肌梗死(1%),冠状动脉瘤,冠状动脉炎多致冠状动脉扩张，其中一部分发展为冠状动脉瘤(coronary artery aneurysms, CAA)，是川崎病最严重的并发症。冠状动脉瘤的发病率为15%30%(急性期未治疗者)。,冠状动脉瘤的诊断,冠状动脉瘤临床表现常无心血管系统症状和体征，胸部X线和心电图检查无特异改变，目前诊断冠状动脉瘤的方法：冠状动脉造影二维超声心动图多层螺旋CT，双源CT、电子束CT磁共振冠状动脉造影。,冠状动脉瘤的部位,二维超声心动图(2D-Echo)检查,有效的无创性方法。重复性好，其特异性、敏感性与冠状动脉造影相比分别为97%及100%。但二维超声心动图检查对于冠状动脉瘤远端以及狭窄，或阻塞病变是不敏感的。我国研究显示，正常儿童冠状动脉主干，年龄：岁2.5mm,9岁3mm岁mm,5岁以上儿童mm，或内径大于近端连接血管直径的1.5倍以上。,de Zorzi 等专家用体表面积对冠状动脉内径测值进行校正，即同一体表面积冠状动脉内径测值超过正常均数的标准差为Z积分，任何年龄Z积分大于或等于2.5可视为冠状动脉扩张。,左冠状动脉瘤(LCAn)和右冠状动脉瘤(RCAn ）,主动脉根部短轴切面(2D-Echo),电子束CT示冠状动脉三维重建投影像(川崎病并发冠状动脉瘤),左上：左冠状动脉造影示冠状动脉瘤左下：右冠状动脉造影示冠状动脉瘤并发血栓(箭头指示)右：EBCT三维重建冠状动脉投影像示左、右冠状动脉瘤并发血栓(箭头指示,磁共振冠状动脉造影（magnetic resonance coronary angiography, MRCA）,Suzuki等对KD并发冠状动脉瘤（CAG和2D-Echo证实）34例患者（48处），采用MRCA检测，其敏感性、特异性均为100。对远端动脉瘤亦敏感。,冠状动脉瘤（CAA）并发心肌梗死,川崎病发生心肌梗死的高危因素有 冠状动脉瘤的最大直径8mm以上； 冠状动脉瘤形态为球囊状型、弥漫型、念珠状型； 急性期发热持续21天以上； 急性期单独使用糖皮质激素； 发病年龄2岁以上多于病程1年内(142/195例，72.8%)发生，27.2%在病程1年后发生。,CAA并发心肌梗死临床表现,根据Kato对川崎病并发心肌梗死195例临床分析，临床表现有以下特点：多在休息安静或睡眠中突然发生（63%）； 多表现为休克、强烈哭叫、胸痛及腹痛、呕吐等消化道症状，婴幼儿主诉胸痛者少(可能与年龄有关)，亦可表现呼吸困难、心力衰竭及心律失常； 无症状者占较大比例(占37%，73/195)，此为川崎病并发心肌梗死的特征； KD发生心肌梗死高危因素，患儿出现休克、胸痛及消化道症状，应考虑心肌梗死的可能。,梗死部位、闭塞冠状动脉部位的诊断,左前降支闭塞主要反映在I 、aVL、VV导联； 右冠状动脉和左回旋支闭塞主要反映在、aVF导联;对后壁范畴内的后下壁（高位后壁）、正后壁、侧后壁心肌梗死进行定位诊断，应增加左侧V7、V8、V9胸前导联。,冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄病变,川崎病并发冠状动脉狭窄多导致缺血性心脏病，但引起劳力性心绞痛少见，多为无症状性心肌缺血。,冠状动脉狭窄诊断,冠状动脉狭窄诊断主要依靠CAG,下列检查有助于诊断： 多巴酚丁胺(DOB)负荷超声心动图：DOB负荷后（需氧增加）评价室壁运动功能，以检测KD并发冠状动脉狭窄。,冠状动脉瘤破裂伴心包积血,突然发病，心源性休克，心包压塞，甚至猝死(北京市儿童医院报道1例11个月男孩，高热持续3周，第4周仍低热，于病程28天猝死，尸检CA全层炎症，双侧CAA伴RCAA破裂)。,KD并发全身(体)动脉瘤(systemic artery aneurysms, SAA),KD并发SAA发生率占1.7%(27/1545例)；KD并发SAA患者均伴随有CAA，故并发ASS者均可确认CAA病变存在。KD并发CAA135例中伴SAA19例(51个动脉瘤)，主要部位：腋、髂、肾和肠系膜动脉等。,KD并发全身(体)动脉瘤的主要部位,KD并发心肌炎、心包炎(心包积液)和心瓣膜炎,KD并发心肌炎：多发生病程12周内，发生率50%(心内膜心肌活检证实)，临床以轻症或亚临床表现为主，多数无特异症状，诊断较困难。ECG：P-R或Q-T间期延长，ST-T改变、低电压等提示心肌炎，LV收缩功能轻度降低（超声心动图）；心力衰竭或心源性休克罕见。KD急性期血清cTnI、cTnT和CK-MBmass(质量)升高，提示心肌炎或心肌损伤。67Ga心肌显像(炎症病变)和MRI显示心肌间质水肿均可提示心肌炎。,KD并发心包积液(心包炎),多发生病程1-2周内，发生率平均为25%；多为急性期一过性少量心包积液(2D-Echo证实)，临床多无症状，未见有慢性及缩窄性心包炎的报道；少数病例可有大量心包积液(急性早期-血性浆液性)或心脏压塞(急性后期-浆液性)。KD并发心瓣膜炎二尖瓣或主动脉瓣反流（暂时、轻度）偶见二尖瓣或主动脉瓣关闭不全,2D-Echo(四腔切面)示心包积液RCAn：右冠状动脉瘤；PE：心包积液(5月，男性,治疗,本病尚无特异疗法,急性期治疗,治疗目的：控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性闭塞。 阿司匹林(ASA)：为治疗本病首选药物，它具有抗炎、抗血小板作用。其作用机制是抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成。日本学者推荐中等剂量，即口服剂量为3050mg/(kg.d)，热退后数日35mg(kg.d)，每日1次，一般持续用药达3个月，全视冠状动脉有无损害决定。有肝损害(ALT、AST升高)时，可改用氟比洛芬(flurbiprofen)，口服剂量为24mg/(kg.d), 分3次服。美国心脏协会(AHA)提出，推荐大剂量ASA，口服剂量为80-100mg/(kg.d)，持续用药至病程14天，以后35mg/(kg.d)，至病程68周。但大剂量ASA抑制内皮细胞环氧化酶阻止PGI2合成，促进血小板聚集；损伤肝细胞。国内一般多采用中等剂量ASA。,急性期治疗,大剂量静脉注射丙种球蛋白(Intravenous gamma globulin，IVGG).目前研究认为发病7-10天使用丙球为治疗川崎病的最佳时机，而发病5天内使用丙球是否能取得好的效果还有待研究。对于发病超过10天的患儿，但不超过14 d，日本川崎病研究组认为：无论患儿是否发热，只要仍有全身炎症反应表现，如球结膜充血或化验指标CRP升高，ESR增快，仍应采用大剂量 IV IG及中剂量ASA治疗；如患儿已超过14 d，且已经不发热，也不存在全身炎症的表现，只需给予小剂量ASA的抗凝治疗。,3、IVGG的使用方法,采用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗。国际上多推荐使用IVGG单次剂量为2g/kg，1224小时输入，取得较好疗效。如果因患儿过分疲劳，也可采用1G/kg在4个小时给完，间隔4小时，再给1G/kg,4小时滴完。,IVGG的不良反应,寒战反应、面色苍白、荨麻疹、休克；偶可发生无菌性脑膜炎、溶血性贫血、DIC和促进血栓形成。伴有心肌损伤、心功能障碍患儿，使用IVGG单次剂量为2g/kg,应注意容量负荷导致的心力衰竭，输注速度宜缓慢。,糖皮质激素,Sundel等(2003年)为了探讨大剂量IVGG合用糖皮质激素追加治疗是否可以改善KD的预后所进行的随机对照实验研究.实验随机被分成两组,分别接受单一IVGG治疗(21例,2g/kg,10小时)或同时应用IVGG与甲泼尼龙冲击治疗(18例,30mg/kg,单次)。所有患者均同时应用ASA治疗。结论:同时应用大剂量IVGG/ASA及甲泼尼龙冲击治疗急性期KD与单独应用IVGG/ASA方案相比,发热的恢复时间更短,血沉、CRP指标恢复更快。两组患者冠状动脉病变发生率无显著差异(随访6周,两组均无冠状动脉病变发生)。,IVGG不反应者和对策,IVGG不反应者 指发病39天内，大剂量IVGG治疗KD后发热(38)仍持续36小时、 CRP 、WBC等检查未显著改善者（CRP、WBC降低率3040%）。热退2-7天再次出现发热，并伴有至少1项川崎病主要特征者。,KD对大剂量IVGG不反应者的判断,发热不退（38 ）CRP未显著改善白细胞尤其是中性粒细胞未显著改善血浆白蛋白降低血小板减少血FDP-F/D-dimer和尿微球蛋白不下降UCG：冠状动脉壁辉度增强,IVGG不反应者的对策,重复使用IVGG：重复使用IVGG 12g/kg 。Kato等研究表明KD患儿首次IVGG不反应者占15.4%，重复使用的结果仍不反应者为7.5%。,IVGG不反应者的对策,糖皮质激素： Nonaka(2000年)对IVGG不反应者推荐甲强龙+IVGG联合治疗。甲强龙：IV剂量20mg/(kg.d)，分3次注入(one shot)；IVGG追加续用(总量原则上为12g/kg)；同时并用ASA和双嘧达莫，合用治疗后退热，CRP明显改善，改为P口服，每间隔1周剂量减半，总疗程3周。甲强龙合用治疗开始(治疗one shot)后24小时内或病程8日仍不退热为超高危型，可选用乌司他丁治疗。,IVGG不反应者的对策,抗细胞因子疗法：KD患儿多呈“高细胞因子血症”(血TNF-、sTNF-R和sICAM-1呈高值，并发CAA者尤为显著)血浆置换(去除高细胞因子血症)：横田等对21例重症KD患儿，治疗效果表明：95%控制炎症有效(5%Albumin液置换，3日) 已酮可可碱(pentoxifylline)：抑制多种炎症细胞因子(TNF-、IL-1、IL-6)，KD临床随机研究表明：己酮可可碱可降低TNF-(水平，减少CA损害 。,二、急性期后治疗,超声心动图检查冠状动脉正常者，可停用阿司匹林。冠状动脉有扩大者多为轻度(内径30min），继以 4400IU/（kgh)，2-6h 阿替普酶（r t-PA) IV 1.25mg/kg,剂量的10%在1-3min内注 入，余量在1.5h内滴注tisokinase(t-PA) 冠状动脉 2.5万IU/kg(10min) IV 25万IU/kg,剂量的10%在 12min内注入,余量在1hr内滴注modiplase IV (单次) 2.75万IU/kg(2-3min)(修饰型t-PA),冠状动脉病变的经皮冠状动脉介入治疗,目前,经皮冠状动脉介入治疗(perecutaneous transluminal coronary intervention,PCI)对KD 并发冠状动脉狭窄病变治疗的格局是以经皮冠状动脉腔内成形术(perecutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)为基础,充分利用冠状动脉内支架置入术(intracoronary stent implantation),或应用其它PCI，如经皮冠状动脉腔内旋磨术(perecutaneous transluminal coronary rotational ablation,PTCRA)。,经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和冠状动脉内支架置入术,PTCA即用经皮穿刺方法，通过球囊充盈使靶部位血管腔扩张的一种导管介入治疗技术现已成为冠状动脉（靶病变）血运重建的有效方法之一。,PTCA适应证: 患儿出现心肌缺血症状。临床无心肌缺血症状，但心脏负荷试验（双嘧达莫或多巴酚丁胺）有心肌缺血