（有机化学专业论文）锡参与的醛的烯丙基化及prins环化反应研究.pdf

南开大学博士学位论文 摘要 摘要 羰基烯丙基化制备的高烯丙基醇是许多天然产物的重要中间体，在有机合成中具有重 要的地位，因此羰基烯丙基化反应备受化学家的关注。目前我们的研究工作主要集中在以 下几个方面：寻找温和条件下锡参与的羰基b a r b i e r 类型烯丙基化反应；探索羰基不对称 烯丙基化的易于操作的条件以及利用高烯丙基醇与醛的p r i n s 环化法合成在天然产物合成 中具有非常重要作用的四氢吡喃。本工作主要取得以下研究结果： 1 在b a r b i e r 类型烯丙基化反应中，使用水合四氯化锡作为反应的催化剂，实现了纯水中 室温条件下锡参与的醛与溴丙烯的b a r b i e r 类型的烯丙基化反应，得到了很高的产率， 而且解决了对硝基苯甲醛在此条件下通常不能得到预期产物的问题，并且开展了不对 称方面的探索。 2 在不对称烯丙基化方面，通过对手性配体进行筛选和反应条件进行优化，发现将二烯 丙基二滨化锡与酒石酸二异丙酯在三乙胺作为缚酸剂的条件下制成的手性烯丙基试 剂，可以在没有催化剂的条件下直接与醛作用发生不对称烯丙基化反应，得到了较高 的产率，反应具有一定的对映选择性。 3 通过对反应机理的研究，利用醛与四氯化锡能够生成络合物的性质，先将醛与四氯化 锡作用，随后滴加高烯丙基醇的新方法，阻断了p r i n s 环化反应中的c o p e 重排过程， 高选择性地合成了2 ，4 ，6 一三取代四氢吡哺。有效地解决了使用p r i n s 环化法合成四 氢吡喃时，当2 ，6 位为不同取代基时，反应的选择性不高的问题。 4 首次发现了水相中b a r b i e r 反应和p r i n s 环化串联的一锅法合成四氢蚍哺的新反应，通 过对影响反应的因素进行探索和对反应条件进行优化，将产率从l 提高到8 0 。该反 应不仅提高了反应的原子利用率，反应对环境友好；而且证明了p r i n s 环化可以在水中 进行，是对p r i n s 环化的一大发展，必将有越来越多的人踏入到这个领域的研究。 关键词：b a r b i e r 反应，不对称烯丙基化，p r i n s 环化，b a r b i e r - p r i n s 环化串联，四氢吡哺 高选择性，原子经济性 南开大学博士学位论文 a b s t r a e t a b s t r a c t t h ea l l y l a t i o no fc a r b o n y li soneo ft h em o s tc h a l l e n g i n gr e a c t i o n so ft h ec cb o n d s f o r m a t i o nr e a c t i o n s a tp r e s e n to u r i n v e s t i g a t i o nw a sf o c u s e do nt h ef o l l o w i n ga s p e c t s ：s e a r c h i n g f o rm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n so f b a r b i e rr e a c t i o nm e d i a t e db yt i np o w e ra n da s y m m e t r i ca l l y l a t i o n ， s y n t h e s i so ft e t r a h y d r o p y r a n su s i n gp r i n s c y c l i z a t i o n ，w h i c ha r et h em o s ti m p o r t a n tc o r e so f m a n yn a t u r a lp r o d u c t i nt h i st h e s i s ，t h ef o l l o w i n gr e s u l t sw e r ea c h i e v e d ： 1 u s i n gt i n ( i v ) c h l o r i d ep e n t a h y d r a t e a sc a t a l y s t ，t h eb a r b i e rr e a c t i o no fa l d e h y d ea n d a l l y l b r o m i d ec o u l dr u ns m o o t h l ym e d i a t e db yt i np o w e r , t h ey i e l dw a sg o o dt oe x c e l l e n t i n c l u d i n gp - n i t r o b e n z a l d e h y d ew h i c h o f t h ey i e l dw a su s t m t l yp o o ri nt h i sk i n dr e a c t i o n ，a n d t h ea s y m m e t r i ca l l y l a t i o nw a st r i e du n d e rt h i sc o n d i t i o n 2 p r e p a r e dan e wa l l y l a t i o nr e a g e n tf r o md i a a l l y l t i nd i b r o m i d e ，d i i s o p r o p y l t a r t r a t ea n d t r i e t h y l a m i n e ，a n dt h e nr e a c t i n gw i t ha l d e h y d e s ，t h ey i e l do ft h eh o m o a l l y la l c o h o l sw a s g o o dt oh i g h ，a n dt h ee n a n t i o e x c e s sw a sm o d e r a t e 3 2 ，4 ，6 - t r i s u b s t i t u e n tt e t r a h y d r o p y r a n s w e r e h i g hs e l e c t i v e l ys y n t h e s i z e du s i n g p r i n s c y c l i z a t i o nb yc o o r d i n a t i n ga l d e h y d e sa n dt i n ( i v ) c h l o r i d ef o l l o w e db y a d d i n g h o m o a l l y la l c o h o l sd r o pb yd r o p ，a n dt h ey i e l do f t h et e t r a h y d r o p y r a n sw a sg o o dt oh i g h 4 d e v e l o p e dan o v e lt a n d e mb a r b i e r - p r i n s c y c l i z a t i o nr e a c t i o nw h i c hh a sn o tb e e nr e p o r t e d f o rt h es y n t h e s i so ft e t r a h y d r o p y r a n si nt h ep r e s e n c eo fm i c r o a m o u n to fw a t e r u n d e rm i l d c o n d i t i o n s t h ee x p e r i m e n tw a se a s yt op e r f o r mw i t h o u tt h en e e dt oe x c l u d em o i s t u r eo ra i r t h er e a c t i o nw a sa t o me c o n o m i c a la n de n v i r o n m e n t a l l yb e n i g n k e y w o r d s ：b a r b i e rr e a c t i o n ，a s y m m e t r i ca l l y l a t i o n ，p r i n s c y c l i z a t i o n ，t a n d e mb a r b i e r p r i n s c y c l i z a t i o n ，t e t r a h y d r o p y r a n ，h i g hs e l e c t i v i t y , a t o me c o n o m i c a l ，e n v i r o n m e n tb e n i g n 南开大学博士学位论文 第一章 第一章锡参与的羰基的b a r b i e r g r i g n a r d 反应 一 刖吾： 水是自然界和生物体内最基本的物质。生物体内绝大多数有机或无机反应都是在水相 中进行的；与之相对应的是，实验室和工业上的有机化学反应绝大多数是在有机溶剂中进 行的。水通常难以作为有机反应的溶剂，其主要原因有：一、有机试剂一般难溶于水；二、 水的强亲核性以及碱性使得其对反应中间体具有破坏或去活化作用。但是，在自然界，特 别是生命现象中，几乎所有的反应都是在水介质中和常温下条件下进行的，反应在各种酶 的催化下，条件十分温和。从水相反应丌始研究和模拟自然界中的化学反应，利用各种模 拟酶催化反应，借以阐述生物化学反应的机理，将进一步加深对生命科学的认识。 由水自身的些物理性质分析，水分子的内聚能密度( c o s h e s i v ee n e r g yd e n s i t y ) 及介电 参数远远高于常用的有机溶剂。而水作为有机反应的溶剂，其最显著的特点是，有机化 合物在水相中的有些条件下，具有憎水性( h y d r o p h o b i ce f f e c t ) ，而使反应难以进行。因此， 针对水相中的有机反应，有人提出“增益憎水性作用”( e n f o r c e d h y d r o p h o b i ci n t e r a c t i o n ) 的概 念，并建立了相应的数学模型，进而提出此种作用可以促使反应物和试剂尽量减少与溶剂 水分子之间的相互接触面积，使得有机分子的运动受到限制。进两反应底物和有机试剂之 间产生比在一般有机溶剂中更强的相互作用，使反应在水相中得以进行2 3 。许多在水相中 进行的有机反应与在有机溶剂中的有明显的不同，表现为立体化学方面，反应的选择性人 大提高，反应速度加快以及产率的提高等。例如，环戊二烯与甲基乙烯基酮的d i e l s a l d e r 反应，其水相反应立体选择性要远远高于在有机相中的反应( e q1 ) 4 ，而c l a i s e n 重排反 应在水中的反应速度比在甲醇中快1 0 0 倍( e q2 ) 5 。 + c o c h 3 水：2 14 l ，乙醇：8 5 1 ：环戊二烯：38 5 1 一帮。i ：， j g c o o h 丫 三三 o h o h 另外，水是地球上最廉价易得的溶剂，因此使用水作反应的溶剂，不仅可以保护环境 第1 负 南开大学博士学位论文 第一章 而且可以提高化学生产过程的经济效益。水溶性化合物可以在水中直接使用。底物分子内 敏感性基团，如羟基或羧基不必进行保护和去保护过程等步骤，使合成过程得到简化，同 时减少废弃物的排放。在大规模的工业生产中，经常使用水列有机化合物进行简单的相分 离。在各种常用的溶剂中，水的热电容是最大的，反应温度更易于控制。因此研究水相中 的反应不仅具有理论价值，更有实际应用价值。 二 各种金属参与的水相b a r b i e r g r i g n a r d 反应 有机金属试剂和羰基的反应已经广泛地应用于化学的各个领域中，以格氏试剂和烷基 锂试剂为代表的b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应是形成碳碳键最重要的反应之一。最初的b a r b i e r 反应是在镁存在的情况下，卤代烃对羰基的加成反应6 。由于这一类反应的中间体对水汽 敏感，因此反应必颂在隔绝水的条件下进行。直到1 9 7 7 年k i l l i n g e r 在研究锌雳导的b a r b i e r 反应时，发现在含5 水的乙醇中回流，可以得到高烯丙基醇7 ，以及后来l u c h e 和d a m i a n o 发现即使在含水的溶剂中，超声波仍然能够促进“和m g 金属有机中问体的生成8 ，随后 越来越多的化学家把目光投入对水十r 中b a r b i e r 类型反应的研究。如今的b a r b i e r 类型反应 是指金属有机试剂原位产生，并且作为亲核试剂进攻亲电试剂( 主要是羰基化合物) 。但 是，到目前为止，亲核试剂主要局限于烯丙基化试剂，我们的研究也仅限于烯雨基化反应。 金属有机反应若在水相中进行，采用的金属应该对水具有惰性，即在一股条件f ，不 和水反应，另一方面，反应底物对水也应该是稳定的。这一类金属主要有s n 、z n 、i n 、g a 、 p b 、s b 、b i 、c r 、m n 、m g 等。 1 锡参与的水相b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应 n o k a m i 报道了锡参与的第个羰基化合物的烯丙基化反应9 。在1 1 的乙醚一水两相 体系中，在氢溴酸的催化下，烯丙基化反应的产率为7 3 ；而在纯有机溶剂中，即使反应 时间延长到十个小时，产率都小于5 0 。最好的结果是在i o ：i 的四氧呋喃一水体系巾，在 催化量的氢澳酸作用下，羰基化合物与l 一溴一2 一丁烯、锡粉、铝粉的反应得到r 较高的 收率( s c h e m e1 ) ，但是，在同样的条件f ，氯丙烯则0 i 反应。 r ，人r 2 + 、酐篇熹r ， s c h e m e1 锡参与的第一个b a r b i e r 类型的烯内基化反应 在乙二醇单甲醚、水、乙酸( 1 0 ：5 ：1 ) 中，使用廉价的氯丙烯，在5 0 0 c 下反应5 1 1 ，也 可以得到高烯丙基醇。提高反应温度即可以不加铝粉“：2 一位取代的溴丙烯亦可以顺利 第2 页 南开大学博士学位论文 第一章 地发生加成反应，且底物上的氰基或酯基均不受反应影响”。溴甲基丙烯酸酯与羰基化合 物在s n a 1 ”，s n c i d h o a c “或s n c l d a m b e r l y s l 5 “诱导下在水介质中回流，可以得到重要的 精细有机化工中间体a 一甲烯基y 一丁内酯( s c h e m e 2 ) 。 br 哂r ，人r ：艺 r 0 s c h e m e2 锡诱导的b a r b i e r 反应以及随后的内酯化关环 超声波能促进锡诱导的溴丙烯的b a r b i e r 反应1 6 ，使用超声波后，不用铝粉和氢溴酸反 应即可顺利进行。将反应溶剂改为四氢呋喃一饱和氯化铵水溶液可大大提高反应产率。在 完全中性的四氢呋哺一水体系中反应也可以进行( s c h e m e3 ) 1 7 0 另外，使用在s n c l 2 t i c t 3 作用下，溴丙烯( 或氯丙烯) 与醛加成可以得到很高的产率1 8 。 r ，几or 2 + 卧篇警r ，小念 s c h e m e3 超声波作用下锡诱导的b a r b i e r 类型的反应 在锡参与的羰基烯丙基化反应中，反应的区域选择性受反应条件影响。在二氯甲烷一 水( i ：1 ) 体系中，当使用二氯化铜作催化剂时，主要得到y 一位加成产物”：而不外加催 化剂时则主要得到顺式加成产物( s c h e m e4 ) 2 0o 有趣的是，对于后者，如果在体系中加入 梗转移催化剂( t b a i ) 时，则碍到y 一位加成产物，而且产物以顺式为主。此规律同样适 用于氯丙烯的b a r b i e r 反应。 r 人oh + 8 讥卧。赢c u c l 2 , c a t 。r 人令 r c h o + 卧柰杀 n d ：y = 9 1 9 7 s c h e m e4 取代溴丙烯进行b a r b i e r 类型反应的选择性 当烯丙基部分和羰基部分位于同一个分子内时，分子内反应也一一j 以进行。在乙醚一水 体系中，在锡、锅和氢溴酸的作用卜- ，可以得到关环化合物( s c h e m e5 ) 。此规律对醛和酮 第3 页 。凡 南开大学博士学位论文 第一章 都适合“”。 s n a i ，h b r b re t 2 0 - h 2 0 ，r t 6 1 s c h e m e5 锡诱导的分子内b a r b i e r 类型反应 反应的区域选择性： 溶剂和温度对反应的区域选择性有着重要的影响。当醛羰基和酮羰基共存于同一分了 时，如果在乙醚一水体系中回流，可以选择性地与醛羰基发生加成反应；面在乙二醇二甲 醚一水体系中回流时，只选择性地同酮羰基发生加成反应( s c h e m e6 ) “。 纵 夕b r s n h b r he t 2 0 一h 2 0 r e f l u x 2 1 1 埘h 人人沃 令黪豆h s c h e m e6 锡诱导的羰基b a r b i e r 类型反应的区域选择性 2 锌参与的b a r b i e r g r i g n a r d 反应 在饱和氯化铵水溶液一四氢呋喃体系中，在锌的诱导下，醛或n - 与 n n 基卤化物发生 反应，得到较高的收率( s c h e m e7 ) 1 7 。 r 。几or 4 + r r 町s a t n 也c 1 t h f r 3 s c h e m e7 锌诱导的羰基的b a r b i e r 类型的反应 同锡相类似，在锌的诱导下，( 2 溴甲基) 一丙烯酸乙酯与醛或酮在饱和氯化铵网 氢呋喃中回流，可以得到a 一甲烯基一y j 内酯2 3 产率4 7 9 8 ；而在纯四氢呋喃中 产率仅为1 5 左右。y 一氧代羧酸酯也能发生类似的关环反应，产率5 5 7 7 ”。 在锌的诱导下，l ，3 一二氯丙烯_ 】与羰基化合物反应生成t p 等产率的共轭1 ，3 一 二烯衍生物”；用3 一碘一2 一氯甲基丙烯可大大提高产率，烯丙基化产物用酸处理得到双 第4 l n 等 南开大学博士学位论文第一章 烯化合物，用碱处理得到烯基环氧化合物( s c h e m e8 ) 。 z n h 2 0 ， l c - 、夕，i 3 3 9 5 r s c h e m e8 锌诱导的1 ，3 一二氯丙烯的b a r b i e r 类型的反应 同样的道理，羰基化合物与3 一碘一2 一氯甲基丙烯反应后再用碱处理，可得到2 - - 甲 烯基四氢呋哺衍生物( s c h e m e9 ) 2 6 。 o 。，几。： 。，“j 一。逾 。，人人坐- 一、 s c h e m e9 锌诱导的3 碘一2 一氯甲基丙烯的b a r b i e r 类型的反应 在水一甲苯中回流条件下，锌可以促进2 ，3 二氯一1 一丙烯的烯丙基化反应：用锡 代替锌，则反应不能进行；若体系没有水，则反应也不能进行。用活化的锌粉可以促进反 应( s c h e m e1 0 ) 2 7 。 r d + r 火h 志 r s c h e m ej o 锌促进的2 ，3 一二氯一1 一丙烯的b a r b i e r 类型的反应 3 铟参与的b a r b i e r g r i g n a r d 反应 铟是促进b a r b i e r 类型反应的一种比较理想的金属试剂2 8 。2 9o 与锡、锌相比，1 i 需要 酸性催化刘、加热、超声波等手段活化反应( s c h e m e1 1 ) 3 0 。这就使得其能够与对酸敏感 的物质( 如缩醛) 反应，但是由于反应过程中生成的铟盐是酸性的，因此必须刈反应过程 进行监控3 。 第5 负 驴 呼 。k 从 南开大学博士学位论文 第一章 m z n0 ( d e s t r u c t i o no f s t a r t i n gm a t e r i a l ) s nl o i n7 0 s c h e m e11 各种金属促进的酮的烯丙基化反应 铟( 或者有机铟中间体) 的低反应活性导致其高选择性。醛与钢促进的烯丙基加成反 应可以得到很好的结果，合适的酮也可以得到很好的结果( s c h e m e1 2 ) ：1 23 7 。当使用口一 酮酸酯的时候，亲核试剂无一例外地加成到酮羰基上3 8 , 3 9 o r o r 加卧 n ，n a l ，d m f ，5 r a i n r r ：m e 9 5 r ：p h 9 7 0 s c h e m e1 2 钢诱导的酮的烯丙基加成 铟促进的烯丙基化加成反应可以在干燥的t h f 或者d m f 巾进行，电可以在水中或含 水溶剂中进行。与锡和锌相比，铟在无溶剂的情况下仍然可以得到很好的结果，尽管7 。：率 比最适宣的溶剂要低一些( s c h e m e1 3 ) “。 ，人+ e r ，。尺a s c h e m e1 3 无溶剂条件下铟促进的烯丙基加成反应 卤代烃的作用： 在铟促进的烯丙基加成反应中，除了位阻特别大的底物( 如m 。3 s i ，m e 2 p h s i 或t b u 在y 位) 外，反应都是y 加成( s c h e m e1 4 ) “，即使是位阻比较大的骨戊基溴，反应也 是v 一加成。t a b l el 总结了铟促进的各种烯丙基底物对羰基化合物的加成。 第6 负 南开大学博士学位论文第一章 丫a 8 。 7 ，一 o 几 r 、h - - _ 迪i n f h 2 0 r 。 m e ，c 0 2 m e ) r ( z - a t t a c k ( r = s i m e 3 ，s i m e , a p h ，t - b u ) s c h e m e1 4 铟秀导的烯丙基化反应的区域选择性 t a b l e1b a r b i e r 类型反应中使用的烯丙基底物 4 5 6 c 0 2 r c 0 2 m e 沁b rr 撕，n ， c i t e ，p h r o p gp g ： i ，m o m b n t b s 1 2 f 3 c y b r 1 4 b r 蚁， 4 8 当烯丙基试剂带有具有螯合性质的官能团时( 如碳水化合物的衍生物) ，可以得到高 第7 页 量k 队p p 南开大学博士学位论文第一章 官能团化的产物，但是反应的非对映选择性不超过8 0 ：2 0 “5 8 一。 当烯丙基部分和羰基官能团在同一分子内时，也能发生分子内关环反应”“。 烯丙基试剂也可以加成到树脂键合的醛上，但是在这种情况下最好使用超声波。温和 的反应条件使得对碱不稳定的联合剂的使用成为可能，这对其它金属而言是不可能实现的 6 2 非对映选择| 生： r e e t z 报道了烯丙基铟试剂对环己酮衍生物加成的很好的非对映选择性”。当烯丙基钢 试剂与4 一叔丁基环己酮反应时，相应的轴向的醇优先生成( 8 2 ：1 8 ) 。当烯丙基试剂与新 戊基醇锂混合，反应的选择性甚至会提高( 9 0 ：1 0 ) ( s c h e m e1 5 ) 。但是当使用格氏试剂进行 同样的反应时，基本没有选择性( 4 5 ：5 5 ) 。 侣。庄塑t 一吼 o h a l l y lr c a g e n t a l l y l m g c i 4 55 5 r 9 0 1 a l l y l t i ( n e t 2 ) 32 0 ：8 0 ( 9 5 ) a l l y l 3 l n b 3 ，4 ( h 3 c ) 3 c c h 2 0l i 9 0 ：i o ( 9 9 ) s c h e m e1 5 烯丙基金属试剂对叔丁基环己酮立体选择性加成 当铟促进的b a r b i e r 类型烯丙基化反应中所使用的羰基的a 位具有手性中心时，反应 i = ；j 以得到很好的非对映选择性。例如2 一苯基丙醛与格氏试剂反应反应得到的相应醇的比 例为2 ：】( 2 为c r a m 规则优势产物) ，而使用上述烯丙基试剂则得到8 9 ：l l 的比例1 2 。而当 使用大位阻的烯丙基铟试剂( 异戊烯基溴) 对。一手性甾族醛进行加成时，反应的选择陀 为9 9 ：1 ( s c h e m e1 6 ) “。 s c h e m e1 6f e l k i n a n h 控制的烯丙基铟试剂剥甾族醛的加成 另外烯丙基钢试剂与带有螫合官能团的醛加成也可以得到很好的怍刘映选择性6 3 8 在此不再一赘述。 第8 负 鼍啉 卧 卜 r 南开大学博士学位论文 第一章 区域选择性： 铟促进的a ，b 一不饱和醛酮的烯丙基化反应主要是l ，2 一加成( s c h e m e1 7 ) “。然而 l e e 等人发现某些环状烯酮( 2 一环己烯1 一酮，( 励一香芹酮，2 一环庚烯1 一酮或查尔 酮) 在三甲基氯硅烷存在的条件下，主要得到1 ，4 一烯丙基加成产物，尽管产率不超过 7 0 。2 一环戊烯一1 一酮，2 一甲基环戊烯一1 一酮，4 ，4 一二甲基环己烯1 一酮及非环 状o ，1 3 一不饱和烯酮都得到1 ，2 - j j l l 成产物”。 s c h e m e1 7 对a ，b 一不饱和酮的烯丙基加成 ( 四) 、其它金属参与的水相b a r b i e r g r i g n a r d 反应 铋的活性比锌、钢等金属弱，但是它与锡比较相似，在铝粉和氢溴酸的促进下，苯乙 醛与溴丙烯在四氢呋喃一水体系中反应，产率9 0 ，若使用纯四氢呋喃作溶剂，则产率大 人下降8 4 。在氯化铵水溶液中，在b i 的诱导下，醛可以与溴丙烯( 或氯丙烯) 直接作用得 到高烯丙基醇8 5 。 铅和镉也可用于水相g r i g n a r d - - b a r b i e r 型反应，但是活性要低的多。报道烯丙基铬 化物也可以和醛在水中进行烯丙基化反应8 7 。 p h c h o + ( t h f ) 3 c j c r ( c h 2 c h = c h 2 ) 2 旦呈2 + p h c h ( o h ) c h ，c h = c h ， r l 一 在水中，在氟化钾的参与下，锑、醛和溴丙烯室温下反应1 6 小时得到高烯丙基醇， 产率8 9 - - 1 0 0 。该反应具有良好的化学选择性，酮则不反应8 8 。 9 h 加卧罴1 6 h8 7 熹0 0 r 人a一1 r 、 在水相中，在铜的催化卜，金属锰、氯丙烯和芳香醛室温反应8 小时得到高烯丙基醇， 产率4 2 8 4 ，相同条件下，脂肪醛则不反应。当分予内l 司时具有上述两种官能团时，选择 性不变”。在纯水中，不使用任何催化剂或者超声波等辅助手段，镓能够诱导醛、酮与溴 丙烯的烯丙基化反应，得到很高的产率”。在s n c l 2 c u 的作用下，醛、削也能够与卤代丙 烯的烯丙基化反应，产率也很高9 1 。 第9 盯 。= 南开大学博士学位论文 第一章 o h 十加d 詈 h “2 。， o h 在水相中采用金属镁进行b a r b i e r g r i g n a r d 反应，成功的完成了醛的烯丙基化反应9 2 ， 这对传统的b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应是一个有益的补充和突破，而且对阐明水相中金属有机 反应的机理也具有重要的意义。同时该反应具有良好的化学选择性，在脂肪醛和芳香醛共 存时，只与芳香醛反应。当分子内唰时具有上述两种官能团时，选择性不变。 町意 三、论文设计思路 虽然金属参与的水相有机合成反应在近二十年以来得到了长足的发展，并取得了令人 瞩目的成绩，但是在不对称合成方面几乎还是空白。而不对称合成是现代有机合成的一个 重要组成部分和发展趋势。尽管科学家在这方面倾注了大量的精力，但是到目前为j 1 ，水 相中不对称b a r b i e r 类型的反应仍然几乎是空白的9 39 5 。 在水相b a r b i e r - g r i g n a r d 反应方面，金属铟的活性较高，室温下就可以较快的反应， 而且副反应少，但是钢的毒性较大，而且铟也比较贵。金属锑的活性较低，选择性的与醛 反应，而不与酮反应。锡的活性介于两者之间，一般需要活化，通常的手段主要有加氯化 锼或氢溴酸等酸性物质、加热、微波和金属置换等方法。然而，以上这些方法都不太适 合手性因素的引入，我们希望能够找到1 一种比较温和的促进反应的方法，然后，再引入手 性因素。 0 h r c h o + 疹b 。+ s n + l + 牡1 ； r a 四、温和条件下金属锡的水相b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应以及不对称 方面的初探 在水相b a r b i e r g r i g n a r d 反应方面，同金属钢相比，锡的活性较低，一般需要活化， 通常的手段主要有加氯化铵或氢溴酸等酸性物质、加热、微波和会属嚣涣等方法。凶此， 发展新的反应条件，使反应能够在温和的条件下进行是丌展不对称合成的重要因素，借鉴 第1 0 砸 从 久 r。= 南开大学博士学位论文 第一章 文献的报道和我们自己的思考，我们在实验中最近我们首次发现纯水中，在四氯化锡的催 化下，醛、溴丙烯和金属锡室温下即可顺利发生b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应型的烯丙基化反应。 我们实验室曾经使用三氯化铁作为反应的催化剂，在二氯甲烷、水( 1 ：1 ) 条件下得 到高烯丙基醇，产率比较高( t a b l e2 ) ”。但是，相比较而言，铁的络合能力比较差，要想 实现水相中不对称烯丙基化，还必须寻找配位能力更强的金属路易斯酸，而且还要保证路 易斯酸在水中不分解。由于四氯化锡可以以水合的方式存在( s n c l 4 - 5 h 2 0 ) ，因此可以认为 其在水中是稳定的，如果能够催化羰基的烯丙基化，可以说为不对称反应提供了良好的基 础。实验证明，水合四氯化锡是b a r b i e r 类型烯丙基化反应的良好催化剂，不仅可以很好 的催化反应，而且可以在纯水中进行，这是在以前的报道中很少提及的。 t a b l e2f e c l 3 促进的水相中醛的b a r b i e f 类型的烯丙基化反应 r c h o + 卧+ s 。! ! 竺! 竖：竺! 7 h h 2 0 c h 2 c 1 2 ( 1 ：1 ) r a 1 实验部分 仪器： b r u k e ra c - - p 2 0 0 0 型核磁共振谱仪 y a n a c om p 一5 0 0 型熔点仪 p e r k i n e l m e r2 4 l m cp o l a r i m e t e r 试剂： 所用的溶剂均为分析纯，全部经过于燥处理；溴丙烯( c p ) 、无水四氯化锡、【卜j - 醛、 正庚醛经过常压蒸馏提纯；苯甲醛( a r ) 、对甲氧基苯甲醛( c p ) 和肉桂醛( a r ) ，经过减压蒸 箱i l l 矗 南开大学博士学位论文 第一章 馏提纯；五水合四氯化锡为分析纯；使用去离子水：锡粉( a r ) 无需事先处理；l 一脯氨酸 ( a r l 购自天津氨基酸公司；( r ) 一b i n o l 购自南京大学化工厂第一实验室( e e 值大于9 9 ) ，氢化铝锂( 9 5 ) 、3 0 甲醛水溶液、甲酸( a r ) 、乙酰氯( a r ) 、丙酰氯( a r ) 、丁酸酐( a r ) 均可市购得到；2 0 0 3 0 0 目柱层析硅胶产自青岛海洋化工厂。酒石酸二甲酯、酒石酸二异 丙酯、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛购自a c r o s ，对甲基苯甲醛购自a c r o s ，其余固体醛都是分 析纯，如果没有特殊说明，都是直接使用。 无水溶剂及试剂的处理：石油醚、四氢呋晡用钠二苯甲酮回流变蓝后蒸出使用：二 氯甲烷与c a l l 2 回流2 4 小时后蒸出使用 1 1 水合四氯化锡促进的锡的水相b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应 1 1 1 水合四氯化锡用量对锡的水相b a r h i e r g r i g n a r d 反应的影响 p h c h o + 夕夕b r + s n竺竺! 竺，7 h h 2 0 ，r tp h 入a 向2 5 m l 的圆底烧瓶中加入5 m l 水，接着依次加入2 3 8 m g 锡粉( 2 m m 0 1 ) 、称取适量的 水合四氯化锡、4 8 4 m g 溴丙烯( 4 m m 0 1 ) , 1 1 0 6 m g 苯甲醛( 1 m m 0 1 ) ，室温下剧烈搅拌，向混合 物中加入5 m l1 0 稀盐酸淬灭反应，再用4 2 0 m l 的二氯甲烷萃取，合并萃取液，依次用 5 m l 饱和碳酸氢钠、5 m i 水和5 m l 饱和食鼓水洗之，然后用无水硫酸镁干燥。脱去溶剂后 得到粗产物，用石油醚乙酸乙酯( 1 0 1 1 的洗脱液柱层析分离提纯得到产物高烯丙基醇。 t a b l e3 水合四氯化锡用量对醛的b a r b i e r 类型烯丙基化反应的影响 第12 _ 【 南开大学博士学位论文 第一章 1 1 2 锡参与的水相中不同底物的b a r b i e r - - g r i g n a r d 反应 r c h o + e r + 。n 竺兰竺璺2 h 2 0 ，r t 1 2 3 向2 5 m i 的圆底烧瓶中加入6 m l 水，接着依次加入2 3 8 m g 锡粉( 2 r n m 0 1 ) 、1 7 ，6 m g 水合 四氯4 l 锡( 0 0 5 m m 0 1 ) 、4 8 4 m g 溴丙烯( 4 m m 0 1 ) 和称, n 好的醛( 1 m m 0 1 ) ，室温下剧烈搅拌l 小 时后，向混合物中加入5 m l1 0 稀盐酸淬灭反应，再用4 2 0 m l 的二氯甲烷萃取，合并萃 取液，依次用5 m l 饱和碳酸氢钠、5 m l 水和5 m l 饱和食盐水洗之，然后用无水硫酸镁干燥。 脱去溶剂后得到粗产物，用石油醚乙酸乙酯( 1 0 1 ) 的洗脱液柱层析分离提纯得到产物高烯 丙基醇。 t a b l e4 水合四氯化锡催化的纯水中醛的b a r b i e r 类型烯丙基化反应 a ：操作及处理方法：向2 5 m l 的圆底烧瓶中加入5 m l 水，接着依次加入2 3 8 m g 锡粉( 2 m m 0 1 ) 、 1 7 6 m g 水合四氯化锡( o 0 5 m m 0 1 ) 、4 8 4 m g 溴丙烯( 4 m m 0 1 ) ，室温下剧烈搅拌2 小h 寸后，锡 粉完全消失，然后加入1 5 l m g ( 1 m m 0 1 ) 对硝基苯甲醛，继续搅拌2 1 1 ，待醛反应完全后， 向混合物中加入5 m l1 0 稀盐酸淬灭反应，再用4 2 0 m l 的乙酸乙艏萃墩，合并萃取液， 依次用5 m l 饱和碳酸氢钠、5 m l 水和5 m l 饱和食盐水洗之，然后用无水硫酸镁干燥。脱去 第1 3 贞 从 r 堕茎查兰堡主兰垡堡皇 兰二皇 溶剂后得到粗产物，用石油醚，乙酸乙酯( 4 ，1 ) 的洗脱液柱层析分离提纯得到产物高烯丙基 醇。 附产物高烯丙基醇3 的1 h n m r 数据： p - c h 3 c 6 h 4 p c h 3 0 c 6 h 4 p - c i c 6 h 4 p - 0 2 n c 6 h 4 c 6 h s c h = c h p - f c s h 4 7 3 2 7 4 4 ( m ，4 h ，a r h ) ；5 ，7 2 5 8 4 ( m ，1h ，c h 一) ；5 ，0 8 5 2 0 ( m ， 2 h ，c h 2 = ) ；46 4 ( t ，1 h ，c h o ) ；2 4 8 - 2 6 0 0 ，2 h ，c h 2 ) ；1 7 8 18 8 ( s ，1 h ，o h ) 71 3 7 2 6 ( m ，4 h ，a r h ) ；5 7 6 5 9 6 ( m ，1 h ，c h = ) ；5 0 9 5 1 8 ( m ，2 h ，c h 2 = ) ；4 5 6 4 、7 6 ( t ，1 h ，c h o ) ；2 3 6 2 5 2 ( m ，6 h ，c h 3 ，c h 2 c 2 ，o h ) 7 2 0 一7 2 4 ( d ，2 h ，a r h ) ；6 8 2 6 8 6 ( d ，2 h ，a r h ) ；57 0 - 5 8 2 ( m ，l h ，c h = ) ；5 0 5 5 1 3 ( t ，1 h ，c h 2 = ) ；4 6 1 0 ，1 h ，c h o ) ；3 7 5 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ； 2 41 - 2 4 8 ( t ，3 t t ，c h 2 ，o h ) 72 3 - 7 3 2 ( m ，4 h ，a rh ) ：5 6 8 - 5 8 0 ( m ，1 h ，c h = ) ；51 0 - 5 1 6 ( d ，2 h ，c i t 2 = ) ；4 6 7 4 7 3 ( m 1 h ，c h o ) ：2 4 5 2 4 9 ( m ，2 h ，c i t 2 ) ，1 8 8 ( s ，1 h ，o h ) 8 ，1 0 - 82 0 ( d ，2 h ，a r r i ) ：7 4 5 7 5 0 ( d ，2 h ，a r h ) ：5 , 6 5 8 ( m ，1 h ，c h 2 ) ： 5 。1 0 5 1 9 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，47 5 4 8 2 ( m ，1 h ，c h o ) ：2 3 2 2 5 3 ( m ，2 h ，c h 2 ) ， 2 1 ( s ，1 h ，o h ) 7 2 2 7 3 9 ( m ，5 h ，a r h ) ：6 5 6 6 6 4 ( m ，1 h ，a r c h = ) ：6 1 6 2 8 ( m ，i h a r c h = c h ) ：5 6 7 ( m ，l h c h = c h 2 ) ；5 1 3 - 5 2 1 ( m ，2 h ，c h 2 ) ；4 3 3 43 6 ( m ， l i t ，c h o ) ；2 3 6 24 4 ( m ，2 h ，c h 2 ) ：1 9 5 ( s ，1 h ，o h ) 72 0 73 5 ( d ，2 h ，a t - - h ) ；6 9 2 7 0 3 ( d ，2 h ，a r - - h ) ；5 6 5 8 ( m ，1h ，c h 2 ) ； 5 0 8 5 1 2 ( m ，2 i i 。c h 2 = ) ；4 6 2 - 4 7 1 ( m ，u ，c h o ) ；2 3 2 2 5 3 ( m ，2 1 i ， c h 2 ) ：19 8 ( s ，1 i i ，o h ) 5 6 5 8 ( m ，i h ，c h = ) ；5 0 5 1 ( d ，2 h ，c h 2 = ) ；3 6 ( m ，l h ，c h o ) ；2 0 2 3 ( m ， 2 h ，c h 2 c h = ) ；16 ( b r o a d ，l h ，0 h ) ；1 3 1 4 ( m ，4 h ，c h 2 c h 2 ) ；o 8 1 o ( t ，3 h c h 3 ) 5 7 2 58 4 ( m ，h ，c h = ) ；5 0 8 5 1 6 ( d ，2 h ，c h 2 2 ) ；3 6 0 36 5 ( m ，i h ，c h o ) ； 2 0 3 22 8 ( m ，2 h ，c h z c h = ) ；1 6 5 ( s ，l i t ，o h ) ；12 7 - 1 4 5 ( m ，1 0 i i ，5 c h 2 ) ； o8 7 ( t ，3 h ，c h 3 ) 第1 4 负 南开大学博士学位论文第一章 p - b r c 6 h 4 7 3 8 7 4 2 ( d ，2 h ，a r h ) ；7 1 0 - 7 1 8 ( d ，2 h ，a r h ) ；5 6 5 8 ( m ，1 h ，c h = ) ； 5 0 8 5 1 2 ( m ，2 h ，c h 2 = ) ；4 5 8 - 4 6 2 ( i n ，i h ，c h o ) ；2 3 2 2 4 8 ( m ，2 h ， c h 2 ) ，2 2 1 ( s ，i h ，o n ) 1 2 锡参与的水相中不对称b a r b i e r g r i g a r d 反应初探 1 2 1 手性配体的制备： 1 2 1 1 ( 鄢一( + ) 一2 一羟基甲基吡咯( 脯氨醇) 的制备”： 9 咖h 型-。h h 在n 2 保护下将1 4 4 9l i a l h 4 ( o 3 6 m o l f l j l l x1 0 0 0 m l 干燥的四口瓶中，然后加入5 0 0 m l 干燥的t h f ，机械搅拌，加热删流1 5 r a i n 。停止加热，将3 4 5 9 ( 0 3 m 0 1 ) ( s ) 脯氨酸分 批加入，整个过程保证体系四流。继续加热回流1 h ，过量的四氢铝锂被3 4 9 ( o 0 6 m 0 1 ) k o h 水溶液( 1 5 m l 水) 小心地分解掉。水解结束后，继续回流