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第三篇：新技术新制剂概述：制剂新技术：固体分散技术、包合技术、纳米乳与亚纳米乳的制备技术、微囊与微球的制备技术、纳米囊与纳米球的制备技术、脂质体的制备技术。药物制剂新剂型：缓控迟释制剂、靶向制剂 、生物技术药物制剂 、经皮给药制剂固体分散体的制备技术： 定义：将某一固体药物高度分散在另一种固体载体中的技术。（特点：高度分散性；增加药物溶解度，提高生物利用度；增强药物稳定性；提高药物的溶出速率；调节药物释放速度；降低药物毒副作用。）固体分散体：固体药物通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在载体材料中称为固体分散体。常用载体材料：水溶性材料高分子聚合物（PEG4000 、 PEG6000、PVP（聚维酮类）)、表面活性剂（泊洛沙姆188、聚氧乙烯）、有机酸（枸橼酸）、糖类、醇类（甘露醇、山梨醇）和纤维素衍生物（羟丙基纤维素HPMC），其他（聚乙烯醇PVA、PVP-PVA）难溶性材料纤维素类（乙基纤维素EC）、聚丙烯酸树酯类（Eudragit RL、Eudragit RS）、蜡类（硬脂酸）肠溶性材料纤维素类（羧甲乙纤维素CMEC、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯HPM-CP）、聚丙烯酸树酯类（Eudragit L、Eudragit S）对载体材料的要求：无毒、无致癌性；不与药物发生化学变化；不影响主药的化学稳定性不影响药物的疗效与含量测定；能使药物得到最佳分散状态或缓释效果固体分散体的类型：简单低共熔物（药物以微晶形式分散在载体材料中）、固体溶液（药物以分子状态分散在载体材料中）、共沉淀物（药物以分子形式不规则分散在载体材料（无定型网络）中）固体分散剂制备过程分为两个阶段，即药物的分散和固化。分散法有熔融分散法、溶剂分散法、机械分散法；固化法有溶剂蒸发法、熔融液骤冷法。固体分散体的物相鉴定：1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法； 4.红外光谱法；5.核磁共振法包合物制备技术包合物（inclusion complex）是指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊的络合物。物理过程而不是化学过程，属于一种非键型络合物，又叫分子胶囊。包合物由主分子（包合材料）和客分子（药物）组成。包合物分类：按结构和性质分类（Frank分类法）：多分子包合物（硫脲，尿素，苯酚，去氧胆酸）、单分子包合物（环糊精）、大分子包合物（蛋白质，淀粉，纤维素）按几何形状分类：管状包合物；笼状包合物；层状包合物环糊精（CD or CYD）：常见-、-、-CYD三种，-CYD最常用微粒分散系制备技术：聚合物胶束（polymeric micelles）系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的胶体溶液。聚合物胶束的载体材料： 亲水段：PEG, PEO（聚氧乙烯）, PVP, 壳聚糖 疏水段：聚丙烯，聚氨基酸，聚乳酸，短链磷脂聚合物胶束的分类：（1）嵌段聚合物胶束（2）接枝聚合物胶束（3）聚电解质胶束 （4）非共价键胶束临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度。纳米乳与亚微乳剂制备技术：纳米乳（nanoemulsion）系粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的胶体溶液。亚微乳（submicroemulsion）乳滴的粒径在1001000nm范围。纳米乳的形成：需要大量乳化剂、需要加入助乳化剂。纳米乳处方的必需成分是油，水，乳化剂和助乳化剂。微囊与微球的制备技术微球（microspheres）：药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架微小球状实体。微囊（microcapcules）：将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药壳型的微囊。微球、微囊粒径为1250m。药物微囊化的目的：掩盖药物的不良气味及口味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；使液态药物固态化便于应用与贮存；减少复方药物的配伍变化；可制备缓释或控释制剂；使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；可将活细胞或生物活性物质包囊微囊与微球的载体材料：天然高分子材料（稳定，无毒，成膜性好） 明胶：A型（酸法明胶，等电点7-9）、 B型（碱法明胶，等电点4.7-5.0） 海藻酸盐:（水溶性，如海藻酸钠）、壳聚糖（溶于酸或酸性水溶液）、蛋白类及其他半合成高分子材料（毒性小，黏度大，成盐后溶解度增大） 羧甲基纤维素（CMC）盐:CMC-Na（水溶性）、 纤维醋法酯(CAP，水溶性) 乙基纤维素(EC，不溶性)、 甲基纤维素(MC，水溶性)、羟丙甲纤维素(HPMC，水溶性)合成高分子材料： 生物不降解的：聚酰胺，硅橡胶，聚丙烯酸树脂，聚乙烯醇 生物降解的：聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸（PLA），乙交酯丙、交酯共聚物等微囊的制备方法：物理化学法：单凝聚法（是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法；常用凝聚剂：硫酸钠或硫酸铵水溶液（强亲水性电解质），乙醇或丙酮（强亲水性非电解质）、复凝聚法（是用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与药物凝聚成囊的方法）、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法；物理机械法：喷雾干燥法，喷雾凝结法，流化床包衣法，多孔离心法，超临界流体法；化学法（不加凝聚剂）：界面缩聚法，辐射交联法微球的制备：1、明胶微球:乳化交联法 2、白蛋白微球：喷雾干燥法 3、淀粉微球：淀粉水解再乳化聚合 4、聚酯类微球：乳化 5、磁性微球：FeCl3和FeCl2, NaOH微囊中药物的释放速率与机理： 扩散（透过囊壁扩散而释放药物） 囊膜或骨架的溶解 囊膜或骨架的消化与降解微囊微球的质量评价（1、2的评价较重要）：1、形态、粒径及分布2、微球的载药量与包封率3、药物的释放速率4、有机溶剂残留量5、微囊、微球制成制剂后，应符合该制剂的质量要求。纳米粒与亚微粒的制备技术 纳米粒粒径大小界定在10100nm.亚微粒粒径100-1000nm纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。亚微粒可分为亚微囊和亚微球。纳米粒、亚微粒对肝、脾或骨髓等部位具有被动靶向性制备纳米载体药物的载体材料主要有聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、甲壳素、聚丙烯酸酯类以及它们的共聚物等固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN):系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。纳米粒与亚微粒的质量评价：1、形态、粒径及分布（应为球形或类球形，无粘连）2、再分散性3、包封率与渗漏率4、突释效应5、有机溶剂残留量 （书上还有电位，其越高越稳定）脂质体制备技术脂质体（liposomes）由磷脂和胆固醇组成，生物膜双分子层结构，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。特点：组织相容性，细胞亲和性，靶向性，缓释性，不稳定性等脂质体的特点（功能）：1.靶向性和淋巴定向性（脂质体 巨噬细胞吞噬 治疗肿瘤、防止肿瘤扩散） 2.缓释性 3.使抗癌药物在靶区具有滞留性 4.细胞亲和性和组织相容性 5.降低药物毒性 6.保护药物提高稳定性缓控迟释制剂缓释制剂：用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。控释制剂：药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。其药物释放主要是零级或接近零级过程。缓释、控释制剂的特点：1. 减少服药次数 2.保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 3. 减少用药的总剂量不适于制备缓释、控释的药物： 1.剂量很大（1g） 2.不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物）缓释、控释制剂的缺点：1.不能灵活调节给药方案（剂量、病人 ） 2.设备及工艺制作费用昂贵 3.易产生体内药物蓄积 4.受胃肠转运时间限制，生物利用度低。释药机制：溶出机制：制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物生成难溶性盐、控制药物粒子大小扩散原理：贮库型（对工艺要求高；包衣的片剂或微丸，释药速率可通过聚合物膜加以控制，可获得零级释药。）、骨架型（骨架型缓控释制剂很难达到零级释放。药物释放符合Higuchi方程。制备工艺简单。方法有：制成不溶性骨架片、包衣、制成微囊、制成乳剂（W/O型）、增加粘度以减少扩散速度(液体制剂)、制成植入剂、制成经皮吸收制剂）溶蚀与扩散、溶出相结合渗透压机制释药小孔、片芯、半透膜（水可通过，药物不可通过）离子交换作用（由水不溶性交联聚合物组成的树脂，药物结合于树脂上。带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。）缓释、控释制剂的设计：缓、控释制剂的生物利用度一般在普通制剂的80%120%的范围内；缓、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。采用的辅料：骨架型阻滞材料：不溶性骨架材料：EC（乙基纤维素）、聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶； 溶蚀性骨架材料：疏水性的高级脂肪酸或高级脂肪醇酯； 亲水凝胶骨架材料：MC（甲基纤维素）、HPMC（羟丙基纤维素）、CMC-Na、Corbopol（卡波姆）膜控型阻滞材料：不溶性高分子材料：EC； 肠溶性高分子材料：CAP（醋酸纤维素酞酸酯）、HPMCP（羟丙基纤维素酞酸酯）骨架型缓释、控释制剂：(1).骨架片 (2).缓释、控释颗粒（微囊）压制片 (3).胃内滞留片 (4). 生物粘附片 (5). 骨架小丸膜控型缓释、控释制剂：(1).微孔膜包衣片(2).膜控释小片(3).膜控释小丸(4).肠溶膜控释片渗透泵缓释、控释制剂：半透膜：EC、醋酸纤维素； 片芯：水溶性药物、渗透压促进剂、推动剂； 释药：水渗透，溶解药物产生渗透压，药物由激光小孔泵出；关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方影响缓释、控释制剂设计的因素：药物理化因素：剂量、pKa、Ko/w、稳定性 生物因素：生物半衰期、吸收（速度、部位）、代谢口服定时释药系统是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。（渗透泵定时释药系统； 包衣脉冲系统； 柱塞型定时释药胶囊）口服定位释药系统：口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。（根据药物在胃肠道释药部位不同分为： 胃定位释药系统、小肠定位释药系统、结肠定位释药系统）硝酸甘油释放片处方分析：硝酸甘油 0.26g（10%乙醇溶液2.95ml） 主药十六醇 6.6g 骨架材料硬脂酸 6.0g 骨架材料聚维酮（PVP） 3.1g 黏（粘）合剂、增稠剂微晶纤维素 5.88g 崩解剂微粉硅胶 0.54g 润滑剂乳糖 4.98g 稀释剂滑石粉 2.49g 润滑剂硬脂酸镁 0.15g 润滑剂靶向制剂靶向制剂的三要素： 定位浓集、控制释药、 无毒可生物降解靶向制剂的分类和介绍：按靶向性原动力分：被动靶向制剂（进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向）、主动靶向制剂（避免单核-巨噬细胞系统的吞噬，改变载药微粒在体内的自然分布）、物理化学靶向制剂根据靶向制剂在体内作用的靶标不同分：一级靶向制剂：以特定器官和组织为靶标输送药物的制剂； 二级靶向制剂：以特定细胞为靶标输送药物的制剂； 三级靶向制剂：以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂。经皮给药制剂经皮传递系统或称经皮治疗制剂(TDDS，TTS）： 经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。经皮给药：优点：可以避免肝首过效应及胃肠灭活； 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； 延长有效作用时间，减少用药次数； 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药 缺点：多数药物透过皮肤屏障的速度小，给药后几小时才能起作用； 多数药物不能达到有效治疗浓度； 水溶性药物皮肤透过率低； 本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS经皮吸收促进剂：指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。常用的经皮吸收促进剂：表面活性剂：阴、阳、非离子型、卵磷脂； 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、DMSO； 月桂氮卓酮（基本上只用作经皮透过促进剂）及其同系物； 角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸；萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯； 有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇；经皮制剂设计与生产工艺选择药物的原则：剂量（最好小于10mg）、物理化学性质、生物学性质经皮吸收制剂的分类： 膜控释型、骨架扩散型、粘胶分散型、微贮库型膜控释型：药物储库：药物分散在聚异丁烯等压敏胶中或药物混悬在不渗透粘稠液体中控释膜：EVA，PU，PVA等粘胶分散型：药库层及控释层均由压敏胶组成； 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库骨架扩散型：药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜微贮库型：兼具膜控释型和骨架扩散型的特点经皮给药系统高分子材料：1、膜聚合物与骨架聚合物：乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(polypropylene，PP)、聚乙烯(polyethylene，PE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)2、压敏胶(PSA)：指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。 药用