2017年ASCO

ASCO-GI 2017 会议速递,会议热点1：含IRI方案用于晚期或转移性CRC治疗,681 一项多中心、随机 III 期临床研究（AXEPT）结果：XELIRI 贝伐珠单抗 vs FOLFIRI 贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌二线治疗的安全性比较625 PURE FIST 研究：在接受贝伐珠单抗联合FOLFORI 作为一线治疗的转移性结直肠癌患者中，根据UGT1A1 基因启动子多态性逐渐增加伊立替康剂量722 PaFF-J 研究：帕尼单抗联合FOLFOX / FOLFIRI 作为KRAS 野生型转移性结直肠癌患者一线治疗方案的 II 期临床研究658 CHARTA 研究：FOLFOX+贝伐珠单抗 +/- 伊立替康治疗晚期结直肠癌患者668 RAISE 研究中左侧与右侧结直肠癌对照的探索性分析：雷莫芦单抗 + FOLFIRI vs 安慰剂 + FOLFIRI 用于结直肠癌患者,一项多中心、随机 III 期临床研究（AXEPT）结果：XELIRI 贝伐珠单抗 vs FOLFIRI 贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌二线治疗的安全性比较,Nakamura M, et al. 2017 ASCO GI Abstract 681,AXEPT 研究：目的及设计,mCRC患者（N=625）分层因素：地区：日本、韩国、中国ECOG PS：01/2转移部位：1/1既往是/否接受奥沙利铂治疗是/否联合贝伐珠单抗,FOLFIRI（+BV）(n=311）,XELIRI（+BV）(n=314）,研究背景及目的AXEPT 研究是一项东亚合作性的开放性随机期临床试验，旨在证实相比mCRC标准方案FOLFIRI（贝伐珠单抗），XELIRI（卡培他滨+伊立替康）贝伐珠单抗用于mCRC二线治疗具有非劣效性2017 ASCO GI大会上发布了本项研究的安全性结果,1:1随机分配,Nakamura M, et al. 2017 ASCO GI Abstract 681,主要研究终点OS次要研究终点PFS、TTF、ORR、DCR、相对剂量强度、安全性、UGT1A1基因型与安全性的相关性,主要入组标准组织学确定为不可手术的CRC腺癌年龄20岁ECOG PS 02,签署知情同意书预期寿命90天内由于不可耐受的药物毒性、疾病进展、一线化疗停药后180天内复发的转移性CRC入组前14天器官功能良好,PFS：无进展生存TTF：至治疗失败时间ORR：总缓解率DCR：疾病控制率,开放、非劣效性、随机、III期临床研究,AXEPT研究：用药方案,Nakamura M, et al. 2017 ASCO GI Abstract 681,2周为一个周期,3周为一个周期,卡培他滨：800mg/m2，每天2次，D1（晚上）D15（早上）,伊立替康：200mg/m2,贝伐珠单抗：7.5mg/kg,B组：XELIRI（贝伐珠单抗）,A组：FOLFIRI（贝伐珠单抗）,贝伐珠单抗：5mg/kg,伊立替康：180mg/m2,两种治疗方案均安全，且耐受性良好,Nakamura M, et al. 2017 ASCO GI Abstract 681,FOLFIRI组的34级毒性反应发生率较高：73.3% vs 53.5%，P0.0001 FOLFIRI组白细胞减少症和中性粒细胞减少症的发生率较高 XELIRI组手足综合征较为常见,A组：FOLFIRI,所有级别（%）,3-4级（%）,B组：XELIRI,所有级别（%）,3-4级（%）,所有级别（%）,3-4级（%）,不良事件,总体,血液学毒性,非血液学毒性,白细胞减少症中性粒细胞减少症贫血血小板减少,恶心呕吐腹泻食欲减退口腔黏膜炎乏力发烧手足综合征斑秃中性粒细胞减少性发热腹痛肠梗阻,A组有1例（0.3%）患者发生治疗相关性死亡,两个治疗组的不良事件发生情况,增加贝伐珠单抗对FOLFIRI方案和XELIRI方案间的安全性无影响,Nakamura M, et al. 2017 ASCO GI Abstract 681,与贝伐珠单抗治疗相关的不良事件发生情况,不良事件,组A：FOLFIRI,组B：XELIRI,所有级别（%）,3-4级（%）,所有级别（%）,3-4级（%）,所有级别（%）,3-4级（%）,高血压蛋白尿出血血栓事件（静脉）血栓事件（动脉）消化道穿孔,AXEPT研究：结论,尽管 FOLFIRI 方案与 XELIRI 方案两组的毒性反应发生率有差异，但两种治疗方案均安全，且耐受性良好 增加贝伐珠单抗对FOLFIRI方案和XELIRI方案间的安全性无影响,Nakamura M, et al. 2017 ASCO GI Abstract 681,PURE FIST 研究：在接受贝伐珠单抗联合FOLFORI 作为一线治疗的转移性结直肠癌患者中，根据UGT1A1 基因启动子多态性逐渐增加伊立替康剂量,Wang JY, et al. 2017 ASCO GI Abstract 625,PURE FIST 研究：研究设计,研究目的和设计本研究在接受贝伐珠单抗+FOLFIRI一线治疗的mCRC患者中,分析根据UGT1A1基因分型逐渐增加伊立替康剂量是否会影响疗效和安全性，旨在探讨UGT1A1基因多态性在降低伊立替康药物毒性方面的作用,Wang JY, et al. 2017 ASCO GI Abstract 625.,mCRC患者（N=109）,研究组FOLFIRI（根据UGT1A1基因分型逐渐增加伊立替康剂量）+BEV(n=53）,对照组FOLFIRI（常规剂量方案）+BEV (n=56）,1:1,主要研究终点ORR次要研究终点PFS、OS、毒性反应,ORR：总缓解率PFS：无进展生存OS：总生存,前瞻性、多中心随机临床试验,中位随访13.0个月,PFS、OS：根据UGT1AI基因分型逐渐增加伊立替康剂量组有改善趋势,PFS,Wang JY, et al. 2017 ASCO GI Abstract 625.,时间（月）,研究组,对照组,OS,时间（月）,研究组,对照组,ORR、转移灶切除率：根据UGT1AI基因分型逐渐增加伊立替康剂量组明显改善,Wang JY, et al. 2017 ASCO GI Abstract 625.,ORR：客观缓解率；CR：完全缓解率；PR：部分缓解率；SD：疾病稳定,3-4级毒性反应：研究组与对照组无明显差异,尽管研究组的RDI为对照组的1.36倍，但两组的3级以上白细胞减少症和腹泻的发生率并无差异（P均0.05）,Wang JY, et al. 2017 ASCO GI Abstract 625.,RDI：相对剂量强度,研究组与对照组间的3级不良反应发生率比较,PURE FIST 研究：结论,本研究表明，对mCRC患者根据UGT1A1基因分型逐渐增加伊立替康剂量，临床反应和结局更佳，且毒性反应可接受在临床实践中，这一基于基因分型的个体化用药方案是可行的,Wang JY, et al. 2017 ASCO GI Abstract 625.,.,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,PaFF-J 研究：帕尼单抗联合FOLFOX / FOLFIRI 作为KRAS 野生型转移性结直肠癌患者一线治疗方案的 II 期临床研究,PaFF-J 研究：研究设计,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,研究背景和目的在不可切除的mCRC患者中，一线化疗效果对预后有着重要影响。肿瘤退缩的患者可能转化为可手术切除，同时改善患者生存本研究旨在探讨帕尼单抗联合mFOLFOX6/FOLFIRI一线治疗日本mCRC患者的疗效和安全性,多中心、II 期临床研究,主要终点：客观缓解率（ORR）次要终点：不良事件（AE）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、至进展时间（TTP）、至治疗失败时间（TTF）、疾病控制率（DCR）、R0切除率,中位随访28.2个月,医生选择,PaFF-J 研究：主要入组标准,组织学确定为CRC腺癌不可切除的mCRCKRAS 野生型20-80岁ECOG PS：0-1入组前30天内检测到1个可测量病变既往未接受过针对CRC的放疗或化疗（入组前接受不含奥沙利铂化疗方案，入组前停药时间180天的患者可以入组）入组前180天内器官功能良好入组前28天内没有进行大手术预期生存期3个月患者签署知情同意书签字,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,Pmab：帕尼单抗,PaFF-J 研究：研究方案治疗情况,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,Pmab：帕尼单抗,治疗时间,停药原因,PaFF-J 研究：肿瘤缓解情况,ORR（CR+PR）：51.2%DCR（CR+PR+SD）：82.1%PR-in：71.0%（肿瘤缩减30%）至PR-in的中位时间：10.0周,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,ORR，客观缓解率; DCR，疾病控制率；CR，完全缓解率；PR，部分缓解率；SD，疾病稳定率；PD：疾病进展率；NE：不可评估,PaFF-J 研究：肿瘤最大缩减幅度,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,较基线改变：中位-51.6%至最大缩减幅度的时间：中位 16.0周,排除4例未评估肿瘤变化情况的患者,自基线变化幅度（%）,患者数量,转化为R0切除,转化为非R0切除,PaFF-J 研究：切除率情况,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,66例(40.7%)患者进行了手术切除 43例为R0 切除手术患者中R0 切除率为65.2%总体患者中R0切除率为26.5%,R0：切除后显微镜下无残留,未切除,手术切除,总体人群切除率情况,局限性肝转移人群切除率情况,未切除,手术切除,30例(53.6%)患者进行了手术切除 24例为R0 切除手术患者中R0 切除率为80.0%总体患者中R0切除率为42.9%,PaFF-J 研究：TTF、TTP情况,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,PaFF-J 研究：PFS、OS情况,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,PaFF-J 研究：不良反应情况与既往研究类似,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,FOLFOX+帕尼单抗患者中3级不良事件发生率,白细胞减少症,口腔炎,腹泻,疲劳,周围神经病变,低镁血症,低钾血症,痤疮样皮疹,甲沟炎,结论,本研究R0切除率高，因此OS情况良好ORR、DCR、PFS和毒性反应与既往研究所报告的数据相似由于在16周左右观察到了最大幅度肿瘤退缩，因此认为本研究治疗方案治疗后转为可手术情况的理想时间为自治疗开始后16周,Shinozaki E, et al. 2017 ASCO GI Abstract 722,CHARTA 研究：FOLFOX+贝伐珠单抗 +/- 伊立替康治疗晚期结直肠癌患者,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,CHARTA 研究：目的和方法,研究背景及目的TRIBE研究已证实四药联合方案FOLFOXIRI+BV疗效优于FOLFIRI+BV本研究为一项II 期随机临床研究，旨在探讨FOLFOXIRI+BV是否优于FOLFOX+BV,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,诱导期：6个月,维持期至疾病进展/毒性反应不耐受最多治疗12个月,主要终点：9个月时的PFS（P0.1表示具有统计学意义）次要终点：RR、OS、PFS、继发切除率、生活质量、耐受性,FU/FA+BV卡培他滨+BV,疾病进展：换用二线治疗方案,四药联合方案组PFS明显改善,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,*P70岁组,时间（月）,时间（月）,时间（月）,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,亚组分析：根据RAS/BRAF突变状态分层，两组的PFS比较,FOLFOX+BEV组,FOLFOXIRI+BEV组,BRAF突变型 7.8个月RAS野生型 9,6个月RAS突变型 10.5个月,BRAF突变型 10.1个月RAS野生型 13.1个月RAS突变型 12.3个月,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,FOLFOXIRI+BEV治疗第1周期减量对PFS无影响,未减量 100例 中位PFS 11.96月,减量 21例 中位PFS 10.81月,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,基于RAS基因型/肿瘤位置的亚组分析结果：PFS,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,研究结果安全性结果,低至中度毒性反应，两组之间并无显著差异,Schmoll HJ, et al. 2017 ASCO GI Abstract 658,3-4级不良反应发生率,两组间3-4级不良反应发生率比较,治疗前后的生活质量评分：FOLFOXIRI+BEV组较好,基线第0周,第5个周期第5周,第9个周期第16周,维持期第1个周期第24周,结束治疗,结论,本研究达到了主要终点，显示FOLFOXIRI+BEV方案治疗后第9周的PFS明显改善本研究中的缓解率和PFS改善情况与TRIBE研究相当，但未达统计学意义，这可能归因于本研究的患者例数较少FOLFOXIRI+BEV方案耐受性良好本研究数据进一步支持四药联合方案优于FOLFOX+BEV或FOLFIRI+BEV,RAISE 研究中左侧与右侧结直肠癌对照的探索性分析：雷莫芦单抗 + FOLFIRI vs 安慰剂 + FOLFIRI 用于结直肠癌患者,Portnoy D, et al. 2017 ASCO GI Abstract 668,RAISE 研究：研究设计,研究目的和设计：雷莫卢单抗（RAM）是一种对VEGFR-2高度亲和的人源化IgG-1单克隆抗体，RAISE研究已证实，接受RAM+FOLFIRI二线治疗的mCRC患者，PFS和OS明显改善本研究是基于RAISE研究数据的事后分析，旨在确定结肠癌肿瘤发生部位（左侧或右侧）是否会影响RAM疗效,Portnoy D, et al. 2017 ASCO GI Abstract 668,受试者（n=1072）贝伐珠单抗、奥沙利铂、氟尿嘧啶治疗期间或治疗后发生进展的mCRC患者,组A雷莫芦单抗（8 mg/kg）+FOLFIRI每2周为一个周期（n=536）,组B安慰剂+FOLFIRI每2周为一个周期（n=536）,RAISE研究是一项随机双盲期临床研究,CRC肿瘤所在部位有关（左侧或右侧） 是否影响RAM的疗效（OS、PFS）,疾病进展或不可接受的毒性,分层：地理位置KRAS突变状态一线治疗开始后至疾病进展时间,左侧CRC：结肠脾曲、降结肠和乙状结肠、直肠右侧CRC：横结肠、升结肠、盲肠,ITT人群：肿瘤原发部位不同，OS与PFS结果并无显著差异,*,*,Portnoy D, et al. 2017 ASCO GI Abstract 668,RAM组改善1.1个月,RAM组改善2.5个月,P=0.276,总生存时间（月）,左侧CRC与右侧CRC的OS比较,*,*,RAM组改善1.2个月,RAM组改善1.6个月,P=0.578,无进展生存时间（月）,左侧CRC与右侧CRC的PFS比较,ITT人群：左侧CRC vs 右侧CRC的ORR和临床获益无明显差异,P=0.338,P=0.211,客观缓解率（%）,P=0.856,P=0.029,临床获益（%）,Portnoy D, et al. 2017 ASCO GI Abstract 668,左侧mCRC vs 右侧mCRC的安全性无明显差异,Portnoy D, et al. 2017 ASCO GI Abstract 668,左侧CRC vs 右侧CRC：在10%安全性分析人群中发生的TEAE概况,TEAE：治疗过程中出现的不良反应,RAISE研究：结论,尽管相比右侧CRC患者，左侧CRC患者的OS/PFS相对延长，RAM治疗效果更强，但交互作用检验显示无统计学差异，因此不能提出肿瘤位置（左侧/右侧）可作为RAM疗效的预测因素RAISE临床研究的安全性分析人群数据显示，左侧CRC与右侧CRC的安全性无明显差异当前研究证实不论原发肿瘤位于左右哪一侧，RAM治疗均可使mCRC患者获益,Portnoy D, et al. 2017 ASCO GI Abstract 668,会议热点2：含IRI方案用于CRC辅助治疗,624 一项台湾回顾性研究：伊立替康或奥沙利铂辅助化疗用于结肠癌伴局限性肝转移灶可同期切除（SCCLM）患者的比较分析,一项台湾回顾性研究：伊立替康或奥沙利铂辅助化疗用于结肠癌伴局限性肝转移灶可同期切除（SCCLM）患者的比较分析,Liang YH, et al. 2017 ASCO GI Abstract 624,根治术后接受辅助化疗的新发的SCCLM患者（N=309）数据来源：20042009年台湾癌症登记中心台湾地区健康保险研究数据库,研究目标及设计,伊立替康组(n=77）,奥沙利铂组(n=232）,研究背景及目的伊立替康和奥沙利铂均是晚期结肠癌的标准治疗方案，但不清楚这两个药物用于接受根治术后的SCCLM患者是否均有效本研究旨在对这两个辅助化疗方案进行比较分析,一线化疗,研究终点：OS一线化疗后至后续治疗的时间,Liang YH, et al. 2017 ASCO GI Abstract 624,基于人群的回顾性研究,研究人群纳排标准及分组情况,主要纳入标准确诊新发的SCCLM，期，病灶可切除接受根治术治疗随后接受化学治疗,主要排除标准曾经接受放射治疗术后未接受化疗,Liang YH, et al. 2017 ASCO GI Abstract 624,#由于观察到的其他原发病灶病例3%，故并入左侧*一些患者既接受了注射5-氟尿嘧啶(5-FU)，也接受了其他5-FU类似物,研究结果：术后一线伊立替康 vs 奥沙利铂，OS和至后续治疗的时间无显著差异,时间（月）,伊立替康,奥沙利铂,存活率,伊立替康,奥沙利铂,时间（月）,存活率,Liang YH, et al. 2017 ASCO GI Abstract 624,一线伊立替康 vs 奥沙利铂的总生存,至后续治疗的时间,研究结果：,时间（月）,存活率,期原发肿瘤术后状态,期原发肿瘤术后状态,期原发肿瘤伴肝转移术后状态,期未手术状态,结肠癌患者接受标准全身化疗的生存率,Liang YH, et al. 2017 ASCO GI Abstract 624,相比仅切除肿瘤原发灶+术后标准化疗方案的期新发的SCCLM患者，接受根治性手术+术后标准化疗方案患者的OS明显较长,结论,伊立替康用于结肠癌伴局限性肝转移可同期切除患者辅助化疗，其疗效与奥沙利铂相当,Liang YH, et al. 2017 ASCO GI Abstract 624,会议热点3：FOLFIRI方案疗效预测因素,729 WJOG4407G研究：接受mFOLFOX6+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗做为一线化疗的结直肠癌(mCRC)患者中， 早期肿瘤退缩对生存结果的预测作用557 接受伊立替康/5-FU/亚叶酸（FOLFIRI）治疗的转移性结直肠癌中，原发肿瘤部位与预后的关系591 在接受FOLFIRI辅助治疗的期结肠癌患者中，ABCG2和TOP-1 mRNA表达可作为预测生物标志物,.,Sakamaki K, et al. 2017 ASCO GI Abstract 729,WJOG4407G研究：接受mFOLFOX6+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗做为一线化疗的结直肠癌(mCRC)患者中， 早期肿瘤退缩对生存结果的预测作用,背景及目的,回顾性研究报告显示，在接受一线化疗的mCRC患者中，早期肿瘤退缩（ETS）*是OS的最佳预测指标 *ETS临界值设为治疗8周时，肿瘤退缩率达到20%WJOG4407G 期研究结果显示，在mCRC患者中，一线化疗方案mFOLFOX6+贝伐珠单抗和FOLFIRI+贝伐珠单抗的疗效相当本研究旨在通过分析WJOG4407G研究人群数据，确立此前研究提出的ETS评价时间和临界值,WJOG4407G研究：研究设计及分组情况,主要终点：评估各种早期肿瘤退缩（ETS）和OS之间的联系,mCRC患者一线化疗，年龄：20-75岁，功能状态评分：0-1,随机（N=402）（2008.9-2012.1）,mFOLFOX6+贝伐珠单抗（N=200）,FOLFIRI+贝伐珠单抗（N=202）,不合格：2 腺鳞癌：1 既往同步化放疗史：1,不合格：5 蛋白尿：2 乳腺癌：1 消化道穿孔：1 静脉血栓：1,N=198,N=197,N=153,N=152,无治疗82周时的肿瘤大小数据：45例,无治疗82周时的肿瘤大小数据：45例,选择WJOG4407G研究中，有治疗82周时的肿瘤大小数据的受试者,Sakamaki K, et al. 2017 ASCO GI Abstract 729,患者特征：不同评价时间患者组间无显著差异,测量时无统计学差异,生存曲线（ 以治疗8周时肿瘤退缩率10%为ETS临界值）,生存曲线分析,存活率,时间（月）,周,存活率,时间（月）,周,Sakamaki K, et al. 2017 ASCO GI Abstract 729,存活率,时间（月）,周,生存曲线（ 以治疗8周时肿瘤退缩率20%为ETS临界值）,存活率,时间（月）,周,基于ETS临界值的分析数据发现：ETS临界值设为10%，81周时评价的生存曲线分离较好ETS临界值设为20%，81周时评价的生存曲线分离较好,基于评价时间的分析数据发现：81周时评价，ETS临界值设为20%时的生存曲线分离较好82周时评价， ETS临界值设为20%时的生存曲线分离较好,多变量Cox回归分析结果,多变量Cox回归分析：以治疗8周时肿瘤退缩率10%为ETS临界值,Sakamaki K, et al. 2017 ASCO GI Abstract 729,多变量Cox回归分析：以治疗8周时肿瘤退缩率20%为ETS临界值,ETS临界值设为治疗8周时肿瘤退缩率20%与患者总生存（OS）最为显著相关使用治疗81周的评价数据（n=255），临界值20% vs临界值20% 的OS有显著差异，HR 0.48，P 0.001而使用6-7周或9-10周的评价数据（n=48），临界值20% vs临界值20%的OS数据无差异，HR 1.03，P=0.95,本试验结果进一步支持，将治疗81周时肿瘤退缩率20%作为ETS的临界值，是预测接受一线化疗mCRC患者OS的最佳指标,结论,Sakamaki K, et al. 2017 ASCO GI Abstract 729,Yu Q, et al. 2017 ASCO GI Abstract 557,接受伊立替康/5-FU/亚叶酸（FOLFIRI）治疗的转移性结直肠癌中，原发肿瘤部位与预后的关系,研究设计,FOLFIRI一线治疗的mCRC患者(2010.112014.12)随访至2016.2,右侧结肠（N=34）盲肠、横结肠,左侧结肠（N=24）结肠脾曲降结肠,直肠（N=70）直肠乙状结肠+直肠癌,左侧结肠+直肠（N=94）,Yu Q, et al. 2017 ASCO GI Abstract 557,研究背景及目的临床研究（包括CALGB/SWOG8040和FIRE-3研究）显示，不同原发肿瘤部位的mCRC患者接受靶向治疗的OS存在差异研究者在接受FOLFIRI一线治疗的mCRC患者队列中评价了肿瘤原发部位对预后的影响,原发肿瘤部位,使用Kaplan-Meier点曲线和2年生存率评价中位生存使用Cox比例风险模型评估肿瘤部位与治疗结果之间的相关性使用校正了年龄和性别的Cox 模型评估直肠和左侧肿瘤相对于右侧肿瘤的死亡HR,与左侧结肠癌和直肠癌患者相比，右侧结肠癌患者接受FOLFIRI一线化疗方案后的中位生存期较短，但差异无统计学意义,Yu Q, et al. 2017 ASCO GI Abstract 557,左侧结