（应用化学专业论文）聚乳酸微球及其复合微球的制备与形态结构研究.pdf

攘要 聚乳酸( p l a ) 由于具有良好的生物相容性和生物可降解性，且降解产物能参好人体 新陈代谢，其性能可在大范围内通j 遗龆葳他单体共聚得到调节，已成为生物降解和医 用材料领域中最受重视的材料之一。 高分子微球，无论作为靶向药物邂怒作为缓释控释药物载体，其粒径及分稚对给 药方式及疗效均有很大影响。作为靶向麴物的高分予微球载体，其粒径大小不阕，靶 内作用酶部位也不同。因此，在禽分予微球的制备中，控奉4 微球的粒径及箕分布是极 其霪要的。为戴，本漂题重点研究聚教旋乳酸( p l 己a ) 徽球帮p l 删带有势黉蒸翡聚 ( 萨异嚣基秃缮蕺黢( 嬲i p 蛾) 多冬瀑敲塔熬裁蚕及箕形态缍稳。 聚魏酸皴球瓣毒l 善方法较多；鲡魏纯溶恝挥发法、喷雾予瀑法、穗分篱法等。本 文利用原子转移自由基聚合方法合成了p n i p a m ( 箕低龉赛溶解温度为9 ) ，采用 乳化溶剂挥发法制备p l l a 微球及冀必濑微球，考察了温度及搅拌速率对徽球粒径的 影响，确定最佳制备条件，得到了糨径较均一且分布较窄的p l l a 微球。制备出了 p l l a p n i p a m 复合微球。红外光谱结果袭明，复合微球的两种组份分别为p l l a 和 p n i p a m ：透射电镜结果表明，所制嚣的按混微球为核壳结构；研究了共混微球的形 成机理，为下一步聚乳酸载药微球的制铸和研究提供了可靠依据。 荚键诩：聚襄酸聚( 舻算秀基秀烯藏簸)徽球形态结梅核一壳缝糖 a b s t r a c t p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) ( p l a ) i sah e e d e dm a t e r i a li nt h ef i e l do fb i o d e g r a d a t i o na n d m e d i c i n a lm a t e r i a lb e e a t l s ei th a sb e t t e rb i o c o m p a t i b i l 时a n db i o d e g r a d a b i l i t ya n d d e g r a d a t i o np r o d u c tc a ni x a r t i c i p a t ei nb o d ym e t a b o l i s m p a r t i c l ed i a m e t e ra n di t sd i s t r i b u t i n go fp o l y m e rm i e r o s p h e r ew i l lh a v en l o r ee f f e c t o i lm e d i c a t i n gm a n n e ra n dc u r a t i v ee f f e c t , w h e t h e ra s t a r g e t e dd r u g s o ra s s l o w - r e l e a s e c o n t r o lr e l e a s em e d i c i n a lc a r r i e r a st h ee u f i t r r i e ro f t a r g e t e dd r u g s ，d i f f e r e n t p a r t i c l ed i a m e t e rd i s t r i b u t i n go f p o l y m e rm i c r o s p h c r ew i l ll e a dt od i f f e r e n tt a r g e t w h e n p r e p a r e d , i ti sv e r yi m p o r t a n t 勺oc o n t r o lp a r t i c l ed i a m e t e rd i s t r i b u t i n go fm i c r o s p h e r e i n t h et h e s i s ，p l am i e r o s p h e r ea n di t sc o m p o s i t em i c r o s p h e mw e r ep r e p a r e da n dt h e i r m o r p h o l o g i e sh a v eb e e na l w a y si n v e s t i g a t e d t h e r ea l em a n ym e t h o d so np l am i e r o s p h e m p r e p a r e r a t i o n , f o re x a m p l e e m u l s i f i c a t i o n - s o l v e n tv o l a t i l i z a t i o nm e t h o d , s p r a yd e s i c c a t i o nm e t h o d , p h a s es e p a r a t i o n m e t h o da n ds o i nt h i s t h e s i s p o l y ( n - i s o p r o p y l a e r y l a m i d e ) ( p n i p a m ) w a s s y n t h e s i z e db ya t o mt r a n s f e rr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o n ( a t r p ) m e t h o d ( i t sl o w e rc r i t i c a l s o l u t i o nt e m p e m m r ei s2 0 9 ) ，p l l am i c m s p h e r ea n d8 0 p l a 2 0 p n h ( w w ) c o m p o s i t em i e r o s p h e r ew e r ea l w a y sp r e p a r e db ye m u l s i f i c a t i o n - s o l v e n tv o l a t i l i z a t i o n m 础o d , t h ee f f e c t so f t e m p e r a t u r ea n ds t i r r i n g 删o nm i e r o s p h e r e sp a r t i c l ed i a m e t e r h a db e e ns t u d i e d b ye x p e r i m e n t i n g , t h eo p t i m a lp r e p a r a t i o nc o n d i t i o nh a db e e n d e t e r m i n e d , n l o r eh o m o g e n e o u sp a r t i c l ed i a m e t e ra n di i r i i d wd i s t r i b u t i n gm i c r o s p h e r e h a db e e np r e p a r e d p l l a p n i p a mc o m p o s i t em i e r o s p h e r eh a db e e np r e p a r e d i n f r a r e d s p e c t r u mr e s u l ts h o w st h a tt w oc o m p o n e n t so fc o m p o s i t em i c r o s p h e r ea 坞p l aa n d p n n a m , r e s p e c t i v e l y t e mr e s u l ts h o w st h a tt h ec o m p o s i t em i e r o s p h e r ei sc o r e - s h e l l s 虹a l e t a r e g r o w t hm e c h a n i s mo f t h i sn o v e lc o r e - s h e l lm i e r o s p h e r eh a db e e ni n v e s t i g a t e d i tw i l l p r o v i d ed e p e n d a b l ef o u n d a t i o nf o r f u r t h e rr e s e a r c ho fp l ac a r r i e dd r u g m i c r o s p h e r e k e yw o r d s ：p o l y o a e t i ea c i d ) p o l y ( n - i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) m i c r o s p h e r e m o r p h o l o g y c o r e - s h e l ls t r u c t u r e 长春理工大学硕士学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的硕士学位论文，聚乳酸微球及其复合微球的制备 与形态结构是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除 文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写 过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：查也j 心监月丘日 长春理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“长春理工大学硕士、博士学位论文版 权使用规定”，同意长春理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的 复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权长春理工大学可以将本学位 论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编学位论文。 作者签名：壅趁二丝丑年监月丘日 指导导师签名：互约业2 k 趁翌年丘月丛日 1 1 引言 第一章绪论 聚乳酸( p l a ) 是一种新型高分子聚合物，具有良好组织相容性和生物降解性。其 水解的最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸也是体内的正常代谢产物，无生理活 性、刺激性小、易从体内排出而不蓄积、未降解的p l a 可以随粪便排出，避免了对病 人造成的伤害。组织学研究证明其无毒、与组织无反应、生物可降解、降解产物不滞 留于活体组织中。1 9 6 6 年p l a 就被应用作为手术缝线、钩环和植入剂材料等【l 】，2 0 世 纪7 0 年代首次应用于药物的长效控释系统 2 1 ，已获得美国f d a 批准。聚乳酸类共聚 物作为制备缓释胶囊载体成为了研究热点。 微球又称微球囊或者微囊，是利用天然的或者是合成的高分子材料将固体或液体 药物包裹而成直径1 5 0 0 微米的微小胶球。微球外面一般呈球状实体或呈平滑的球状 膜壳形、葡萄串形及表面平滑或折叠的不规则的结构等各种形状，其外形取决于微球 材料的性质和材料凝聚的方式。一些药物中所含的挥发油沸点低，易挥发，又不溶于 水，使得这种药物的使用很不方便，如果药物制成微囊剂可以解决这个问题，包裹后 即可防止其挥发，又利于携带，便于服用。除此以外，微囊包封的药物还可以做缓释 控制剂、靶向给药剂以及控释制剂1 3 1 。 聚乳酸微球制各方法主要有乳化一溶剂挥发法、相分离法、熔融法、喷雾干燥法等， 在实际研究中常根据药物的理化性质，微球的粒径分布，微球的释药速度等要求，可 选择适当的制备方法。 本实验主要采用乳化一溶剂挥发法制备p l l a 微球和p l l a p n i p a m 共混微球，并研 究了微球的形态特征、影响微球粒径大小的因素和共混微球的形成机理。 1 2 聚乳酸微球的国内外研究现状 聚乳酸( p l a ) 是由乳酸单体缩聚而成的具有良好的热塑性和熟固性的聚合物，平 均相对分子质量m r 在1 万4 0 万之间，玻璃化温度为5 0 - 6 0 1 2 ，熔点为1 7 0 - 1 8 0 ， 密度约i 2 5 c m p l a 的结构就是乳酸单体的重复结构。而乳酸分子中有一个不对称 的碳原子，具有旋光性。左旋性的称为l - 乳酸，右旋性的称为d 一乳酸，外消旋的称为 d l - 乳酸。l 一乳酸和d 一乳酸的结构，如图1 1 所示。 c 。h s i 。，片 ，丌 h o c o o h c h 3 j ”尸m h o o c 。 圈卜i乳黢的立体构塑 f i g u r e1 is p a t i a lc o n f i g u r a t i o no f l a c t i ca c i d 由于结构不同，不同结构的p l a 也具有不同的性质。如表卜1 所示： 表卜i p l a 的基本性质 t a b l ei - ib a s i cp r o p e r t i e so f p o l y ( 1 a c t i ca c i d ) 基本性能 p _ d - l a p l l a p 一( d ，l ) 一l a 溶解性篙、器慧之罢翟嵩 固体结构 熔点 玻璃化温度 热分解温度 热拉伸率 断裂强度 ( g d ) 水解性( 3 7 生 理盐水中的强 度减半) 结晶性 1 8 0 2 0 0 2 0 3 0 半结晶性 1 7 0 1 8 0 5 6 2 0 0 2 0 3 0 4 o 5 05 0 6 0 无定形 5 0 6 0 1 8 5 2 0 0 4 7 个月4 6 个月 2 3 个月 2 f l a 是熊鬻的生物可降解高分子材料，它的特点髭无毒、无刺激性、可生物降解吸 收、强度毫、霹塑性妊、荔热工或型。酶艇建期必2 1 2 令露【4 l ，还可以撮攒嬲入糁 饰裁的不溺来改交降解髑麓礴。p 穗在擞物体内经过酶分解，最终形成二氧纯缓和水， 具有良好的缴物兼容性，如图1 2 所示。 图1 2p l a 的含成、降解循环示意图 f i g u r e1 2s c h e m a t i cs k e t c ho f s y n t h e s i sa n dd e g r a d a t i o nc y c l eo f p l a 。 早在三十年代，美国蓿名的高分子化学家c a r o t h e r s 就曾对p e a 做过研究【6 】，但所 得聚合物的分子量较低，用途不大，因此研究中断。1 9 5 4 年，杜邦( d u p o n t ) 公司由丙 交薅( 法) 舞嚣聚会裁缮7 壤薅较寒分予爨黪蒙襞酸，势予骜年孛逮了专弱疆。1 9 6 6 年， k u l k a r n i 等棒冁道了聚庭旋乳酸( p l e a ) 手术缝合线的合成和生物降解性。1 9 7 6 年， y o l l e s 掣9 】则报道了聚乳酸可广泛用作药物控释体系的载体。1 9 8 7 年，l e e n s l a g 等t l o j 采用疆苯基镄为催化裁，刳备缝高相对分予量的聚襞羧，其力学谯戆有了缀大改善。 蒙乳酸在入体内豹簿解穗髑降瓣产扬鹣鬻度安全毪籀继褥到确认，作为一静薪黧可生 物降解的医用高分子材料，对p e a 的研究开始显示出了广阔的前景。 微囊定义；系利用天然的或合成的岗分子材料( 统称为囊材) 作为囊膜壁党，将固 态药蘩或滚态莼纺统称必囊葱鐾；惫囊露霞蘩痒登擞麓获囊，笼称微囊。毫胃使药秘 溶解和( 或) 分散在高分予材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物，称微 球。微囊和微球的粒径属微米级。 微囊技术是微型包囊鲍制备过程遴拣微型包囊零，麓称微囊偬。2 0 世纪驰年代 囊美国藏鬻壤星大学豹d e 。w u r s t e r 教授最先发明的，镪采霭空气悫浮法制备了徽囊， 并成功地运用于药物的包衣i l ”。5 0 年代，美国ncr ( 国家现金出纳公司) 的 b 。k 6 r e e n 采用相分离复合凝聚法制备了明胶微囊，并将其制成无碳复写纸，获得7 专 疑l 馏。c h a n g 2 霹予1 9 5 7 攀蓠魏羧遘了囊獍活毪鐾爱豹激囊铯磅究，将酶、蛋鑫袋秘激 3 素等生物涵性物质包封在选择性透过膜中，形成球状微胶囊。6 0 年代，微囊化技术开 始被广泛殿餍予制药业粒化学工业。8 0 年代，锾囊弦技术舞始藏震子生物医学领域。 徽囊和镦球在药物裁裁旋用上具有汉下特点： 1 、掩盖药物的不良气味及味道如煎肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。 2 、提高药物的稳定性如易氧化的昼一胡萝卜索，吸潮易降解的阿司匹林、薄旖脑水 拯酸攀魏、捧瑟混会携等药绣。 3 、防止药物在胃内失活戚减少对雷的刺激性如藤激酶、红霉豢、胰岛素等翁在胃内 失活，氯化钾等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。 4 、使液态药物固态化倭擎应焉与贮存掘涯类、黉辩、滚晶、麟溶性维生豢答。 5 、减少复方药物的配慧变化茹瓣司疆薜氯苯与郡敏配伍螽荀加速两司匹棒承解，分 别包囊后得以改善。 6 、缓释或控释药物可采用惰性物质、薄膜、生物降解材料( 绒离子透过性不同的材 辩) 、豢窳毪凝荻等，疑霾羧球鼙傻药秘控释躐缓释，孬裁成缓释或控镄莠孽。 7 、使药物浓集于靶区如治疗指数低的药物或细胞海性高的药物( 如抗癌药) 制成微球 的靶向制剂，可将药物浓集于肝，肺等靶区，掇高疗效，降低毒副作用。 8 、可将活缨腿或生物涵健物质毽囊如胰螽、盘级爨鑫等，在髂凌可发挥生锈疆鳇终 胄l ，蠢其有良好豹：激物耜容往和稳定性。 9 、药物微囊化后可通过非胃肠道给药起缓释作用如一些栓剂椁 值得注意的是，以往花费了大量的财力、人力、筛选新药，成酉上千的药物仅因为 疆鞭熬疆戆甄，注麓煞举襄麓短瑟落选，蘩栗采焉微囊纯这一耨技本，诲多漫去蠡疆 认为不合格的落选药物，可能作成满意的新药，对新药的开发利用特别有意义。 目前，微囊的应用研究己涉及到药物控制释放 1 4 - 1 7 1 、动植物细胞培养1 9 j 、细胞 和酶的固定 2 0 l 等领域，愁经成为医药、食瑟、纯蔓、纺织等诸多领域的研究热点，具 有广阉稳疲用前景。由予大，j 、不冠鹅药物( 割裁) 颗粒具有不阍静穿透能力，可以在 体内达到不同的部位，因此通过控制药物( 制剂) 颗粒的大小，达到药物导向的目的。 通常，药物制剂颗粒大小与其导向之阅蠢表卜2 的关系。 袭1 - 2 药物颗粒j 蠹径与其在体内导向的关系 t a b l e1 - 2r e l a t i o n s h i pb c t w c e ns i z e so f d r u gp a r t i c l e sa n dg u i d ei nb o d y 鬏鞭粒径在体内的导向 小予5 0 r i m o 1 v o 2 姗 能穿过肝脏内皮戚通过淋巴传输到脾和骨髓，也可到达肿 癣缝织 可被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中吸收，可通过静 t 脉、渤脉或腹腔吸收 1 m是自细胞最易吞噬物质的尺寸 2 瀚_ 1 2 糯 霹被壤缨警孵摄取，不仅鼙戬至g 达膝，秀童胃渡到达翳耪 藏 7 m 1 2 m可被肺摄取，从静脉注射 大予1 2 p r o阻滞旋溅细管末端，或停髑在肝、胃及带有肿瘸的器官中 鞭魏改交徽球狂径静大小或它熬绘药途经霹蠢效控翻箕凳惫稳，龙箕近年来发袋 起来的磁性微球系统通过微嫁中的磁性微粒及体外磁场作用可使微球浓集于靶部位释 放药物，对病变部位( 肿瘸细胞) 进行持久有效的攻击。 缓释、控释制剂又称为缓释控释给药系统( s u s t a i n e da n dc o n t r o l l e dr e l e a s e d r u gd e l i v e r ys y s t e m ) ，怒将药物或其它生物缓性纺质和基材结会簌一起使药物透 过扩散警方式在一定翡麓痰! | ；走一定速率巽藏裂舔凌每，生秘终簿璧麓分子爱终葜勃缓 释材料，可通过在体内_ 载体豹缓侵降解逐渐释放药物，使其在体肉发挥最佳疗效。它 们不需频繁给药，能在较长时间内维持体内有效的药物浓度，从而w 以大大提高药效 和降低毒剐作用【2 l l 。图1 3 为控制释放体系血药浓度历程。 彝秘滚壤 鹫1 3 控截释放体系敷药浓发历程 f i g u r e1 0 d m g f o l o o d e 嬲臻爨妇蟠蕊。囝粼o f c o n 秘o l l e dr e l e a s es y s ；耄e r a 缓释、控释注射剂所用的载体必须是可生物降解且生物相容性好的聚合物。根据 材料的来源不同，可分为天然高分子缓释材料和裔成高分子缓释材料两类。较早应用 的血清蛋白、血红蛋白、骨胶原、明胶等天然可舷物降解的高分子材料生物相容性好， 但制备困难，成本高，质量无法控制，不能大规模生产，因而人们己将目光转向了较 易获得的合成可生物降解聚合物，如脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚( e 一己内酯) 、 聚氨基酸等，其中应用最多的是a 一聚酯类的聚乳酸，聚丙交酯和聚乳酸羟基乙酸( p l g a ) 共聚物网，原因是p l a 和p l g a 对机体无害。其中p l a 在体内能被水解脱脂生成乳 酸单体，继而被乳酸脱氢酶氧化为丙酮酸，作为能量物质加三羧酸循环，最终生成c 0 2 和h 2 0 ， 经肺、肾、皮肤排泄 2 3 1 。 近年来，国内外对其作为外科手术植入材料以及控、缓释制剂的载体一微球、微 胶囊、药膜的研究 2 4 - 2 7 1 表明，聚乳酸微球可延长药物作用时问，提高定向性并降低毒 副作用 2 厶2 9 1 。国内也制备出了一批医用聚乳酸微球，如明胶聚乳酸微球刚、利福平 聚乳酸微球【3 、伊维菌素聚乳酸微球1 3 2 】等等。随着聚乳酸及其共聚物在生物医学工 程领域应用的不断扩大，对其合成机理、释药机理及应用的研究表明，降解产物能参 与人体的新陈代谢，且性能可在大范围内通过与其他单体共聚得到调节，已成为当前 生物医学领域中最受重视的材料之一 目前，聚乳酸及其共聚物类缓释制剂已商品化的有：促黄体激素释放激素类药物 戈舍瑞林皮下植入剂、亮丙瑞林肌肉注射混悬剂、促甲状腺激素释放激素类药物曲普 瑞林、抗生素苯哇西林等、正在研究的药物很多，主要有抗癌化疗用药、解热镇痛药、 神经系统用药、激素及避孕药等，都处于实验室研究或动物试验阶段。此外，根据药 物的性质、释放要求及给药途径，可制成特定的药物剂型、较简单的采用溶液成型、 热压成型等方法制备埋植制剂，如胰岛素的双层缓释片、庆大霉素的圆柱体、促生物 激素释放激素的块状植入剂以及激素左诀诺酮的空心纤维剂型等，此外还有薄膜、类 孔剂等多种剂型，这些剂型都强烈的依赖其几何形状及药物包载量p 埘。 1 3 聚乳酸微球的制备方法 p l a 微球的制备最早用o w 乳化溶剂挥发法制得，主要用于包裹避孕药及其他甾 体激素类药物，但不适于水溶性药物( 如抗癌药物、蛋白及多肽类药物) p l a 微球的 制备。为此，原有o w 乳化溶剂挥发法又有了新的发展，产生了许多完全不同于乳 化溶剂挥发法的新方法，根据药物的性质和制剂的要求，药物的微粒化制剂采取不同 的制备方法，主要有喷雾干燥法、熔融法等。但是，目前微球的生产仍停留在小批量 水平，尚需开发可大规模生产并保证微球质量的p l a 微球制备法。 1 3 1 乳化一溶剂挥发法 该法的基本原理瞰1 是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂， 内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球【3 5 l 。p l a 溶解于内分散相中，药物于 内分散相中呈溶解或混悬状态。内分散相的溶剂必须在外连续相中具有一定的溶解度 6 和挥发性。在缓慢搅拌下，内分散相溶剂不断向外相扩散，转运至液面并挥发到空气 中。此萃取、挥发、萃取过程反复进行，使内分散相中载体材料析出形成囊膜，将药 物包裹其中，直到微球完全固化为止。这种方法是一个十分复杂的过程，影响因素较 多，如固化温度、时间、压力、器皿、搅拌方式、内外分散相溶剂、乳化剂，内外相 体积比、有机相载体材料的浓度、理论载药量以及除去内相溶剂的方法等等。目前， 脂溶性药物的制备可以采用o a v 乳化溶剂挥发法，可将此工艺放大至每批生产几十 克甚至更多，主要解决的是药物易于从微球表面及外相析出结晶的问题。水溶性药物 的p l a 微球主要解决载药量、包封率及突释效应问题，而蛋白质及多肽类药物尚需解 决制各过程中药物活性降低的问题。按制备时乳状液的类型，乳化溶剂挥发法可分为 o w ，o o ，w o w 三种类型。 ( i ) o w 型 o w 乳化溶剂挥发法外相多用水溶液，内相溶剂可选用二氯甲烷、三氯甲烷、乙 酸乙酯等或几种溶剂混合，其中二氯甲烷在水中的溶解度最理想，但含氯有机溶剂均 存在残留量的问题，最终产品需严格控制，确保用药安全。所用乳化剂多为高分子物 质如聚乙烯醇( p v a ) 、明胶( g e l a t i n ) 、羧甲纤维素( c m c ) 、羟丙甲基纤维素( h p m c ) 的胶 体溶液，或表面活性剂如普朗尼克( p l u r o n i c ) 、吐温( t w c c n ) 等的溶液。制得的乳剂可在 冰浴、室温或升高温度、常压或减压下挥去溶剂，该法较适用于脂溶性药物的包封， 水溶性药物在溶剂挥发过程中，向外水相泄露殆尽，导致包封率很低。 脂溶性药物o w 乳化溶剂挥发法包裹的脂溶性药物有孕酮、雌二醇、睾丸 素、丙酸睾丸素、强的松龙、氢化可的松等，制得的微球表面光滑圆整，载药量较高， 但当载药量达到一定程度后，药物结晶于微球表面及在外水相中析出，影响微球的质 量。b e n i t a l 3 6 1 等以孕酮为模型药物研究了p l a 微球的性质。高载药量时，用连续法制 备的微球析出药物结晶，但改用间歇法，即在微球固化一定时间，药物结晶尚未析出 之时，静置使微球沉降，倾去含乳化剂的上层液后，再加一定体积的水继续固化，可 完全抑制药物结晶的析出。b e n i t a 认为，外水相的乳化剂对药物结晶析出有一定作用。 c o w s a r t 3 n 及s o d m e i e 4 3 8 i 认为，药物结晶析出与外层囊壁形成的速度有关。如果囊壁迅 速形成，则内分散相外层粘度增大，可以抑制药物的扩散，防止结晶形成，提高包封 率。因此，可采用往内分散相中加入强亲水溶剂如醇、酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺 等，使之在形成乳剂之时，溶剂迅速向外水相扩散，囊壁迅速形成。另一种方法是在 微球初步固化之后，将乳剂倾入大量的水中，使内相溶剂迅速向外水相扩散，此法又 称萃取法 3 9 1 。采用此方法时一定要注意掌握时机：太晚，结晶已经析出；太早，微球 尚未形成，萃取之后，微球外观较差，易变形和粘连。脂溶性药物的p l a 微球一般包 封率较高。在6 0 9 0 之间。载药量甚至可以高达5 0 以上。 水溶性药物由于外相为水，水溶性药物在制备过程中向外水相泄漏， b o d m e i e r 柏】以o w 法制备了苯巴比妥、茶碱、咖啡因的p l a 微球，包封率几乎为零。 ， 选用0 0 魁乳化，溶剂挥发法可以解决上述问题，但0 1 0 型方法所存在的诸多问题促 使入鲷锯致力予蟹 究嗣o i w 型巍像溶裁挥发法制餐承溶性药物翦p l a 微球。事实上 并j # 所宥豹东溶性药物均不能包裹猩p l a 强球中，h e y a 弹q 等制备了碱性药物促甲状腺 激素释放激素( t r h ) 的p l ( a ) g ( a ) 微球，包封率在低载药量时较小，随载药墩的增加， 包封率也增加，最高可达8 0 ，载芬攫再增加，包封率又下降。当t r h 制成盐酸或有 裁酸釜爱，毽骜率稳缀戴，势显药物予2 4 夺露内全帮释敖。h e y a 获秀，这楚由于药 物与p l ( a ) g ( a ) 的末端羧基结合，而使t r h 包封予微球中，并凰释放也变馒。由于微 球骨架中羧基的量一定，t r h 的结合达到饱和便不能再被包裹，所以当载药爨达到临 器值后，其它熬t r h 便会逸失戮终承橱孛，割成盐酸或有壤羧薤屠破棼了t r h 与 c o o h 静籀互作用，熊i h 包封率酶低。研究表明，可以利用浆熬药物豹特定蒸团如氨 基与载体材料羧基的棚豆作用，提高水溶性药物的包封率。y a l l l a k a w a 4 2 将n c u t o t c s m 类似物洲a ) 与长链脂肪酸形成离子对，增加了药物与内相的棚容性，减少n a 向外水 耪豹洼瀑，焉撵寒惫辩率。贯一秘方法裁是改交芬耱在癸承褪巾匏溶簇瘦，舞滋霉胃 能少地向外泄漏。b o d m e i e r 4 3 制备囊尼丁p l a 微球时，p h8 以上，尽可能减少药物的 损失。综上所述，水溶性药物的包封率可采用增加药物在内相的滞留或减少药物向外 承袒鲍分瓣。 ( 2 ) 0 0 型 0 0 乳化溶剂挥发法【槔蜘是专为水溶性药物设计的，外相多用油类物质如硅油、 矿物浊、蓖麻油等，而内相溶剂采用的是与外相不相混溶的溶剂如乙腈等。本法制备 嚣零惹逶瓷鸯羹燕方戆狳宏溶裁，荠艇千爨辩阗一缎较长。霾纯嚣麓擞球垂拳莠表瑟溶 有油，必须用有机溶剂如环己烷等洗涤干净。水溶憔药物与p l a 相容性不好，形成的 微球中药物多以结晶形式存在，微球表面可出现裂隙等不规则形状。o 0 乳他溶剂挥 发法毒签爨鑫质及多歉类药魏载p l a p l ( a ) g ( a ) 微球对，药物纛接与畜裁溶裁稷接皴， 易造成虽囱质或多肽类药物的交往失活。为就，l i 4 6 1 等先锎器了牛盎清涛鬣自( b s a 明胶毫微粮( n p ) ，用n p o o 型乳化溶剂挥发法制备了b s a 暇胶n p p l ( a ) g ( a ) 混杂 微球。该方法可以很好媲保护清蛋自兔受有机溶剂的影响，并获褥较高的药物包封率。 o ) w o w 鍪 由于0 0 乳化溶剂挥发法存在的问题，仍脊不少学者从o ，w 型乳化。溶剂挥发法 出发寻求承溶性药物的包封方式，尤其是蛋白及多肽类药物。o g a w a h n 等首先将复乳 豹穰念孳l 入戮p l a p l ( a ) c , ( a 滋球鼹鸯备中。割答辩先将药物渗簿于内瘩穗，灏久袁 祝耜中趱声魏纯使形袋w o 初乳，褥将j | ：初乳掘入外承耜中，形成w o a v 乳裁，中 间层中有机溶剂挥发完瞄，便可以形成固化的微球体。l i 等制备的明胶n p p l ( a ) g ( a ) 混杂微球譬该法制备的p l a 伊l ( a ) g ( a ) 微球有异曲同工之妙。该法中当明胶乳滴盼温 度海低至鞠狡懿获凝煮鞭下露，弱蔽蔽凝，形成承凝薮霰粒，爽铥予班瑟裁器熬臻获 n p 。所不同的是：o g a w a 所使用的外连续相为水溶液，制备简便，但仍有部分内相药 鬈 物扩散至外水相；而“使用的是油溶液，药物损失较少，但混杂微球表面粘遴的油的 处理比较臻矮。由于w o w 型襞裁豹稳定性与舞妨戆包封零赛壹接关系，蔽整，应 尽量使复乳保持稳定，避免内承相巾静药物商外邋移。另外，增加中闯相p l a 的浓度， 使其粘度加大，亦有利于包载药物。u c h i d a 4 s 等以卵蛋白为模溅药物，用w o w 法制 备微球时，大多数药物仍不能被包辫，但外水相中加入一定浓度的氯化钠臌，可以大 大增燕荚镪骜率。药耱溶褥子雨承榻螽，蠹羚承稳之阕寿一定豹黪压差，j 鑫藏复嚣苓 稳定，外相中加入渗透愿物质后，可以平衡内外水相静压差，消除不稳定因豢。w o w 法已广泛威用于水溶性药物的包载。 1 ，3 。2 骥雾予漂法 喷雾成囊为一步成囊，已成功地用于自蛋白微球的制备，方法简便快捷，是微球 裁备工数化最有希望的途径之一，药谚几乎全郝包裹子微球巾。b o d m e i e r l 4 9 等愿 b u c h i l 9 0 麓喷雾干媒器铡各了孕酶鸯茶藏豹p l a 徽球，锄褥豹徽球大多数稳径小予3 弘 r r l 。孕酮岛p l a 相容性较好，可以形成良好球形；但水溶性药物茶碱与p l a 相容性不 好，则形成纤维状物，无球形。这可能与所用的水潘性药物为微粒，粒径较火( 3 肛m ) ， 无法霞裹戏球舂关，毽蘩暴采矮瀑会滚裁喜孥嚣爨先溶舞嚣再凑雾袋球，霉缝会褥弱不 同的结果。c o n t e 5 0 等用喷雾干燥法僚0 备了安定p l a 微球，缀点艺筛选，可制得分散 性良好的微球，但收率较低，大部分的p l a 均粘附于干燥腔内，制得流通性球形粉末 舱条件较鸷刻，重现性熬，这些都是臌礞p l a 徽球喷雾于燥法奠业他的因素。p a v a n e t t o 班v d 3 为貘墼药戆经唆雾于潆法制备了球形良好鹣微球。翎餐时，v d 3 帮载体材辩共 溶于三氯甲烷、二氯甲烷三氯甲烷或二氯甲烷中，总物料浓度为0 5 2 5 ( w ，、聊， 经b u c h i l 9 0 型喷雾干燥器喷雾干燥而成，进口濑度5 1 ，出翻温度3 4 ，气流压 力5b a r ，竣辩速率蠹繇分镑2 。5 4 5 蕊，毁集嚣审收集豢球，囊空僳存。餐该法褰工 业生产尚肖不小距离。目前尚来见水溶性药物成功地用喷雾干燥法制备的 p l a p l ( a ) g ( a ) 微球，喷雾成囊有待深入研究。 1 。3 。3 稳分离法 药物以固体或乳滴形式分散于p l a p l ( a ) g ( a ) 的溶液中，为凝聚核，往该溶液中 加入凝聚剂，使p l a p l ( a ) g ( a ) 溶孵度降低丽析出，沉积于凝聚核表瑟，搅拌下使沉 积、落簿、沉积过程誉鞭进行，缢形成良舞静球形。焉该法裁鬻锾球，圭簧存在弱翊 题是需用大量的有机溶剂 s h 最为典型的相分离凝聚法：将二甲基磁氧烷加 p l a p l ( a ) g ( a ) 的二氯甲烷溶液中，产生凝聚滴，褥加入正已烧或十八甲基环四硅氧 烷硬像； l l ，露纯形成微球。嚣翦较广泛逡瘦蔫予农漆往莼勃、爨篷及多敖类蓊凌躬莛 封，所用黝溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙羧乙酯、二氯甲烷，丙酮等，凝聚翅 包括矿物油、庚烷、乙醚、二氯甲烷f 二甲基醚氧烷、聚丁二烯、聚_ r 二烯，甲苯、硅油 和司懿8 5 、硅油和芝麻油祷。硬化剂包括矿物油、庚烷、乙醚、粝油醚、冷己烷、十 八甲撼环四硅氧烷、脂肪酸酯等。如b s a 或a 凝血酶p l ( a ) c t ( a ) 微球的制备，将o 7 5 gp l ( a ) o ( a ) 5 0 5 0 溶予3 , 7 5 9 二氯甲烷中，懂漱2 0 ，搬入7 。5 m g b s a 或a 凝盘酶的 承溶液0 2 m l ，攫搀速率必簿分锋8 0 0 转，梵移锋嚣，降纛转速至簿分锋2 0 0 转，注入 硅溜。楣分离后，将混憨液转入5 0 0 r a l 己烷巾，恒温2 0 ，转速为每分钟3 0 0 转，举 小时厢收集微球，5 0 0 r a l 融烷洗涤，冷冻干燥。p l a p l ( a ) g ( a ) 微球的制各法尚有溶 媒扩散法、界面沉积法、化学聚合法、二步_ 去、冷冻干燥法等。但到目前为止，尚未 见适用于大批量微球生产的方法的报道。国外融寓p l a p l ( a ) g ( a ) 微球上市，而国内 夯蚕：燕滋行穗关骚究，稳稼零久戆爨来，p l a p l ( a ) g ( a ) 徽璩将会褒嚣痰主泰，放大 生产籁徽球的质量控制将蹙成功懿关键，p l a p l ( a ) g ( a ) 徽球懿放大生产工艺篷褥潦 入研究。 1 3 4 髂融法 熔融法是将药臻每瀵会甥在蹇子聚合携熔杰魏渥度下囊讫，逶避凑雾手爨或遴道 蒜心，冷冻于燥收集徽球。j o l m s o 等 5 2 】戳熔融法制备亲襻经药物熬p l a 微球。熔融法 在制备过程中避免了使用氯化有机试剂，因此不存在任何残留溶剂的毒性问题。与乳 化溶剂挥发法相比，该法得到的微球粒径范围窄，批间差异更小，但此法使用的温度 较高，对药物的稳定性也肖较高的要求。 戮众镞球弱割冬法逐蠢漆媒扩教法、赛鬣沉积法、睨学聚合法、二步法、冷猿苄 漂法蹲。覆蓟爱蔻为止，溺来冤适瘸子大羝蘩檄球生产方法懿撤邋。冒井已有p l a 徽 球上帘，我国正在进行相关研究，相信在不久的将来，p l a 微球将会在国内上市。 t 4 聚乳酸在生物医学领域的应用 浆巍酸其骞霞鑫戆蓑签褴，无毒、霹叟浚辩鳃，簿解产羲举会在重要器官聚集。 同时，聚乳酸及其共聚物舆有良好的物理、化学性能，其强度、机械性能、降解速率 等可通过分子量控制、共聚体的组成及配比得以方便的调节，而鼠制成制品的形状可 从微球、纤维到膜、模塑成晶等，因此广泛应用予医药及医用行业。 ( 1 ) 骨科内固定及组织修复材辩 这令簇域毽蘩嚣令方蘸：一类霆要求毽入聚会貔在爱褒鑫合遗纛孛缓援簿簿，主 要用予费折内固定材料，期骨夹板、骨螺钉等；另一类是要求在棚港时闻内聚合物缓 慢降祥，在初期或一定时间内在材料上培养组织细胞，让其生长成组织、器官，如软 骨、肝、赢管、神经和皮肤蒋。众所周知，长期以来国内外直浆用不锈钢金属材料 作骨折内固定材料，由予其废力遮挡保护，易形成骨质疏松，且愈会詹需二次手术。 应用聚乳酸复合材料可有效克服这一缺陷。苹农1 9 7 7 年k u l k a m 5 3 l 在美国军方的资助 下将歼环聚合得到的p l a 制成棒状样品，初始强度达( 4 2 5 1 ) m p a ，并将2 m m 厚的 p l a 片用于猴踝骨试验。唧l 等人将p l a 制成骨板和骨钉应用于狗骨折固定。但 由予聚会物材料强度不够，蘩用常规的注模法、压模法制造的骨折内固定装置枫械强 菠爨纛攀是。遴天鼯年代戳来，p l a 类蒡舞滤壤定耪辩磷究活跃，b o s t m a n 等夭5 每 内瘸p l a 作骨科固定榜辩，治疗了8 8 1 倒不澍类型的骨折病人，谯治疗丽时，将p l a 材科与盒属板钉比较，结果无明显差异。概括起来此类研究的进展有三方面：立体 选择饿地合成p l l a 。c l a e s s s 等人用p l l a 律骨折内固定材料临床研究了5 7 位病人， 被认为蹩最有希望的骨折内固定材料，但近来报道p l l a 植入盾三年，缓慢降解的艨 裳窭联炎痉窝辨账莠发疲，蜀髭是垂予降簿逮凌较馒，长期痒在戆寒终解鼙分产生剩 终震。高分子量p d l l a 熬合成。p d l l a 冀裔更好豹生貔稻容後，但高分子量静材 料的难予获得一直阻碍其作用。近来中科院成都有机化学研究所邓先模、熊成东等人 合成了分子量超过1 0 0 万的p d l l a ，可较好地满足骨固定材料的强度要求，邓先模等 人将黼分子量p d l l a 用于狗颧骨固定，治疗效果良好。目前正进行临床研究。增强 技零酶纛鼹。雳p o a 绛缎、p l a 纾维、碳缍缳、氨氧纯铝、羟蒸磷获石、磷酸钙等 缮强p l a ，霹大辐菠鬟藏潮定耪辩熬菘始强发，兵有摇当豹承载麓力，霹与金震螺钌 的强魔榴媲美。p a m o l 删等人用自增强p l l a 阐定5 1 例多处骨折患者，无一例失败。 此外，在骨科治疗中，将筑熬青霉素置于骨固定物中，可预防感染发生，骨生长因子、 骨生长调节蛋白置于骨固定物中，对骨愈合产嫩有效调节作用。使用聚乳酸及其共聚 物俸支撑糖辩，移植的嚣露、缀织酶生长缨臌，使其形成自然维织，这就称为乡 辩替 我疗浚，瓣组缓工程。嚣麓爨在翳缓蕤、痰获缨藏、较夤、盘警修笈、裤经蘩复、税 网膜色素上皮( r p e ) 细胞i 5 日和骨等方面作过尝试。b e u m a r 等人用p l l a 制成底层多孔、 顶层致密的双层膜作皮肤替代品基材，底层供粘附皮肤及伤口，顶朦作细胞培养，可 用于三缀烧伤及大规模皮肤缺陷的治疗，在移植部位及整个动物党过敏反应。r p e 功 能失调笼寄效治疗方法，傻移植其上皮细胞可锹嶷其功能。t h o m s o n 等1 5 。】人用溶液成 墅法露l 餐p l g a 蘩密少魏、粪瞧磐、浮度为1 2 忐3 ) 豫l 熬薄貘，移入麓，b 戆r p e 缨爨， 在体外培养一段对闽爱植入霹治疗困r p e 丧失功能的眼病。 ( 2 ) 9 b 科手术缝合线 聚乳酸及其共聚物作外科缝合线t 5 9 j 由于其擞物降解性，在伤棚愈合后自动降解并 吸收，罴需二次手术。同孵，这也要求聚合物熬寓较强的初始抗张强度，且稳定地线 持一毅瓣阕，强嚣幸毙窍效穗攘裁聚金耱降勰邃攀，隧蓑巍霜熬愈含，缝会线缓浸鹭瓣。 1 9 7 5 年，p l g a ( l a g a ：9 l o ) 作为手寒缝会线( 裔晶号v i c r y l ) 投放市场，殍受到篷垒 的青眯i 删。近来研究主要集中在以下几方面；为提高缝合线的机械强度，需要合成 高分子缀p l a ，改进缝合线加工工艺。p e n n i n g s 6 l 】等人考察了聚含条件对分子量，考 察了予纺、湿纺及拉伸条件镰对缝合线结晶度、抗张强度的影响1 6 2 1 。间时，b e n i c c w i c , e 6 3 1 等人认为熔融纺丝的p l l a 纤维能猩更长的时问内维持其强度和稳定性；光学活性 聚会物静会成。半结熬瓣p d l a 、p l l a 魄无定形p d l l a 其霉较离酶撬援强度、较大 的拉 枣磁率及较低静l | 定缩率，更适会予手术缝合线； 缝合线豹多功能纯。在缝合线 中掺入非蹦体抗炎药来抑制局部炎瘾及异物排斥反应，在缝合线中加入增塑剂，如骨 胶原、低分子量p l a 及其他无机盐，增加缝合线的韧性和调节聚合物的降髂速率。 魏终，弱褥交夔与邑蠹貉共蒙魏终霹吸狡手寒纱枣，k r i c h e l d r o f l 6 4 等天基癜瑷旗褒蘑予 3 0 位病人。 ( 3 ) 药物控制释放体系 赝谬控卷释放裁怒将药纺或者冀它生物活经甥矮窝基材续念在一起傻药携通过扩 散等方式在一定时蔺内潋一定速率释敖蜀环境中。生物簿解鍪搿分子用律药物缓释材 料，可通过在体内载体的缓慢降解逐渐释放药物，使其在体内发挥最佳疗效。高分子 量聚乳酸用作缓释药物制剂的载体可分成两种；一种是使用p l a 制作药物胶囊，可有 效蘩潮誊蠛纲蓥熬终鼷，诖药骛