血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化.ppt

血脂异常剩留风险 炎症与动脉粥样硬化 血脂异常剩留风险 炎症与动脉粥样硬化 致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa 炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治 何为剩留血管风险 尽管当前的标准治疗包括使LDL C达标 强化控制血压和血糖 但大血管事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在 此定义由R3i国际指导委员会委员发布 致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素 致动脉粥样硬化血脂异常的特点 1低水平的高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 升高的甘油三酯 TG 这类脂质谱在2型糖尿病 代谢综合征患者中很典型 在已有心血管疾病的患者中也很普遍2仅关注降低LDL C并不能解决低HDL C和高TG相关的剩留血管风险致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素 并且参与糖尿病性微血管病变的发病 1 AustinMAetal Circulation 1990 82 495 5062 NinomiyaJKetal Circulation 2004 109 42 62 大血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害 尽管LDL C达标 患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险 1 BalgentCetal Lancet2005 366 1267 78 使用他汀类药物每降低LDL C1mmol L 大约40mg dL 减少了23 的主要冠脉事件 但仍有77 的心血管剩留风险未解决 1 最大剂量他汀可强力降低LDL C 但不能消除心血管风险 TNT研究 80mg阿托伐他汀vs10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL C 进一步减少的心血管相对风险仅22 1 1 LaRosaJCetal NEnglJMed2005 352 1425 35 强化血糖控制并未进一步减少2型糖尿病患者的CVD事件 ACCORD结果1平均3 5年的随访 强化血糖控制增加了22 的死亡率 p 0 04 ADVANCE结果2 3对于大血管事件 心血管原因的死亡或任何原因的死亡 与常规治疗相比 强化血糖控制并未带来附加的益处 ACCORD中死亡率增加这一现象未出现在ADVANCE 中VADT 退伍军人糖尿病研究 结果4强化血糖控制会有一些益处 但在主要终点 心血管疾病事件的总和 并未达到统计学差异 心血管疾病事件 标准治疗组263例vs加强治疗组231例 p 0 12 谨慎建议 这两项研究的设计并不完全相同 1 ACCORDstudyGroup NEnglJMed2008 358 2545 592 AdvanceCollGroup NEnglJMed2008 358 2560 723 AdvanceCollGroup Lancet 2007 370 829 404 AbrallaCetal ADA68thScientificsession June6 10 2008 2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者 10年冠心病风险 治疗组17 18 vs未经治疗组22 24 1 CostaJ BMJ2006 332 1115 1124 在一级预防试验中主要冠脉事件的发生率 平均随访4 5年 1 一级预防 2型糖尿病患者的大血管剩留风险在二级预防中比非糖尿病患者更高 10年冠心病风险 治疗组55 58 vs未经治疗组70 75 二级预防 在二级预防试验中主要冠脉事件的发生率 平均随访5 1年 1 1 CostaJ BMJ2006 332 1115 1124 致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素 TG 1 MillerM etal JAmCollCardiol 2008 51 724 30 PROVEIT TIMI22研究 尽管用高剂量他汀类药物使LDL C 70mg dL TG 200mg dL 2 3mmol L 的患者死亡 心肌梗死 急性冠脉综合征的风险仍增高了56 1 RR1 56 1 28 1 89 P 0 001 治疗时的TG mg dl 200 n 603 200 n 2796 他汀类药物治疗下LDL C 70mg dL的病人 致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素 HDL C TNT研究 在低水平LDL C患者中 70mg dl或1 8mmol l HDL C水平最高组 55mg dL 与HDL C水平最低组 37mg dL 相比 心血管事件发生率减少39 HR 0 61 95 CI 0 38 0 97 1 1 BarterP etal TNTsub analysisNEnglJMed2007 357 1301 10 微血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害 他汀类药物对微血管并发症几乎无影响 他汀类药物对肾脏病变有一些益处 1 3他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处 4 5 1 SanohuS etal JAmSocNephrol2006 17 2006 162 TonelliM etal Circulation 2005 112 171 83 ShepherdJ etal ClinJAmSocNephrol2007 2 1131 94 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 965 GaedeP etal NEnglJMed 2003 348 383 93 强化血压控制不完全解决微血管并发症的发生 UKPDS 降低血压 150 85mmHg 可使视敏度缺失的发生减少47 P 0 0004 在神经病变或肾脏疾病的风险上无明显改变 1ADVANCE强化降低血压 收缩压 5 6 0 2mmHg 舒张压 2 2 0 1mmHg 在微血管事件风险上无明显作用 2DIRECT Protect2坎地沙坦阻断肾素 血管紧张素系统 RAS 并不明显减缓2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变的进展 3 1 UKPDS39 BMJ 1998 317 713 202 PatelA etal Lancet 2007 370 829 403 Sj lieAK etal Lancet 2008 372 1385 93 多因素强化治疗 包括他汀类药物和生活方式 阻止2型糖尿病患者发生微血管病变进展1 2 1 GaedeP etal NEnglJMed 2003 348 383 932 GaedeP etal NEnglJMed 2008 358 580 91 微血管疾病发生 微血管疾病进展 血脂异常剩留风险 炎症与动脉粥样硬化 致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa 炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治 ABCA1 SR BI CD36SR A 血栓形成斑块稳定性 MMP 9 TXS PAF TF BarbierO etal ArteriosclerThrombVascBiol 2002 22 717 26 炎症反应 PPARa被激活后的直接血管效应 DelerivePh GervoisP FruchartJC StaelsB J Biol Chem 2000 275 47 36703 36707 IL 1b IKK复合物 P65 P50 IkBa P65 P50 IkBa 靶基因 IL 6 IkBa 激活的PPARa P P 非诺贝特 IkBa 泛素化 P65 P50 PPARa激活剂抑制NFkB信号通路的模型 PPARs和炎症的关系 PPARs 降低TNF 白介素 hs CRP COX2 VCAM 1 TF 纤维蛋白原 SAA升高SPLA2 炎症反应降低 备注 hs CRP 高敏C 反应蛋白COX2 环氧合酶2VCAM 1 血管细胞粘附分子 1 TF 组织因子SAA 血清淀粉样蛋白SPLA2 分泌型磷脂酶A2 KuoChieh etal ActaCardiolSin 2007 23 135 42 PPARa激动剂 PPARa 肝脏 ApoCIII 血浆TG apoA V生成 apoC III生成 VLDL TG清除 小而密LDL VLDL TG分泌 PPARa调控甘油三酯的代谢 线粒体脂肪酸的 氧化 PPAR 激活剂增加胆固醇的外流并促进胆固醇的逆向转运 Chylomicron Hepatocyte SRB 1 ActivatedPPARa 激活的PPAR 游离胆固醇 胆固醇酯 胆固醇降解和清除 外周细胞 SR B1 LCAT PLTP HDL 脂蛋白脂肪酶 前 HDL ChinettiG LestavelS BocherV RemaleyAT NeveB TorraIP TeissierE MinnichA JayeM DuvergerN BrewerHB FruchartJC ClaveyV StaelsBNatMed2001Jan 7 1 53 8 PPAR 和胆固醇的逆向转运 富含apoC III的VLDL LDL 小而密LDL 甘油三酯 胆固醇酯 巨噬细胞 大而疏LDL LDL受体 CETP 含较少apoC III的VLDL 甘油三酯 胆固醇酯 CETP HiukkaA Fruchart NajibJ FruchartJ C etal Diabetologia 2005 48 1207 1215 PPAR 激活剂降低小而密LDL含量 PPAR 激活剂 非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响 研究方法 研究设计 随机 安慰剂对照临床研究研究对象 58名伴有轻到中度的高甘油三脂血症患者 肝肾功能正常 无冠脉疾病和心血管疾病 给药方法 患者随机分为非诺贝特组和安慰剂组 非诺贝特组 n 29 阿司匹林75 100mg d 硝苯地平控释片20mg d 非诺贝特200mg d 治疗8周 安慰剂组 n 29 阿司匹林75 100mg d 硝苯地平控释片20mg d 安慰剂 治疗8周 PingYe etal clinicaChimicaActa 2005 356 229 232 非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响 结果一 非诺贝特治疗8周后 甘油三酯显著降低 PingYe etal clinicaChimicaActa 2005 356 229 232 非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响 结果二 非诺贝特治疗8周后 炎症标志物IL 6 TNF CRP显著降低 PingYe etal clinicaChimicaActa 2005 356 229 232 下降18 非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响 结果二 非诺贝特治疗8周后 炎症标志物IL 6 TNF CRP显著降低 PingYe etal clinicaChimicaActa 2005 356 229 232 下降13 非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响 结果二 非诺贝特治疗8周后 炎症标志物IL 6 TNF CRP显著降低 PingYe etal clinicaChimicaActa 2005 356 229 232 下降45 非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响 结论 高脂血症患者经非诺贝特治疗后的获益 血脂谱的改善炎症标记物表达的降低 和TG的降低具有正相关性 PingYe etal clinicaChimicaActa 2005 356 229 232 血脂异常剩留风险 炎症与动脉粥样硬化 致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa 炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治 改变生活方式是血脂异常患者降低剩留血管风险的重要第一步 饮食随机对照试验显示 6和 3脂肪酸能改善心血管疾病风险因子 降低心血管事件发生 1 6即使是没有减重的肥胖患者 健康的饮食也能极大改善血脂异常和血压升高 7运动流行病学研究表明 运动能降低50 的心血管疾病和2型糖尿病风险 8 9糖尿病患者中 增加运动量可减少相关的致死率 10即使无体重减轻 定期规律运动也能改善胰岛素敏感性和血糖控制 并对脂蛋白谱有广泛益处 包括HDL C 总胆固醇 HDL C比例和TG 11 14一个大型研究 42847名年龄在40 75岁基线无心血管疾病的男性 表明 他汀类治疗的男性中 低风险生活方式可预防68 的冠脉事件 15 1 SchaeferEJ etalCurrAtherosclerRep 2005 7 421 79 JeonCY etal DiabetesCare 2007 30 744 522 BrousseauME etal CurrAtherosclerRep 2000 2 487 9310 TrichopoulouA etal JInternMed 2006 259 583 913 ParikhP etal JAmCollCardiol 2005 45 1379 8711 DeFronzoRA etal Diabetes 1987 36 1379 854 DeLorgerilM etal Lancet 1994 343 1454 912 SigalRJetal AnnInternMed 2007 147 357 695 GISSI PrevenzioneInvestigatiors Lancet 1999 354 447 5513 KrausWE etal NEnglJMed 2002 347 1483 926 MarchioliR etal Circulation 2002 105 1897 90314 KodamSetal ArchInternMed 2007 167 999 10087 rsytheCE etal Lipids 2008 43 615 ChiuveSE etal Circulation 2006 114 160 7ChiuveSE8 BassukSS MansonJE JApplPhysiol 2005 99 1193 204 指南加强了对控制致动脉粥样性血脂异常重要性的认识 20052004 2005IDF2型糖尿病当LDL C被尽可能控制在理想水平后 血清甘油三酯 2 3mmol l 200mg dl 时 除他汀类药物外 可加用非诺贝特有效控制脂质谱 2007ESC所有患者HDL150mg dl 1 7mmol l 表明心血管疾病风险增加 贝特类药物治疗在2型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药 但在持续低HDL时可考虑用药 贝特类药物在甘油三酯严重升高 为预防胰腺炎等并发症 可作为首选药物 2007ESC EASD2型糖尿病用他汀类药物达成了LDL C控制目标但仍伴有高甘油三酯 2mmol L 177mg dL 可考虑联合应用依折麦布 烟酸和贝特类药物 2008ADA2型糖尿病TG40mg dl 1 0mmol l 女性 50mg dl 1 3mmol l 是理想的血脂水平 他汀类药物和贝特类药物 或他汀类药物和烟酸联合治疗 对改善三种血脂构成均有效 2008NICE2型糖尿病尽管需要考虑其他原因 若TG 4 5mmol l 400mg dl 可处方贝特类药物 非诺贝特作为一线用药 高心血管风险患者 特别是2型糖尿病 如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2 3 4 5mmol l 200 400mg dl 可在他汀类治疗时加用贝特类药物 2007 2008 2004ATPIIINECP所有患者在高TG 低HDL时贝特类药可能有辅助作用 特别是与他汀类联用 贝特类药物 PPAR 激动剂 能改善所有的脂质指标 对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用降低TG 30 50 1 2增加HDL C 5 15 1 2对其他脂质指标的作用降低ApoCIII 17 35 3 4降低LDL C 17 22 5 6 单药治疗 至31 和他汀类联合 7 1 GrossB StaelsB BestPractResClinEndoorinolMetab 2007 21 687 7102 DuezH etal ArteriosclerThrombVascBiol 2005 25 585 913 OoiTCetal ArteriosclerThrombVascBiol 1997 17 1793 94 DavidsonMH etal Clincardiol 2006 29 268 735 Ducobuetal JCardiovascPharmacol 2003 41 60 76 Hellyetal Atherosclerosis 1995 115 S947 GrundySM AmJCardiol 2005 95 462 8 大血管剩留风险可以被以TG和HDL C为靶向的贝特类药物解决 1 FrickMHetal NEnglJMed 1987 317 1237 452 TheBPStudyGroup Circulation 2000 102 21 73 RubinsHB NEnglJMed 1999 341 410 84 KeechA etal Lancet 2005 366 1849 615 O brianRetal EASD2008 A 08 2498 abstract 微血管剩留风险可以被贝特类药物减少 1 KeechAC etal Lancet 2007 370 1687 972 KeechAC etal Lancet 2005 366 1849 613 ColmanP etal EASD2008 AbstractA 08 2532 需激光治疗的视网膜病变1 白蛋白排泄率2 非创伤性截肢3 烟酸对血脂谱的积极影响 对致动脉粥样硬化性血脂异常的影响增加HDL C 20 25 1 2降低TG 15 25 1 5对其他脂质指标的影响降低LDL C 10 15 1 5 1 MorganJM etal JCardiovascPharmacolTher 1996 1 195 2022 GoldbergA etal AmJCardiol 2008 85 1100 53 McComackPL KeatingJM Drugs 2005 65 2719 404 MorganJMetal AmJCardiol 2003 91 1432 45 PanJetal DiabetesObesMetab 2002 4 255 61 大型前瞻性研究表明 3脂肪酸降低大血管风险 对致动脉硬化性血脂异常的影响降低甘油三酯1 2与他汀类联合应用时也观察到这一现象3降低大血管风险补充 3脂肪酸 EPA DHA 作为地中海型饮食一部分或以1g 天的剂量补充临床终点的益处 包括主要心脏事件和心脏猝死4 6并非是因为降低血脂和血压 而可能与其对心脏节律的效应更相关7 8治疗通常能很好耐受 1 HarrisWSetal JLipidRes 1988 29 145