（高分子化学与物理专业论文）β环糊精与生物降解嵌段共聚物的包合研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 环糊精( c d ) 是由葡萄糖分子通过a ( 1 ，4 ) 糖苷键组成的环状低聚 糖。a 、b 、y 环糊精分别包含6 、7 、8 个糖苷单元。c d 空腔的亲水性外 侧和琉水性内侧，使它具有水溶性，以及在内腔包合各种客体化合物形成 包合物的能力。这种作用属于主客体相互作用。和其他几种类型的环糊精 相比，b - 环糊精因来源丰富，价格相对较低，研究得最多。目前，最吸引 人们注意力的一个新领域是环糊精及其衍生物对聚合物的包合作用，是制 备特殊性能高分子材料的新方法。 本论文对b 环糊精与一类可生物降解的聚合物和共聚物的包合以及p - 环糊精本身的化学修饰改性和高分子化进行了初步探索。 本论文首先合成了实验所需的l 广丙交酯、低分子量聚l ，乳酸和聚四氢 呋喃二醇，然后分别以聚四氢呋哺二醇( p 1 m g 、聚丙二醇( p p g ) 、聚 己内酯和低分子量聚l 乳酸为共引发剂，在催化剂辛酸亚锡存在下，引发 l 丙交酯( l l a ) ，己内酯( c l ) 等开环聚合，得到了p u 。a _ p t m g p l l a 、 p u 。a - p p g - p l l a 、p ( u a c l ) 、p c i - p 弧 g p e l 和p c l - p p g - p c l 等多 种生物降解聚合物。表征了产物的结构和主要性质，研究了合成方法和原 料配比对聚合反应产物的影响。 分别采用研磨法、均相共沉淀法、半均相共沉淀法、非均相共沉淀法 和超声波作用下的共沉淀法制备了b 环糊精与生物降解聚合物的包合物。 经比较发现，超声波作用下的半均相共沉淀法包含效率最高，产物也容易 分离。在后处理工序中，先后试验了直接干燥、抽滤干燥和离心干燥等三 种方法，确认离心干燥效率露高。比较了b 一环糊精对p l l a p t m g p l l a 、 p u a p p g - p l l a 、p ( l l a c l ) 、p c 刑g p c l 和p c l p p g p c l 等聚 合物和共聚物的包合产率、结构和性能进行了初步表征。酚酞试验和红外 分析证明包合物的形成，熟分析表明包合物的热稳定性提高，产率计算表 明，在p u a 共聚系歹n 中，环糨精对p l l a - p t m g p l l a 的包合产率最 v 上海大学硕士学位论文 高，在p c l 共聚系列中，b 环糊精对p c l - p p g o p c l 的包合产率最高。包 含物产率随着聚合物分子量的增加而降低，是一个共同规律。 论文最后尝试通过羧甲基化、胺化和丙烯酰化对争环糊精进行改性， 并尝试了聚乙烯醇对b 环糊精的接枝反应，此外还探索了另一种高分子化 方法，即先制成含有乙烯基的阻环糊精，然后在合适的条件下聚舍为高分 子量的b - 环糊精。实验结果表明，改性后的b 环糊精的水溶性比原b 环糊 精大为提高，从分子结构上分析，羧甲基和乙二胺基的引入。不仅增大了 分子的极性，而且破坏了分子的内氢键，使b - 环糊精由较弱极性转变为较 强极性，从而提高了在水中的溶解度。引入基团对提高p 一环糊精水溶性的 次序是：羧甲基 甲基丙烯酰基 乙二胺基对酚酞的包合试验表明， 高分子化b 环糊精对客体分子的包合能力末因聚合或接枝而降低。 论文初步研究结果预示，因兼具b 环糊精和高分子的结构性能特点， b 环糊精包合的聚合物和高分子化的b 环糊精在许多领域应用前景广阔。 关键词：b 环糊精：嵌段共聚物：生物降解；包合；按枝；化学改性 v l 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t c y c l o d e x t r i n s ( c d ) a l e af a m i l yo f c y c l i co l i g o s a c c h a r i d e s c o m p o s e do fq - ( i ，4 ) l i n k e dg l y c o s y lu n i t s o - ，p 一，a n dy - c y c l o d e x t r i n s a r ec o m p o s e do fs i x ，s e v e na n de i g h tg l y c o s y lu n i t s ，r e s p e c t i v e l y t h e h y d r o p h i l i ce x t e r i o r sa n dh y d r o p h o b i ci n t e r i o r so ft h ec db r a c e l e t s c o n f e ro nt h e mb o t hw a t e rs o l u b i l i t ya n dt h ea b i l i t yt oc o m p l e xi nt h e i r i n t e r i o r sav a r i e t yo fs m a l l m o l e c u l eg u e s t st 0f o r ms o l u b l ei n c l u s i o n c o m p l e x e so c s ) t h em a j o r i t yo fa l lt h e s er e a c t i o n sa reo f h o s t - g u e s t t y p e c o m p a r e dt oa l lt h ec y c l o d e x t r i n sm e n t i o n e da b o v e 1 3 - c y c l o d e x t r i n i sm o s ti m p o r t a n t ，s i n c ei ti st h em o s ta c c e s s i b l e ，t h el o w e s t - p r i c e da n d g e n e r a l l yt h em o s tu s e f u l i nr e c e n ty e a r s ，m u c ha t t e n t i o nh a sb e e n f o c u s e do nt h ei n c l u s i o n c o m p l e x e s b e t w e e n p o l y m e r s a n d p - e y c l o d e x t r i n i ti san e wm e t h o dt op r e p a r ep o l y m e rm a t e r i a l sw h i c h h a v es p e c i a lp r o p e r t i e s i nt h i s p a p e r , p - c y c l o d e x t r i n w a sf o u n d 沁f o r mi n c l u s i o n c o m p l e x e sw i t hb i o d e g r a d a b l ep o l y m e r so rc o p o l y m e r s t h ec h e m i c a l m o d i f i c a t i o n sa n dp o l y m e r i z a t i o no f 口- c y c l o d e x t r i nw e r ea l s os t u d i e d l - l a c t i d e ( l l a ) ，l o wm o l e c u l a rw e i g h tp o l y ( l l a c t i ca c i d ) ( p l l a ) a n dp o l y o x y t e r t r a m - e t h y l e n eg l y c o l ( p t m g ) w e r ep r e p a r e df i r s t l ya f t e r t h a t 。t h er i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fl l ao r 一c a p r o l a c t o n ew i t h v l j m u l t i f u n c t i o n a lc o - i n i t i a t o r , s u c h 鹊p o | y ( p r o p y l e n eg l y c o | ) ( p p g ) ， p o l y ( s - c a p r o l a e t o n e ) ( p c l ) p t m ga n dp u a ，a n d s t a d n o u so c t o a t e ( s n o c h ) 鸹ac a t a l y s t m a n yk i n d so fb i o d e g r a d a b l ep o l y m e r ss u c ha s p l l a - p t m g p l l a ，p l l a p p g p l l a ，p c l - p t m g p c l a n d p c l - p p g p c l ，e t cw e r eo b t a i n e d t h e s t r u c t u r e sa n dp r o p e r t i e so f t h e s e p r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e d t h ei n f l u e n c eo fs y n t h e s i sm e t h o d s a n dt h e f e e dr a t i oo f r e a c t a n t so nt h ep r o d u c t sw e r ea l s od i s c u s s e d t h ei n c l u s i o n c o m p l e x e s o f b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r w i t h 1 3 - c y c l o d e x t r i n w e r e p r e p a r e db y 咖dm e t h o d ，h o m o g e n e o u s c o p r e c i p i t a t i o n ，s e m i h o m o g e n e o u sc o p r e c i p i t a t i o na n dh e t e r o g e n e o u s c o p r e c i p i t a t i o n t h e u l t r a s o n i ct e c h n i q u ew a sa l s ou s e d i no u r e x p r i m e n t s a f t e rc o m p a r i s o n ，i ti sf o u n d t h a tt h ec o m p l e x e sy i e l do f t h e u l t r a s o n i ct e c h n i q u ew i t hs e m i - h o m o g e n e o u se o p r e c i p i t a t i o nw a st h e h i g h e s to fa 1 1 t h ei s o l a t i o no ft h e s ec o m p l e x e sw a sm o r ec o n v e n i e n t t h a no t h e r s a st h ea f t e r t r e a t m e n tp r o c e s s ，w et e s t e dt h r e em e t h o d ss u c h a s d i r e c td r y i n g ，f i l t e r i n gd r y i n ga n dc e n t r i f u g a ld r y i n g i ti ss h o w e dt h a t t h ec e n t r i f u g a ld r i e dm e t h o di s t h eb e s tw a y t h es t r u c t u r e sa n d p r o p e r t i e so ft h e s ec o m p l e x e sw e r ec h a r a c t e r i z e d t h ee o m p l e x a t i o nw a s i d e n t i f i e db yf t - i rs p e c t r aa n dp h e n o t h a l i nt e s t t h e r m a la n a l y s i s s h o w e dt h a tt h et h e r m a ls t a b i l i t y o fc o m p l e x a t i o nw a si m p r o v e d c o m p a r e t ot h ep u r ep o l y m e r s t h ec o m p l e xy i e l d sw e r ea l s oc a l c u l a t e d v i l l a n d c o m p a r e d i t s h o w st h a tt h ey i e l do fc o m p l e x e sb e t w e e n p l l a - p t m g p l l aa n d1 3 - c y c l o d e x t r i ni st h eh i g h e s to n e i nc o p o l y m e r s e r i e so f p l l a ，a n di nc o p o l y m e rs e r i e so f p c l ，p c l - p p g p c lh a st h e h i g h e s ty i e l d s i ti sar u l et h a tt h ey i e l d so f t h ec o m p l e x e sd e c r e a s e da s t h em o l e c u l a rw e i g h to f t h ep o l y m e ri n c r e a s e d w et r i e dt om o d i f y1 3 - c y c l o d e x t f i nt h r o u g hc a r b o x y m e t h y l i c ， a m i n a t e ，a c r y l o y l i c a n d g r a f t i n g p o l y v i n y la l c o h o l ( p v a ) t o - c y c l o d e x t r i n m o r e o v e r , w ea l s o r e s e a r c h e da n o t h e rp o l y m e r i z a t i o n m e t h o dt h a ti n t r o d u c e dv i n y lt oi b - e y c l o d e x t r i na n dt h e np o l y m e r i z e di n s u i t a b l ec o n d i t i o n t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h es o l u b i l i t yo ft h em o d i f i e d i b - e y c l o d e x t r i n w a sm u c hb e t t e rt h a nt h ep u r eo n e i nt h ev i e wo f m o l e c u l a rs t r u c t u r e ，t h ep o l a r i t yo fm o l e c u l e i si n c r e a s e da n dt h e i n t r a m o l e c u l a rh y d r o g e nb o n di sb r o k e nb e c a u s eo ft h ei n t r o d u c t i o no f c a r b o x y r n e t h y la n de t h y l e n e d i a m i n e a sar e s u l t , t h ep o l a r i t yo ft h e m o d i f i e dp - c y c l o d e x t r i ni n c r e a s e da n di t ss o l u b i l i t yi m p r o v e d t h eo r d e r o ft h e g r o u p w h i c hw i l l i m p r o v e1 3 - c y c l o d e x t r i n ss o l u b i l i t y i s c a r b o x y m e t h y l m e t h y l a e r y l o y l e t h y l e n e d i a r n i n e t h e r e s u l to f p h e n o t h a l i nt e s ts h o w e dt h a tt h ec a p a b i l i t yo fl b - c y c l o d e x t r i nw h i c hc a n c o m p l e xw i t hg u e s tm o l e c u l e sw o n td e c r e a s e e v e ni fi ti sg r a f t e do r p o l y m e r i z e d t h er e s e a r c ho ft h i sp a p e ri n d i c a t e dt h a tt h ep o l y m e r sw h i c h i x 上海大学硕士学位论文 c o m p l e xw i t hp - c y c l o d e x t r i na n dt h ep o l y m e r i cp - c y c l o d e x t r i n sh a v e p o t e n t i a la p p l i c a t i o n s i nv a r i o u sf i e l d ss i n c et h e i rs t r u c t u r e sa n d p r o p e r t i e so f b o t h1 3 - c y c l o d e x t r i na n dm a c r o m o l e c u l e s ， k e y w o r d s ： - c y c l o d e x t r i n ，b l o c kc o p o l y m e r , b i o d e g r a d a b l e ，i n c l u s i o n c o m p l e x ，g r a f t , c h e m i c a lm o d i f i c a t i o n x 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名： 砰嗍学 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：导师签名： 1 j 蝣期：掣 上海大擘硕士学位论文 1 1 概述 第一章前言 环糊精是第一个也是最重要的一个能与范围极其广泛的各类客体如有机分 子、无机离子甚至惰性气体，通过分子间的相互作用使得客体分子嵌入其分子 内部，并最终组装成主客体包舍物的半天然、半成品的环状主体化舍物。作为 主体的环糊精不仅与简单客体分子发生包合作用，也与过渡金属配合物以及金 属有机化合物客体发生包合作用，所形成的包合物称为第二配位圈化合物 ( s e c o n d - s p h e r ec o o r d i n a t i o nc o m p o u n d ) 。除此之外，环糊精的修饰、聚合帮多 重识别研究也是环糊精化学的主要发展方向。 自1 8 9 1 年v i l l i e r s 发现环糊精以来，环糊精已经发展成为超分子化学中晟 重要的主体，并在制药工业、分析化学、环保、有机合成、食品工业、等许多 领域得到了广泛的应用l 。 上世纪7 0 年代，n o g a t e 等人发现在溶液中环糊精可以和许多高分子发生 包合作用，此后，入们对环糊精与高分子包合物的制备，表征和应用进行了大 量研究。 1 2 环糊精的结构与性质 环糊拷( c y e l o d e x t r i n ，简称c d ) ( 见图1 1 ) ，是由环期精葡萄糖转移酶( c g t ) 作用于淀粉所产生的一组环状低聚糖。最常见的有a - c d ，b c d 和y c d 。 它们分别是由6 个、7 个和8 个葡萄糖基单元以a 1 ，4 _ 糖苷键联结而成。环糊 耩分子的立体结构像一个中空的圆筒，两端直径大小不同里圆台状，两端含有 许多羟基，表现出相当强的亲水性，在水中有一定的溶解度。简体的内部含有 - - c t - i 和糖蕾结合的氧原子，呈疏水性，疏水物质进入空腔可形成包合物。 q c 06 一c dy c 0 图1 】环糊精的结构和大小 表1 1 中列出了三种环糊精的一些物理参数和性质1 2 l 。 袤 ，l * 乒j - 环糊耪的一些物理参数和性质 物理参数o c dt 8 - c d y - c d 葡萄糖单元数 雎尔质量 水中溶解度( g 1 0 0 m l ) 【口】箬 空腔内径( ) 空腔深( ) 空腔外径( a ) 空腔近似体积( a 1 ) i m o l 环糊精近似的空腔体积( 加l ) 品形( 水中) 结晶承慨) p k a ( 2 5 ) 6 9 7 2 1 4 5 t 5 0 0 5 4 7 一，3 7 9 0 1 1 4 6 0 4 1 7 4 1 0 4 7 1 1 3 5 1 8 5 1 6 2 5 o 5 6 0 - 6 5 7 9 - 4 - n l 1 5 4 0 4 2 6 2 1 5 7 六方形片状体单斜平行四面体 1 n 2 1 2 3 3 2 2 1 3 2 - 1 4 ， 8 1 2 9 7 2 3 2 1 7 7 4 0 5 7 3 7 9 0 1 7 5 n 4 4 2 7 2 5 6 正方菱形 8 j 3 - 1 77 1 2 2 0 2 1 2 ，0 8 上海大学碜! 士学位论文 在三种类型中b c d 应用最为广泛，是已知效果最好的包合材料之一。而 且已得到美国食品药物管理认可。p - c d 和其他两种环糊精相比，来源丰富， 价格便宜，仅为后者的百分之一，因此应用潜力最大一 1 3 环糊精的包合作用 环糊精内腔具有疏水性，在水溶液中，环糊精的疏水性空腔里。水分子相 对有序地通过氢键聚集在一起，当有疏水客体分子存在时，客体分子自发进入 空腔，排挤出水分子，这时水分子呈现自由的状态，混乱度增加即熵增加。 同时，疏水的客体与环糊精包合以后，增强了分子间的氢键，又使能量降低。 一般客体分子的大小移环擞耩空腔相匹配时，包合较易进行，反应过程可表示 为： c d + 客体分子一包合物 环糊精及其衍生物的包合作用，最早的研究是对各种小分子客体的包合， 文献众多。 1 3 1 环糊精对小分子客体的包合 已有不少文献报道了环糊精对小分子客体包括有机小分子、无机分子、 过渡金属配合物、金属有机化合物等的包合作用，以及包合产物的结构、性质 和应用。 程建明f 3 1 等采用羟丙基b c d ( h p - b c d ) 包合黄芩苷，与原黄芩苷的溶 解度( o 1 1 2 m g m l ) 相比，黄芩苷包合物的溶解度增加了8 4 倍( 9 3 8 1 m g m l ) ， 而黄芩苷羟甲基b c d 包合物则可以制备成注射剂。 谷福根1 4 l 等分男i j 用p c d 及羟丙基b c d 包合阿魏酸，形成摩尔比为】：1 的包合物，与原阿魏酸的溶解度( 0 6 5 9 m g m l ) 相比，b - c d 包合物的溶解度 增加了3 3 倍，而羟甲基b c d 包合物的溶解度则增加了近2 0 倍 ( 1 2 8 7 7 m g m l ) ，远高于b - c d 。 金小平5 1 等通过正交试验得出阿昔洛韦包合的h p - 0 - c d 包合物的最佳制 上海大学硕士掌位论文 备工艺：将h p - b c d 与阿昔洛韦以分子摩尔比1 ：1 包合，所得包合物的溶解 度与原阿蕾洛韦相比，是原溶解度的4 4 倍。解决了阿昔洛韦的水溶性差、口 服吸收效果不好的问题 此外，由于具有无毒、无味、在人体内易水解为葡萄糖分子的特点，b c d 可作为食品添加剂。在食品的加工和保存过程中，b - c d 与食品中的某些成分 形成的包合物，增加了这些成分的抗氧化、抗光照、及热稳定性。如防止香料 挥发，色素光照变色，多不饱和脂肪酸或维生素氧化等嘲。 t 3 2 环糊精对高分子客体的包合 近年来有关环糊精对高分子客体的包合研究逐渐成为熟点，相对于小分子 包合物，目前最吸引人注意的领域是以环糊精及其衍生物对高分子的包合作用。 环糊精和聚合物所形成的包合物从分子构筑上说属于串形高分子结构，线形高 分子穿过若干个c d 空腔，形成如图1 2 所示的串形结构，因其形状的关系， 又被称为多聚准轮烷，如果再用较大的分子将高分子链封端，使环糊精或其衍 生物停留在高分子链上，不脱落，又称为多聚轮烷 ( 1 ) 包合物的形成方式 根据包合物形成方式的不同，可分为聚合物包合物和包合物聚合物两种。 a ) 聚合物包合物 早在7 0 年代，入们已经观察到环糊精与聚合物的包合作用，n o g a t a 等人 发现在溶液中环糊精可以和聚氯乙烯、聚酰胺、聚亚氨基化合物、聚甲基丙烯 酸、聚苯乙烯、聚苯乙烯磺酸钠以及它们的某些共聚物发生包合作用。包含后， 聚合物的物理化学性质将发生很大的改变从而产生出具有特殊性质的聚合物材 料。 被环糊精包合的聚合物称为聚合物包合物。这样的聚合物有：聚二醇类、 聚甲基丙烯酸类、聚烯烃类、聚内酯类、聚酯类、聚亚胺基化合物类、聚酰胺 类以及含有杂环的化合物等。被包合后的聚合物与未包合的聚合物相比，在物 理、化学性质如溶解性、稳定性( 氧气、光、u v 、热) 、物理分离、挥发性、 气味以及药物的释放性质等方面有非常大的变化，从而得到其有特殊性能的高 4 上海大学硕士学位论文 分子材料。比如p 环糊精以及羟丙基p 环糊精和聚异丁基腈基丙烯酸包合形成 的纳米颗粒可以促进亲脂性药物的吸收及利用。es u b r a m a n i a n 等f 7 j 发现当b 环 糊精( 5 c d ) 包含聚苯胺( p a n i ) 时，会降低p a n i 的导电性；而当i b - c d 与 一d i o x a l a t o d i a q u o c h r o m a t e ( i i i ) ( d d c ) 形成包合物，再掺杂到p a n l 链中后，能 增强p a n i 韵导电性。小环糊精( a - c d ) 与以。苯丙氨酸作端基的聚乙二醇( p e g ) 包合后可以进行药物传递。 坊包合物聚合物 以包合物作为聚合物单体通过内聚合作用( i n c l u s i o np o l y m e r i z a t i o n ) 形成 复杂聚合物包合物的技术近年来格外引入注目这一类反应的聚合物产率通常 较高，容易获得高分子量的聚合物；而且与一般方法相比在合成立体规整型聚 合物方面要容易而高效得多。1 9 9 7 年g w e n z 等人利用a ，烷基羧酸胺与口 环糊精所形成包合物的聚合作用，通过固态缩聚成功地合成了固态的主链包合 物，这些主链( 聚酰胺链) 包合物可溶于水，表现出与原聚合物不同的物理性质。 + o 三 聚合物 环糊精 聚合物包合物 廿三惴 环糊精单体包合物包合物聚合物 图1 2聚合物与环糊精包合物的两种形成方法 最近环糊精和可生物降解聚合物形成包舍物越来越受到重视。已经研制出 了聚乙二醇( p e g ) 和小环糊精( q c d ) 组成的超分子物质，其无需借助化学 交联剂，通过超分子的自组装进行物理交联得到水凝胶，可以作为血管注射的 给药载体，在体内通过水凝胶的降解而达到药物释放的目的 8 1 。q 、1 3 、t 环糊精 都能和聚己内酯聚四氢呋喃聚己内酯( p c l - p n f p c l ) 三嵌段共聚物形成可 生物降魑的包合物1 9 l 。谢德明等运用超声波振荡技术合成了b 环糊精与聚乳酸 上海大学醺士学位论文 ( p l a ) 的包合物，并对样品进行了检测分析，发现包合物和未包合的p l a 相 比，亲水性明显增强f n j 。 ( 2 ) 包合物的结构形式 ， 环糊精与聚合物所形成的包合物，从结构上讲主要有三种形式：主链包合 物、侧链包合物、串联包合物。 等。 a c 图l 3 环糊耪与聚合物的包台方式 a 主链包合b 能链包舍c 霹联包含 ( 3 ) 环糊精与聚合物的包合物的制备方法 制备包合物的方法1 1 2 1 羽有饱和溶液共沉淀、浆料复合、熟挤压和研磨干混 1 4 环糊精的修饰改性 由于b - c d 分子中c 2 和c 3 羟基之阈形成了分子内氢键，导致b c d 常温 下溶解度很小。表1 2 是母- c d 在不同温度的水中的溶解度。环糊精与有机物 结合后溶解度将进一步下降，这在很大程度上限制了b c d 的应用。因此，针 对提高p c d 溶解度的修饰改性成为十分热门的研究课题，其中又以在环糊精 外壳上的修饰改性研究更为活跃。环糊精的外壳修饰的途径主要是利用环糊精 外壳表面的大量羟基，通过甲基化、羟烷基化、羧烷基化等手段引入亲承基团。 根据引入物的不同，又分为小分子修饰和高分子接枝两类修饰改性后的环糊 精称为环糊精衍生物。 6 面 一零 袭1 2 争c d 在不同温度的水中的溶解度 1 4 1 小分子修饰 b - c d 甲基化反应生成的二取代或三取代衍生物可以明显提高水溶性，常 用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或卤代烷( 多为碘甲烷) u 4 。环糊精烷基化制备 主要是根据亲核取代反应，由于空问位阻的影响，8 c d 的2 ，6 位易于烷基化， 而3 位的烷基化则较为困难，依据环糊精的这反应特性，环糊精烷基化多用 二步法：第一步以- - e p 亚砜为溶剂，n a o h 为催化剂，以卤代烷为烷基化试赉j ， 先烷基化2 ，6 位，使2 、6 位羟基首先被醚化。因2 、3 位羟基形成的分子内氢 键被破坏，2 、6 - - - 甲基一p - c d 的水溶性碍到显著增加( 大于5 0 ) 第二步以 四氢呋喃为溶剂，氢化钠为催化剂，以卤代烷为烷基化试剂，进一步烷基3 位 f l 5 1 6 1 。 羟烷基化是另一改善b - c d 水溶性的有效途径，其中以羟丙基化的研究为 主。在众多的环糊精衍生物中。羟丙基b 环糊精衍生物( i - 1 9 p c d ) 是目前 研究最多、对药物增溶性和提高稳定性效果较好的环糊精衍生物，被认为是最 有前途的药物载体材抖之一。其反应机理首先是9 c d 在碱性条件下生成b c d - o n a ，然后与环氧丙烷反应，其分子中1 个葡萄糖环上羟基与环氧丙烷的缩合 反应示意如下嘲： j o s e f 等用此方法通过环糊精与环氧乙烷和环氧丙烷反应帛9 备了羟乙基和 2 羟丙基环糊精。这一反应的特点是条件温和。通过控制反应时间可以控制反 应的取代度1 。而且本方法原料易得，经济安全、产率高，容易推广，对我国 7 土海大学硕士学位论文 b 一环糊精的开发应用有重要意义 而羧甲摹环糊精的合成途径是将一定量的c d 置于反应瓶中，加入一定量 的醇水介质使之分散。在常温下分批加碱进行碱化后，边搅拌边加入氯乙酸的 醇溶液，予4 d 下反应2 h ，产品经中和、洗涤、脱水、干燥后得到淡黄色疏松 的无定性粉末。取代度一般0 0 6 0 1 2 ，最高达o 2 5 冷水可溶，水溶液呈胶状 。 4 2 高分子接枝 高分子接枝是环糊精改性的又一途径。周玉燕1 2 0 等以b c d 和聚丙烯酰胺 ( p a m ) 为原料，进行按枝反应，会成p c d 与p a m 的接枝化合物( e c d p _ a m ) 。改性后的母c d 既保留了原有的疏水空腔和外侧大量的羟基，可分 别与有机分子和金属离子形成主客体包合物和络合物，又引入了p a m ，增大了 e - c d 的相对分子质量，有利于和污染物接触及沉降。 易英【2 l l 等先将壳聚糖与环氧丙烷反应制得n ( 3 氯一2 羟基) 丙基壳聚糖， 再将其与b - c d 接枝反应合成了壳聚糖- g - b 环糊精其反应示意如下： 所得产物为同时具备壳聚糖及母环糊精吸附特性的新型化合物。 邵琼芳1 2 2 等以偶联法合成了环糊精( c d ) 接棱聚乳酸( p l a ) 共聚物 c d g - p l a ，即先合成p l a 支链，再将p l a 末端羧基转变为高反应活性的酰氯， 然后通过p l a 末端的酰氯与c d 上羟基反应，将p l a 支链偶联到c d 上，得到 c d - g p l a 共聚物，对共聚物进行了红外等初步表征，发现与p l a 均聚物相比， 按枝共聚物的亲水性有明显的改善。c d g - p l a 的合成提供了一种新型完全可 生物降解的缓释药物载体。 潘彤等f 2 3 以p c d 为接制枝骨架，d l - 丙交酯( d l l a ) 为接枝单体，三乙 8 上海大学硕士学位论文 胺为催化剂，合成了1 8 - c d 聚d l - 丙交酯接枝共聚物，该共聚物的亲水性随着 共聚物中b - c d 含量的增加而提高。 ，刘夺奎l 驯等采用柠檬酸( c a ) 作为交联剂，将p 环糊精接枝至棉织物上。 研究表明在棉织物c a 整理中，加入b c d 可以明显提高织物的增重率，经5 次皂洗后增重率基本保持不变。并且改性后的麻纤维，其上染率也有明显提高， 特别是还原染料染色提高幅度较大。 万军民1 2 5 御等以环氧氯丙烷作为化学修饰剂，在碱性介质中将b 环糊精接 枝到粘胶纤维上，该功能性纤维对无机重金属离子有良好富集效果。 1 5 本课题研究的意义和内容 环糊精分子具有特殊的结构和性质，它和聚合物形成包合物以后，可以明 显改变聚合物的某些理化性质，使聚合物的热性能、力学性能、亲水性能等发 生变化，从而更加适合在生物医用领域应用。 从理论上说，环糊精包合聚合物的研究，在聚合物基础理论研究方面。能 够提供一种研究有序链结构的理想模型。因为聚合物被环糊精包合以后，高分 子链被环糊精分子隔开，聚合物链在由许多环糊精空腔所形成的隧道里呈充分 伸展的直链构象，这种构象用其他方法很难得到。当用某种方法除去环糊精后， 聚合物链在相互“聚结”的过程中，能够继续保持直链构象，这就为研究高分 子的伸直链构象提供了极好的模型。 从实际应用上说，环糊精对高分子的包合，特别是对生物医用高分子的包 合，经包合的聚合物由于超分子效应，其结构、力学状态、热转变行为、表面 活性等，将会发生何种变化，也是很有兴趣的问题。深入了解这些问题并找到 它的应用，具有十分重要的意义 本课题主要研究b 环糊精及其衍生物对生物降解高分子的包合，包括以下 内容： ( 1 ) 制备一系列生物降解性的聚合物和共聚物； ( 2 ) 分别在均相、半均相、非均相溶剂体系和超声波条件下用b 环糊耩 对制备的生物降解聚合物和共聚物进行包合： 9 7 上海大学硕士学位论文 ( 3 ) 探索包合物产率、结构和性质和包合条件的关系； ( 4 ) 对9 环糊精进行各种化学修饰实验获得p - 环糊精的各种衍生物，包 括低分子衍生物和高分子衍生物。研究b 环糊精的衍生物对聚合物的包合作 用。 1 6 本论文在技术上的新探索 本论文在借鉴文献资料的基础上，在下列方面进行了新探索： ( 1 ) 在均相共沉淀包合法中，发现在一定的温度和浓度范围里，四氢呋喃 水混合溶剂是主体母环糊精和客体聚合物的共溶剂。 ( 2 ) 设计了一种半均相共沉淀包合法，即把主体b 环糊精配成水溶液， 把客体聚合物配成四氢呋喃浓溶液，当后者在超声振荡下滴加到前者中，聚合 物一从水中析出立刻被b 环糊精捕获，该方法的包合效率优于非均相包台，与 均相包合相当，但操作简单容易。 ( 3 ) 用包合了聚丙二醇的b 环糊精作为共引发剂，成功引发l 丙交酯开 环聚合，得到一种新型结构的嵌段共聚物。对其结构和性质还有待研究。 ( 4 ) 在聚乙烯醇上，借助环氧氯丙烷，接枝b 环糊精。在1 3 环糊精上引 入乙烯基，通过乙烯基的聚合，得到高分子化b 环糊精。证实高分子化e 环 糊精仍具有对小分子酚酞的包含能力。 i o 上海大学硕士学位论文 第二章生物降解嵌段共聚物的制备 2 1 引言 在生物降解高分子材料领域，脂肪族聚酯如聚羟基乙酸( p g a ) 、聚l 乳酸 ( p l l a ) 、聚d l 乳酸( p d u a ) 、聚己内酯( p c l ) 及其共聚物已被生物医 学工程界广泛应用，用于整形修复外科、骨折内固定装置及其缓释药物控制释 放体系等方面，它们具有高度的生物相容性、生理无毒性和生物可降解性。 为研究生物降解聚合物与环糊精的包合与接枝，本章进行了各种备用生物 降解嵌段共聚物的合成。首先自行合成了l 丙交酯、低分子量聚l - * l 酸和聚凹 氢呋哺二酵，然后分别以聚四氢呋哺二醇( p 1 m g ) 、聚丙二醇( p p g ) 、聚8 己内酯和低分子量聚l - * l 酸为引发核心，在相应的催化剂存在的条件下，引发 l - 丙交酯( l l a ) 、- 已内醣( c l ) 等开环聚合，得到了( 1 ) p l l a - p t m g - p l l a 和p l l a - p p g p l l a 、( 2 ) p c l p t m g - p c l 和p c l - p p g p c l 、( 3 ) p ( l l a c l ) 和p ( c l u a ) 这样三种体系的生物降解嵌段共聚物。 2 2 实验部分 2 2 ，1 原料与试剂 l 乳酸( 9 0 ) ，上海申夏生物化工有限公司。 氧化锌，c p ；苯，a r ；乙酸乙酯，a r ；氯化亚锡，c p 氢氧化钾，a r 氢氧 化钠，a r ；环氧丙烷，c p ；毗啶，a r ；乙醇，a r ：聚丙二醇( 数均分子量 2 0 0 0 ) ，c p ；辛酸亚锡，c p ：磷钨酸，c p ；氯化钠，a r ；环己烷，a r , 乙酸 酐，a r ：四氢呋喃，a r ；均为中国医药集团上海化学试剂公司供应。c ，己内 酯( 数均分子量2 0 0 0 ) ，进口。 2 z2 仪器 w r s 1 b 数字熔点仪，上海精密科学仪器有限公司 上海大学硕士学位论文 w z z - i 自动指示旋光仪，上海精密科学仪器有限公司 x p n - 2 0 3 e 偏光显微镜熔点测定仪，上海长方光学仪器有限公司。 2 z3l - 丙交酯盼合成1 2 计 采用自来水冷凝的减压蒸馏装置，将盛有3 0 0 m l 【，乳酸的5 0 0 m l 三口瓶 置于接有控温仪的电加热碗中，在开动电力搅拌的同时，逐渐升温至1 3 0 ， 脱去l 乳酸中的游离水量约3 0 m l 。降温至6 0 ，在搅拌下加入干燥过的氧化 锌3 7 5 9 ( 约为l 乳酸质量的1 3 ) ，边减压边升温，继续脱水，最后保持1 6 0 下，真空表读数0 1 m p a ，反应4 小时，得到低聚l 乳酸。 卸去自来水冷凝装置，改为由超级恒温槽提供的8 0 9 0 0 c 的热循环水冷凝， 在减压和剧烈搅拌下将上述低聚乳酸迅速升温至1 8 0 以上，使l l a 不断蒸出， 在接受装置中冷凝成乳白色u a 租品 以l m l 溶剂对2 s gl l a 租品的比例，进行重结晶。溶剂采用苯，乙酸乙酯 混合溶剂( 体积比6 ：4 ) 。重结晶进行三次，其间每次重结晶产物均用少量蒸 馏水洗涤，最后在4 0 下真空干燥1 2 小时，得到白色针状l l a 晶体，熔点范 围9 4 - , 9 5 。 2 2 4 低分子量聚卜乳酸( p l l a ) 的合成 将9 0 l - 乳酸置于三口烧瓶内，装在按有控温仪的电加热碗中，在开动电 力搅拌的同时，逐渐升温至1 3 0 ，常压蒸馏3 小时，脱去l 乳酸中的游离水。 取一定量的脱水乳酸置于三口烧瓶内，加入适量催化剂氯化甄锡，升温至 1 3 0 ，缓慢减压脱水2 小时，再缓慢升温至1 6 0 ，控制反应温度在1 6 0 - 1