多发骨髓瘤与多发骨转移瘤的鉴别诊断.doc

多发骨髓瘤与多发骨转移瘤的鉴别诊断张媛，李大胜，屈辉 张媛、李大胜，北京市海淀医院放射科，100080；屈辉，北京积水潭医院放射科关键词:多发骨髓瘤；骨转移瘤；鉴别诊断多发骨髓瘤与骨转移瘤均属恶性肿瘤，二者对人类生命威胁极大，因此对于这两种疾病的正确诊断，以期更为准确地为临床治疗提供可靠的指导依据，就显得尤为重要了。然而，多发骨髓瘤与骨转移瘤的临床及影像学表现相似，易于混淆，尤其对于骨转移瘤且未发现原发癌患者，鉴别更加困难。笔者阅读了大量的文献资料，对于二者的临床表现、病理、实验室检查及影像学表现等方面的相似之处及异常特征进行归纳、总结，以进一步加深对二者的认识，提高此两种疾病的诊断率。一、病理及病因多发骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种起源于骨髓浆细胞的恶性克隆性细胞肿瘤，通常引起单克隆免疫球蛋白的大量过度生成1。占全部恶性肿瘤的1%，约占血液系统恶性肿瘤的10%。瘤细胞可分为浆细胞型和网状细胞型，有时两型混杂存在。目前大多按照免疫学方法分型，分为分泌型和非分泌型两型，前者占90%以上2。多发骨髓瘤的病因尚不明确，近年研究发现C-myc基因重组，部分有高水平的Hras基因蛋白质产物，可能与本病发生有关。骨转移瘤是骨外其他器官、组织的恶性肿瘤，包括癌、肉瘤和其他恶性病变转移至骨而发病。骨骼是最容易发生转移的器官。乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌及甲状腺癌最容易发生骨转移3。乳腺癌及前列腺癌骨转移的发病率最高。80%的骨转移癌是由这两种癌转移而来。已经发现在乳腺癌患者中转移癌的发病率与肿瘤能产生甲状旁腺素相关肽、甾体激素受体阳性及是否分化良好具有一定的相关性4-6。然而前列腺癌却相反，骨转移的发生与低分化肿瘤关系密切7。肿瘤发生骨转移的途径主要是血行转移。与多发骨髓瘤相同，瘤灶也多位于红骨髓丰富的部位。二、临床表现多发骨髓瘤好发于40岁以上，男女比例约为21，常见的临床表现是骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的：(1)骨痛(背部或肋骨)伴或不伴继发骨折或感染；(2)髓外浸润(以肝、脾、淋巴结和肾脏多见)；(3)神经症状以胸腰椎破坏压缩，压迫脊髓所导致截瘫最为多见，其次为神经根损害。此外尚有血浆蛋白异常引起的感染和高黏滞性综合征、出血倾向及肾功能损害。目前的研究结果表明15%30%的患者存在高钙血症以及因肾集合管中单克隆轻链沉积导致的肾功能不全。10%的患者表现为其他症状。在无症状患者中，这种疾病往往是因为贫血或高蛋白血症的实验室结果而偶然发现的1。骨转移瘤多见于老年人，以5160岁居多，男女发生率因原发肿瘤的类型而异，但总体而言，多数报告以男性为多。骨转移瘤的临床表现主要是疼痛，常在夜间加重。疼痛分为生物性疼痛及机械性疼痛，生物性疼痛是由于肿瘤细胞局部释放的细胞因子及化学介质刺激骨膜及骨内的神经所致；而在10%的癌症患者中脊柱不稳定是引起骨痛的原因8，这种疼痛是机械性的，患者只有在平躺的时候才感到舒服，任何活动都会造成剧烈的疼痛。其次骨转移瘤患者还可出现病理性骨折，转移性骨破坏降低了骨的负荷能力，最初导致骨小梁断裂发生微骨折，随后骨的完整性丧失。肋骨骨折和椎体塌陷是最常见的，最终导致椎体高度减少，脊柱后凸和一定程度的肺限制性疾病9。当癌症患者出现背痛时，在脊柱X线平片上就可以发现异常，它提示可能发生的脊髓受压。在这种情况下，60%以上的患者可以发现脊髓造影异常10或在磁共振成像发现硬膜外病变11。三、实验室检查1. 多发骨髓瘤：多发骨髓瘤的标志是在血清或尿液中发现由异常浆细胞产生的单克隆蛋白M蛋白(monoclonal protein)。75%患者血清蛋白电泳可见一染色深而密集、单峰突起的M蛋白。使用免疫固定及免疫电泳等更为敏感的技术，99%患者的血清或尿液中可以发现M蛋白。按M蛋白的性质不同，可把骨髓瘤分为不同类型。据Angtuaco等1统计IgG型约占60%，IgA型约25%，IgD和IgM型均约为1%，轻链疾病占20%。对于疑似患者，除骨骼的影像学检查外，骨髓穿刺活检也是必不可少的。骨髓标本需进行浆细胞标记指数及细胞遗传学分析。诊断MM的最低标准是在随机的骨髓活检标本中异常浆细胞不少于10%且血浆M蛋白3 g/dl和或24 h尿液M蛋白总量1 g。此外，2-M蛋白和C-反应蛋白水平是提示预后的重要指标。2. 骨转移瘤：溶骨性转移时，可以发现血钙升高，然而这并不特异，因为肺鳞状细胞癌、乳腺和肾脏腺癌和一些血液系统恶性肿瘤(尤其是多发骨髓瘤和淋巴瘤)也都可以有此异常8；当发生成骨性转移时，血清碱性磷酸酶升高；前列腺癌骨转移时，酸性磷酸酶升高。四、病灶局部病理学检查骨转移瘤除原发疾病的病理改变外，均可见成骨细胞和破骨细胞同时增多，而MM仅见破骨细胞增多12。五、影像学检查影像学方面的检查主要是骨骼的普通X线片、CT及核素骨扫描。近年来，骨髓的MRI可以直接观察到骨髓中的肿瘤实体。对脊髓疾病的直接观察可以对病变范围进行评估和对疗效进行评价。1. 好发部位：MM易发生在颅骨，占85%，其次为胸骨、骨盆和下颌骨，最后为四肢骨。骨转移瘤易侵犯骨盆，占73%，其次为胸骨、脊柱、四肢骨、颅骨，最后为下颌骨。2. X线表现：骨转移瘤的X线表现可分为溶骨型、成骨型和混合型。以溶骨型多见。多发骨髓瘤主要与溶骨型骨转移瘤相鉴别。MM骨破坏如钻孔样，边界清晰、锐利，而骨转移瘤的骨破坏边界较模糊且形态不规则。(1)颅骨破坏及破坏病灶为单发或多发，对MM或骨转移瘤有重要价值。MM骨破坏数量较多，范围较广，大小相近。而骨转移瘤则相对稀少，大小不一，差别悬殊。(2)当下颌骨发生破坏时，应首先考虑MM。(3)当脊柱发生破坏时，MM易累及椎弓，不侵犯椎体、附件，并且不能越过椎间盘向邻近部位扩展，其邻近的椎间隙无任何变化。脊柱的骨转移瘤则表现为椎体广泛性破坏，常因承重而压扁，但椎间隙多保持完整，椎弓根多受侵蚀、破坏。(4)MM穿破骨质向骨外浸润时，常伴有软组织肿块，而骨转移瘤一般无软组织肿块。3. CT表现：(1)此两种病的膨胀性骨破坏在X线平片上均可显示为骨缺损及软组织肿块影，但CT表现有如下差别：MM膨胀程度可非常明显，病变部位骨小梁消失，为密度均匀边缘清楚的软组织替代，残留骨壳排列规则，对邻近软组织仅为压迫性改变。病理学上膨胀病变处全部由骨髓瘤细胞构成，骨髓瘤细胞刺激破骨细胞增生，抑制成骨细胞7，因而呈现上述MM典型膨胀性骨破坏的CT表现。而骨转移瘤膨胀程度轻微，对邻近软组织呈浸润性改变，于病变范围内见不规则的斑点状高密度的残留骨和(或)肿瘤骨。(2)MM的骨破坏往往均可见圆形及类圆型病灶，病灶边缘大多清楚，即所谓穿凿状的骨破坏，大小多在0.51.5 cm范围。其特点与MM灶性或弥漫性生长方式为主有关。而骨转移瘤是浸润性生长，多为溶骨性或(和)混合性骨破坏，病灶边缘多不清楚，大小差别可很大，常可见到骨质广泛破坏13。4. MRI表现：MRI不仅能显示骨髓的正常生理变化，还能较早发现骨髓的病理变化，MRI是目前唯一能够直观、清晰地显示骨髓形态结构的检查方法14。骨髓瘤的骨破坏或骨髓浸润区在T1WI上呈边界清楚的低信号，多位于中轴骨与四肢骨近端。病变弥漫时，为多发散在低信号，分布于高信号的骨髓背景内，呈特征性的椒盐状改变，T2WI上呈高信号，STIR序列由于脂肪信号被抑制，病灶高信号较T2WI更明显，大多数转移瘤也表现为长T1、长T2信号，但转移瘤的MRI表现呈更粗大颗粒状或块状均匀异常信号。T1WI标准的SE序列因显示正常黄骨髓为高信号，而病变通常由于水含量增多于T1WI呈低信号，二者有明显对比，此点在转移瘤中尤为突出。而MM由于广泛骨髓浸润，其正常黄骨髓残留较少，因而缺乏对比15。MM局灶型骨破坏大多呈圆形及类圆形，大小多在0.53.0 cm范围内，并在T2WI呈现中央等信号，病灶周围低信号环绕，压脂像对局灶性病灶显示较为清晰。由于转移瘤病灶周围骨小梁破坏时部分黏液和其他细胞结构充填所致含水量较多，在T2WI上转移灶周围(但常不一致)常有一条状高信号环包绕(晕征)，Schweitzer等16研究表明：晕征的敏感度为75%，特异度为99.1%，准确度为86%，所以它的出现常高度提示转移瘤。全身MR检查对于肿瘤分期非常可行17，而且具有较高的敏感性和特异性尤其对于肝脏和骨的转移灶的发现要优于传统的检查方法。骨闪烁法和磁共振检查结果的主要误差在于骨损伤的解剖部位。全身MR成像发现颅骨及肋骨的转移并不多见，却发现大量的脊柱、骨盆及股骨转移。5. ECT：(1)骨显像的高度敏感性，使其在寻找恶性肿瘤骨转移方面具有独特而重要的诊断价值。据报道，对骨转移癌检出率达94.3%，而X线仅为60%。一般可早于X线检查36个月甚至18个月发现病灶。目前已列为临床首选的检查方法，成为核医学诊断的优势之一。但是其特异性不高，在与其他病变进行鉴别时仍需结合临床及其他检查结果。目前临床常用的骨显像剂是99Tcm标记的磷酸盐和膦酸盐两大类。(2)核医学的骨髓显像不仅能直接显示全身骨髓的分布，而且能显示身体各部位骨髓造血功能的变化，是研究骨髓功能和诊治造血系统疾病的重要辅助手段。骨髓显像所用显像剂与骨显像不同，多采用放射性胶体如99Tcm-硫胶体和99Tcm-植酸钠或放射性铁作为显像剂。由于多发骨髓瘤病灶在骨髓内散在分布，因此胶体骨髓显像有半数患者在中心骨髓可出现多处放射性缺损区，而外周骨髓较普遍扩张，比骨显像的灵敏度更高18。六、预后Bataille等19报道多发骨髓瘤患者的中位生存时间是23年，15%25%的患者可能存活5年，骨髓瘤的预后与很多因素相关，可能血清2微球蛋白和C-反应蛋白是最有用的独立因素。血清2微球蛋白和C-反应蛋白水平较高的患者的中位生存时间只有6个月，而水平较低的患者可以生存54个月。乳腺癌骨转移患者的中位生存时间是首次发现骨转移后的20个月6与非小细胞肺癌发生骨转移后的存活时间(36个月)有显著的比较。而前列腺癌的临床过程也相对较长，在体力状态较好且仅限于中轴骨受累的男性患者中，通过雄激素阻断控制病情后，疾病的中位持续时间是4年20。综上所述，MM与转移瘤在临床表现及影像学表现上虽有相近之处，但二者之间仍有一定区别。通过仔细观察影像表现再结合临床信息，对二者诊断准确性会有进一步的提高。参考文献1Angtuaco EJ， Fassas AB， Walker R，et al.Multiple myeloma：clinical review and diagnostic imaging.Radiology,2004,231(1)：1123. 2吴恩惠.医学影像诊断学.北京：人民卫生出版社，2001.379.3Abeloff MD， Armitage JO， Lichter AS，et al.Clinical oncology.New York：Churchill Livingstone,1995.643665.4Bundred NJ，Walker RA，Ratcliffe WA，et al.Parathyroid hormone related protein and skeletal morbidity in breast cancer.Eur J Cancer,1992,28(23)：690692. 5Koenders PG， Beex LV， Langens R， et al.Steroid hormone receptor activity of primary human breast cancer and pattern of first metastasis.The Breast Cancer Study Group.Breast Cancer Res Treat,1991,18(1)：2732. 6Coleman RE，Rubens RD.The clinical course of bone metastases from breast cancer.Br J Cancer,1987,55(1)：6166. 7Fan K， Peng CF. Predicting the probability of bone metastasis through histological grading of prostate carcinoma：a retrospective correlative analysis of 81 autopsy cases with antemortem transurethral resection specimen.J Urol,1983,130(4)：708711. 8DeWald RL， Bridwell KH， Prodromas C，et al.Reconstructive spinal surgery as palliation for metastatic malignancies of the spine.Spine,1985,10(1)：2126. 9Coleman RE. Skeletal complications of malignancy.Cancer,1997,80(8 Suppl)：15881594. 10Rodichok LD，Ruckdeschel JC，Harper GR，et al.Early detection and treatment of spinal epidural metastases：the role of myelography.Ann Neurol,1986,20(6)：696702. 11Kamholtz R，Sze G.Current imaging in spinal metastatic disease.Semin Oncol,1991,18(2)：158169. 12林果为，余润泉.造血系统疾病的诊断与鉴别诊断.天津：天津科学技术出版社，2004.390401.13傅元芳，李启权，陈双，等.多发性骨髓瘤与骨转移瘤的X线及CT鉴别诊断.暨南大学学报(医学版),1999,20(4)：112115.14欧阳凰晴，章光霖，李茂进，等.中轴骨髓MRI的成像研究.临床放射学杂志，2002,21(8)：799801.15Uchida N，Sugimura K，Kajitani A，et al.MR imaging of vertebral metastases：evaluati