（化学工艺专业论文）（s）甲氧普林中间体的合成研究.pdf

南京工业大学学位论文独创性声明及使用授枚的声明 一、学位论文独创性声明 本入声明所呈交酌警位论文是我个人在导师籀簿下进行豹研究工 乍及取褥 的研究成聚。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为虢得南京工业大学或其它教商 枫梭的学像簸证书两使用过的材料。与我一露工馋的同志对本磺究辑做的任短贾 献均已在谂文中终了疆确静说葫著表示了漆意。 研究生签名： 垂袅巍日期：盖式：暨 f 二、关于学位论文使用授权的声明 南京工业大学、中国科学技术信息研究所、园窳图书馆、中阕学术期刊( 光 盘版 电予杂志享及渍牮隧方光盘股份商限公司鸯投保警本人掰送交学短论文的 复印终霸憩予文档，可黻采灞影印、缀印或萁毽复麓手段璨存论文。本a 电予文 档的内容斧口纸质论文的内容相一致。允许论文被套澜和借阅，可以公布( 包括刊 登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊滟) 授权南京工业大学研究嫩 部办理。 繇婶翩粼举期：一 硕士学位论文 摘要 ( s ) 甲氧普林是以昆虫特有的生长发育系统为攻击目标的新型特异性杀虫 剂。本文主要围绕( s ) 一甲氧普林的重要中间体( 2 z ，4 e ，7 s ) - 1 1 - 甲氧基3 ，7 ，1 1 三甲 基2 ，4 一十二碳二烯酸( m t d d a ) 的合成展丌。 本文首先对m t d d a 的底物4 , 6 一二甲基阔马酸甲酯的合成工艺进行了改进。 以乙酰乙酸甲酯为原料，无水甲醇为溶剂，利用干燥h c i 气体为催化剂进行自 缩合反应而制得，详细研究了反应条件对收率的影响。实验确定了适宜的反应条 件：在干燥的反应体系条件下，甲醇与乙酰乙酸甲酯质量比为o 5 ，缩合反应温 度为2 0 ，反应时间为7 2 h 左右，酸h c i 的摩尔用量为3 ，粗品用甲醇重结晶 后，纯度几近1 0 0 ，摩尔收率为8 2 ，大于文献参考值7 5 。另外，论文对 其反应机理进行了探讨。 本文对m t d d a 合成工艺进行了改进。以4 , 6 二甲基阔马酸甲酯和( 3 s ) 一甲氧 基香茅醛为原料，在碱性条件下进行k n o e v e n a g e l 醛酯缩合，生成单酸钠盐，经 水解后，采用单个有机碱2 ，4 一二甲基吡啶为催化剂脱羧处理，再二次水解即 可得到m t d d a 。h p l c 分析含量为9 6 ，产物经红外光谱，氢核磁分析证明了 其中的结构为2 z ，4 e 形异构体，旋光度 a d 2 0 斗1 8 2 。( c = o 5 ，正己烷) ，目标产 物总摩尔收率可达8 5 。该合成方法，具有反应条件温和、操作简便、无须特 殊设备等优点，因此具备实现工业化生产的可行性。 由于m t d d a 的原料( s ) 一香茅醛衍生物的成本价格昂贵，本文对( s ) 一香茅醛 衍生物合成进行了探索。以手性前体烯丙胺为底物，采用光学活性b 1 n a p 为配 体的过渡金属铑络合物催化剂通过不对称氢转移反应是取得高光学活性 ( 9 9 e e ) 和较高收率( 9 5 ) 香茅醛衍生物的较佳路线。在实验研究中合成出 了( s ) 香茅醛衍生物的手性前体n , n 二乙基栊牛儿胺( o d e a ) ，过渡铑金属络台 物( 1 ，5 坏辛二烯) 氯铑( i ) 二聚体， ( + ) 2 ，2 双( 二苯基膦基) - 1 ，1 二萘基】n 4 1 ，5 一环辛 二烯) 高氯酸铑手性催化剂，并通过熔点测定、红外光谱、元素分析、核磁共振 等手段对最终产品进行了分析和表征。 g d e a 的合成采用二乙胺和月桂烯为原料，环己烷为惰性溶剂，由锂粒引发 的有机锂为均相催化剂，采用锅煮”的方法合成。实验确定了其适宜的反应条 摘要 件：反应过程中保持反应体系的干燥和惰性氛围，原料配比n ( 二乙胺) ：n ( 月桂 烯) = 2 5 ：l ，锂粒用量为月桂烯的1 5 ，反应温度为7 0 。c ，反应时间1 2 h ，粗品 收率达到8 5 。经常压脱溶和萃取剂后，采用理论塔板数在2 8 左右的精馏柱进 行分离，控制回流比在5 7 之间，收集1 0 5 1 1 5 ，5 3 3 k p a 下的馏分，g c 分 析纯度大于9 8 。 另外，本文还利用合成的【( + ) 一2 ，2 - 双( 二苯基膦基) 一1 ，1 二萘基】( t 1 4 1 ，5 - 环辛二 烯) 高氯酸铑手性催化剂对g d e a 进行不对称催化氢转移进行了探索，但由于一 些反应因素比如：底物的种类及浓度、催化剂浓度、反应温度、所用溶剂的种类、 溶剂中含水量、体系的氧含量等，造成催化剂在反应过程中失活，反应生成的三 元聚合体对催化无效果，而引起催化剂中毒，最终未能使得实验成功。其中的因 素和操作等具体规律有待后续的努力进行改进。 关键词：( 2 z ，4 e ，7 s ) - 1 1 一甲氧基- 3 ，7 ，1 1 - 三甲基- 2 ，4 - 十二碳二烯酸4 , 6 - 二甲基阔马酸甲酯 手性前体m _ 二乙基栊牛儿胺过渡金属络合物( 1 ，5 - 环辛二烯) 氯铑o ) z 聚体 工艺改进 昆虫生长激素调节荆 i i 硕士学位论文 a b s t r a c t ( s ) m e t h o p r e n ei san e wi n s e c tg r o w t hr e g u l a t o rw i t hj u v e n i l eh o r m o n ea c t i v i t y , w h i c hh a sb e e na p p l i e dt oc o n t r o l l i n gm a n yk i n d so fi n s e c t sd u et oi t si n n o c u i t y , h i g h a c t i v i t ya n dh i 曲s e l e c t i v i t y i n t h i st h e s i s ，( 2 z ，4 e ，7 s ) - 1 1 一m e t h o x y - 3 ，7 ，1 1 - t r i m e t h y l 一2 ，4 - d o d e c a d i e n o i c a c i d ( m t d d a ) ，w h i c hi sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo f ( s ) 一m e t h o p r e n ei ss y n t h e s i z e d t h es y n t h e n t i c a lp r o c e s so fm e t h y li s o d e h y d r o a c t a t e ( m i d a ) w a si m p r o v e d t h es e l e c t i o no fm i d ap r o c e s sa n do p t i m a ls y n t h e s i sc o n d i t i o nw e r es t u d i e di n d e t a i l s u n d e rm e t h y la c e t o a c e t a t e ( m a a ) a ss u b s t r a t e ，a n h y d r o i l sm e t h a n o la s s o l v e n t ，d r y n e s sh c ia sc a t a l y s t ，m i d ai sp r e p a r e db ym e a n so fm a as e l f - c o n d e n s a t i o n t h ee f f e c to fr e a c t i o nc o n d i t i o no nt h ey i e l do fm i d aw a sd i s c u s s e d ， a n dt h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ed e t e r m i n e d w h e nt h er e a c t i o ns y s t e mw a s d r y , t h ef e e d i n gr a t i oo fm e t h a n o lt om a aw a s1 ：2 ，r e a c t i o nt i m ew a sa b o u t7 2 h ，t h e f e e d i n gr a t i oo fh c l t om a aw a s3 t h eo v e r a l lm o ly i e l do fm i d ai sa c h i e v e dw i t h a b o u t8 2 w h i c hi sm o r et h a nt h ey i e l do ft h ep r i o rl i t e r a t u r e ，t h ep u r i t yo fm i d ai s o b t a i n e dw i t hn e a r l y1 0 0 a f t e rm e t h a n o lr e c r y s t a l l i z e d ，t h ei m p r o v e dp r o c e s so f m i d am a d ei t p o s s i b l et ob ei n d u s t r i a l i z e d o nt h eo t h e rh a n d t i l er e a c t i o n m e c h a n i s mw a sd i s c u s s e di nd e t a i l s t h ep r o c e s so fs y n t h e s i sm t d d aw a si m p r o v e d f r o mt h es t a r t i n gm a t e r i a l ( 3 s ) 一m e t h o x y c i t r o n l e l l a lr e a c t i n gw i t hm i d av i ak n o e v e n a g e la l d o lc o n d e n s a t i o n ， f o l l o w e db ya c i dh y d r o l y z e d ，d e c a r b o x y l a t e di nt h ep r e s e n c eo fs i n g l eo r g a n i ca l k a l i 一2 ， 4 - d i m e t h y l p y r i d i n e ，a f t e rr e h y d r o l y z e d ，m t d d a a st h e t a r g e tp r o d u c t s w a s s u c c e e d e d l ys y n t h e s i z e d h p l ca n a l y s i ss h o w e dt h ep u r i t y w a s9 6 ，i ra n d h - n m rs p e c t r aa n a l y s i sc o n f i r m e dt h e2 z 4 es t e r e o i s o m e r , t h eo p t i c a lr o t a t i o nw a s 【a 】d 2 0 _ + 18 2 。( c = 0 5 ，n h e x a n e ) t h eo v e r a l ly i e l do fm t d d a w a s8 5 t h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gh i g ho p t i c a l l ya c t i v ec i t r o n e l l a ld e r i v a t i v ed u et oi t s h i g he x p e n s i v ec o s tw a se x p l o r e d t h ec a t a l y s tc o n s i s t i n go fo p t i c a l l ya c t i v el i g a n d ( + ) - b 1 n a pa n dt r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e xb i s ( c y c l o o c t a - 1 ，5 - d i e n e ) 一i x ，“d i c h l o m i i i a b s t r a c t d i r h o d i u mw a su s e dt oc a t a l y z ei s o m e r i z a t i o no f p r o c h i r a la l l y l a m i n en ，n d i e t h y l g e r a n y l a m i n e ( g d e a ) i ns y n t h e s i so fo p t i c a la c t i v ec i t r o n e l l a l f i r s t ，h i g hp u r i t yo f g d e aw a sa c h i e v e dt h r o u g hr e a c t i n gm y r c e n ew i t hd e a t h es e l e c t i o no fg d e a p r o c e s sa n do p t i m a ls y n t h e s i sc o n d i t i o nw e r es t u d i e di nd e t a i l s ，a n dt h eo p t i m a l r e a c t i o nc o n d i t i o n so fs y n t h e s i sg d e aw e r ea sf o l l o w s ：r e a c t i o ns o l v e n tc y c l o h e x a n e ， c a t a l y s tl i t h i u m ，t h ef e e d i n gm o lr a t i oo f d e a t om y r e e n e 2 5 ：1 ，t h ec a t a l y s tm o lr a t i o t om y r c e n e1 5 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e7 0 c ，r e a c t i o nt i m e l 2h a f t e rr e c t i f i e d ，t h e p u r i t yo f g d e ac a nr e a c h e d9 8 i nt h et h e s i s ，h i 曲p u r i t yo f t r a n s f f i o nm e t a lc o m p l e x b i s ( c y c l o o c t a - 1 ，5 d i e n e ) 一 斗， - d i c h l o r o d i r h o d i u ma n do p t i c a la c t i v ec a t a l y s t 【( r ) 一( + ) b i n a p - c y c l o o c t a - 1 ，5 - d i e n e 】 r h o d i u m ( i ) p e r c h l o r a t ew a ss u c c e s s f u l l yp r e p a r e d t h ep r o d u c tw a sc h a r a c t e r i z e d b ym e l t i n gp o i n t 、i n f r a r e ds p e c t r a 、e l e m e n ta n a l y s i sa n d h - n m rs p e c t r a l a s t ，t h ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n gh i g ho p t i c a la c t i v e ( s ) 一c i t r o n e l l a ld e r i v a t i v e s w e r ee x p e r i m e n t a le x p l o r e d s u c hf a c t o r sa so x y g e n ，m o i s t u r e ，c a r b o nd i o x i d ee t c ， c a u s et h eh i g ha c t i v ec a t a l y s te x t r e m e l ys e n s i t i v et oi m p u r i t i e s ，w h i c hm a yb et h e r e a s o n so ft h ec a t a l y s tp o i s o n i n gd u r i n gt h er e a c t i o n ，a n dm a d et h ee x p e r i m e n tf a i l t h ei s o m e r i z a t i o nr e a c t i o nn e e dt ob ef u r t h e rr e s e a r c h e di nt h ef u t u r e k e y w o r d s ( 2 z ，4 e ，7 s ) 1 1 - m e t h o x y - 3 ，7 ，1 1 - t r i m e t h y l - 2 ，4 - d o d e c a d i e n o i ca c i d ； m e t h y li s o d e h y d r o a c t a t e ；p r o c h i r a li n t e r m e d i a t emn - d i e t h y l g e r a n y l a m i n e t r a n s i t i o nm e t a lc o m p l e xc h l o r o ( i ，5 - c y c l o o c t a d i e n e ) r h o d i u m ( i ) d i m m e r ； m e t h o d o l o g yi m p r o v e m e n t ；i n s e c tg r o w t hr e g u l a t i o n 颈士擎控论文 第l 章文献综述 ( 2 z ，4 e ，7 s ) m 1 1 - 甲氧基一3 ，7 ，1 1 - 三甲基- 2 ，4 - 十二碳二烯艘，i u p a c ：( 2 z ，4 e ，7 s ) 1 1 - m e t h o x y - 3 ，7 ，1 1 - t r i m e t h y l 2 ，4 * d o d e c a d i e n o i ca c i d ，以下筒嚣：m t d d a ，分子 式：c 1 6 h 2 8 0 3 ，c a sr n ：2 0 7 5 9 7 7 6 0 ，绪榆式如( i - 1 ) 所示，纯的物质为暗黄 色油状液体，一般溶于正己烷臀有机溶剂中，目前该物质在国内还未嬲有生产的 厂容。m ) d a 分子中豹c 7 经上弱反式s 。搀型决定了筵离生甥活健，戆够单 独作为杀虫裁筏粥，而作表长链烯烃的一元酸，m t d d a 上的羧基能与多种醇发 生酯化反应而制备一些昆虫生长激素调节剂，如用于合成甲氧普林，飘普林等。 然垒丝。一 m t d d a ( i 一1 ) m e t h o p r e n e ( i - 2 ) 甲氧普林，又名烯虫酯、蒙5 1 5 ，全名：1 1 甲氧基。3 ，7 ，1 1 三甲熬。2 e ，4 e 十 二碳二烯酸异丙酯，i u p a c ：i s o p r o p y l ( 2 e ，4 e ) 一1 1 一m e t h o x y - 3 ，7 ，1 1 t r i m e t h y l 一 2 , 4 * d o d e e a d i e n o a t e 。英文名m e t h o p r e n e ，褒菇名a l t o s i d ，a p e x ，a l t o s a n d ，m a n t a ， d i a e o n ，k a b a t ，m i n e x ，p h a r o r i d ，p r e c o r ，z r 5 1 5 。化学结构式如( 1 - 2 ) 。 使用保幼激索来实现昆熙控制最先是在1 9 5 6 年由w i l l i a m s 提出的。甲氧普 拣 擘为有效憝琵盎l 生长季露麓裁( i n s e c tg r o w t hr e g u l a t i o n ，簿称i g r 】，瓣予霖貔激 素炎似物( j u v e n i l eh o r m o n ea n a l o g ，简称j h a ) ，是一炎特异性杀虫荆。甲氧普 林最早是由美国加利福尼亚z o e c o n 公司的h e n r i c k 开发成功的。2 0 世纪7 0 年代， h e n r i c k 等1 q 罄麓报道了谈彩蕨，并显霹箕备耪算秘体静合成及生耪滋瞧进孬了 探索和研究，其中以c 一7 碳原予为手性碳原子，( s ) m e t h o p r e n e 的生物活性最高， 其游性是其它髯构体的数酉储，研究过程中发现，如果其光学活性能够达到9 0 o e ，它鲍效袋及杀虫麓力越强。 沁 ；一 必 第1 章文献综遗 甲氧普林作为杀煦剂具备以下几个特点：( 1 ) 对害嫩具有很高的活性；( 2 ) 谯 实遣镄用辩其有一定懿稳定穗健又不i 燕子稳定；o ) y 4 予莓标裁盎，其有较 篱豹 选择性；( 4 ) 对人类及非目标生物体无簿副作用。 1 1 m e t h o p r e n e 保幼激素类似物的应用 m c t h o p r c n e 作为一种无毒、高选择性、高生物活性和环保型的i g r ，应用相 当广泛，对于双翅目( d i p t e r a ) 、同翅目( h o m o p t e r a ) 、鳞翅目( l e p i d o p t e r a ) 、 鞘翅目( c o l e o p t e r a n ) 、半翅目( h e m i p t e r a ) 昆虫是一种有效的抑制剂，已经成 功地应用于多种作物的生产或储存中，如肉类、牛奶、鸡蛋、菌类植物、花生、 水稻、小麦、谷物和烟草等，可以用于控制蚊、蝇、跳蚤、蚂蚁、蚜虫、虱子、 蛾、甲虫、植物跳虫、烟草蛾和其它多种目标害虫d - 6 。m e t h o p r e n e 的用途主要 有以下几点： ( 1 ) m e t h o p r e n e 在控制双翅目类昆虫生长中的作用 a 用于蝇类控制及在牛饲养中的应用7 1 0 高生物活性的m e t h o p r e n e 对蝇类昆虫的生长具有显著的抑制作用，对于抑 制果蝇的成熟具有很高的活性，能有效地抑制家蝇成虫期的出现。将m e t h o p r e n e 作为饲料添加剂用于牛的饲养，可以有效地抑制蝇类昆虫的成熟和繁殖，从而控 制了葡萄糖球菌及其它疾病的传播，增加母牛产奶的能力。 b 在菌类植物栽培中的应用”叫2 】 m e t h o p r e n e 的使用可以大幅度地降低蘑菇栽培过程中主要来自于双翅目类 昆虫的危害，限制类似害虫的繁殖速度，因而被广泛地应用于商品蘑菇种植中， 对于提高蘑菇的产率，增加商业利润具有明显作用。 c 对蚊类昆虫生长的抑制作用1 4 l 与天然存在的保幼激素相比，人工合成的保幼激素类似物具有更大的潜能、 更高的活性和更好的稳定性。m e t h o p r e n e 能够作为一种幼虫杀虫剂来有效地抑制 蚊类昆虫( 如黄热蚊等) 的生长。将其喷洒于水中，可以几乎1 0 0 控制从4 英寸 到1 5 英尺水深范围内水中蚊子幼虫的成熟，同时，它还不会使其它非目标害虫 的浮游动物和鸟类受到影响。 早先使用的有机磷杀虫剂，虽能达到灭蚊目的，但同时对于其它非目标生物 体也有一定的危害和某些未知影响。m e t h o p r e n e 作为脂肪族保幼激素类似物的一 2 硕士学位论文 种，既能够有效地抑制蚊子的生长，又几乎不会影响环境，破坏生态，也不会影 确窝冀它菲裔标釜秘，困丽毅广泛避寝愆子淡承牺意媳的蚊子静济漕( 龙萁楚在 澳大利距) 【1 5 “1 6 。 ( 2 ) m e t h o p r e n e 对鞘翅目昆叔的影响及其在农作物储存中的成甭h 9 】 m e t h o p r e n e 可通过控制爨虫生长道程来实现对害虫的控制，它的新型、无毒 等特点使其能够更安全有效地应用于小麦等的储存。程澳大利弧，基予谷物储存 卫生攀靛费疫考虑，m e t h o p r e n e 已被爨箍广泛媲应瘸予操护贮藏的谷物不受昆瞧 的侵袭，试验已经证实了m e t h o p r e n e 在实际生产销售中的可行性。它的使用可 竣鸯效缝降 鬟霆塞熬产雾靛力，稷筏麓穰 毳懿浓度嚣可达到需黉懿牧效，懿栗与 另种杀虫剂组合应用，效果更佳，这也是保幼激素类似物今质应用中的一个研 究方向。 ( 3 ) m e t h o p r e n e 对有害蚁种的控制及在现实中的应用【2 0 1 m e t h o p r e n e 作为用来灭蚁的诱饵具备以下特点：( 1 ) 对蚂蚁具有毒性，但不 为蚂蚁所厌恶；( 2 ) 具有环境安全性，不会危害人体健康；( 3 ) 毒性具有缓释性， 且可以以蚂蚁自身为媒介在蚁群中传播，危及蚁后；( 4 ) 具有高的目标选择性。 ( 4 ) m e t h o p r e n e 在其它方面的应用 利用m e t h o p r e n e 能影响天蚕的内分泌，从而使蛹体和茧层的氨基酸分配比 例发生变化，使得向茧层分配的氨基酸增加，达到增丝的效果【2 m 2 1 。能有效抑 制水生小虫的生长和繁殖的同时，不影响到水中的其它非目标生物2 3 1 。 1 2m t d d a 的合成研究现状与进展 文献报道的关于m t d d a 的合成并不多，而作为手性化合物的合成未见报 道，其消旋体的合成主要是以香茅醛衍生物和烯酸酯为原料，通过不同的反应得 到。 1 2 1 采用f i n k e l s w i n 碘化反应合成方法2 4 i 以氯代烃为原料，利用f i n k e l s t e i n ( 芬克尔斯坦) 碘化反应形成活泼的碘代 烷烃，在氮气保护下，1 5 0 。c 温度下以二甲基亚砜( d m s o ) 与碳酸氢钠作用形 成直链醛基，在与b 一甲基戊烯二酸乙酯进行缩合形成2 z ，4 e 结构的二酸，然后 脱去y 位的一个羧基形成m t d d a 。见式( 1 - 3 ) ： 第1 章文皴综述 c h 吧义 上，鼬d 若h 3 0 文上硒， n a 灿h c 0 3 。, d m s 2 0 诺鼍义八上+ 姚嘶c 黼揖 一支八人太太，蹦 ( - 3 ) 1 0 + 2 采矮k n o e v e n a g e l 热藏菠痘兹台藏方法 2 1 1 2 5 - 2 6 1 该方法以3 - 甲基戊烯二酸和7 - 甲氧基番茅醛为原料，在甲醇钠作用下进行 缩台，在有机碱( 毗啶，醇钠) 及铜盐( 醋酸铜等) 催化剂的作用下进行脱羧得 鬟m t d d a 。 c h ，咀上。+ 儿c 。w c h o h ，c h 3 0 n a 镪义人吖o h 一啮哕j l 4 吣。c o o h ( 1 固 1 2 3 采用w i i g 和w i n i g - h o r n e r 反应的合成方法f 2 m 8 j w i t t i g 承l w i t t i g - h o m e r 反殿是从醛、酮出发合成烯烃的有效方法，常用于天 熬产物豹合成。途择合适静反寝夯质帮条佟，哥良褥蜀爨鸯较高立体专性的烯 烃。由甲氧基香茅醛为起始原料，经w i n i g 反应制得m t d d a 的单酸酯，然后在 碱性条件下进行承解得到耳标产物m t d d a l 2 7 。反应式( 1 - 5 ) ： w i i t i g - h o m o r c h ，哎一上飞，姐。 雩 疆，叹上飞太。丑。鞋 ( 1 - 5 ) 其中w i t t i g h o m e r 试剂的制备，以氯忧钠、醇钠等为脱氢试剂，以d m f 作 4 硕士学毽论文 为溶剂，也可以将h o m e r 反成后得到的粗产品用正己烷肇取，通过色谱法或减 压蒸馏褥到赢纯发的试剂。 1 3 底物4 ，6 一二甲基阔码酸甲酯的合成研究现状及进展 4 , 6 一二甲基阑马酸甲酯( m i d a ) 是一糟重要的有机中闻体，通道酸戴碱的 诱琴开环与多静烯烃佬台耪遴行d i e l s - a l d e r 双键鸯瑶成反应合成多取代芳香族傀 合物 2 9 1 。目前大激用于生产昆嫩生长激素药物的中间体中。m i d a 生产成本较低， 在提高工艺收率斌，其有较赢的刊润空间。隧志生产厂家较少，国外蔓三簧有美国 襁这( e a s t m a n k o d a k ) 公司娥产。 烷基阔马酸甲酯可以由乙酰乙酸烷基酮在低温条件下常压合成。传统的制备 方法是将无枧酸( h c l ，浓流簸) 热入弱o 左右豹乙醚乙酸甲酯中，势谴其静 蠢2 周左右来翻敝。传统方法铡备反应温发低，反应时间长，此终达瓢最终产秘 的转化率和收率不高。所以以后的研究方向就是提高反威转化率和选择性。 文觳报道m i d a 的合成方法，采用乙魏乙酸甲醣为主要原料在不同的酸催 纯帮作用下进行自身两分子缩合，脱掉分子水，而褥酗，见反应式( 1 - 6 ) ： 2 c h j c o c h 2 c o o rj 剖坦，c h ，o 袭i - 1m i d a 戆龠艘方法 t a b l e i - lm e t h o d so f m i d as y n t h e s i s ( 1 6 ) 第i 聿文献臻逮 路线比较： l ，戴路线操作激发较低，但楚h c i 气体在单纯的原料液体中的溶艇发有隈，静 鬟反应时闻较长，置戮反藏及副产伤较多，产率也较低。 i i _ 此路线原料获得比较复杂，单纯利用s 0 3 ，价格相对比较昂贵，副产物多，产 率也较低。 1 1 1 鼗路线虽然原瓣眈较便宜，健反应时闻长，收率很低。 此路线操作温度较低0 * c ，操作反应周期在一个星期友右，产率较好，对设备 爱求不离，存开发潜力。 v 诧路线采用了技新静酸律必催纯裁，并能进行回收琴j 蠲，体现了缀济环保的 精神，但对甲苯磺酸价格相对较高，收率较低。 j 毙鼹线采用了菠进方案，瓣物料投放的磨尔比提出了较高豹要求，对设备要 求般，产率离，反应要求湓度低，毽文献报道的反废时闻约在2 麓期左右， 生产周期比较长，一定程胰上限制了其缴展。 练上所述：路线郓路线，对设备炙太多的特殊要求，反应较黪控斜，原 糕价格低，国内就有厂家生产，工艺牧率较商，经济效藏好，能够淹小规模生产 厂家所接受，同样条件下采用光水甲醇和h c i 气体收率较高，下面主要通过实 验怼其工艺避嚣改进。 1 4 底物乎性香茅醛衍生物合成研究现状及进展 关子手牲鸯茅醛及其掰生物戆台成研究中，文簸报邀媳大致有三季申：酶法不 对称氧化消旋香茅醇再经过微生物的选择而褥：前手健柠檬醛及其衍缴物的不对 称氯化；前手性烯丙胺类化合物的不对称氮转移异构化等，而作为手性化合物其 物遴纯学抵分法文簸素见投递。 1 4 1 利用酶或微生物的不对称氧化 微生物反_ 陂实际上相当予酶反应，也就是生物合成，即利用酶促反应或是微 生镄转琵戆离发立蒋、夔赢秘嚣域遥撂蠖褥往学台残鹣袋是天然静静滂旋懿生 物、前体或是潜手性化合物转化为单一的光学活性产物。利用生物合成不需要制 备j i 体衍生物，可将前体1 0 0 的转化为手性目标产物，因此具有较大的工业价 镶。近年来，s h i n o d u 强1 等人掇道了在器露釜褥反应器凌羁鼷擞玺蘩瓣氧馥台藏 硕士学位论文 光学活性的( s ) 香茅醛，路线如式( 1 ，7 ) ： 人冬c 哪型誓足毛c 删掣太。曼删。 ( r s 卜香茅醇 ( s 卜香茅醇 i s 卜香巍 。 首先天然的消旋香茅醇在p & h i ak l u y v e r i1 f 0 1 1 6 5 界面反应器内利用转乙酰 共轭酶进行酶法拆分得到光学纯的香茅醇，对映体纯度在3 0 4 0 e 然后利用 r h o d o c o c c u se q u ij c m 6 8 17 微生物进行生物氧化得到( s ) 一香茅醛总收率在5 0 左 右。但是其中使用的氧化酶类价格昂贵，反应周期较长需1 周左右，在大量的合 成反应中并不实用，不利于工业化生产光学活性香茅醛。 1 4 2 均相不对称氢化 1 9 6 8 年，k a g a n 等【3 9 】合成出了d i o p ( 一种由酒石酸得到的c 2 手性二膦配 体) ，使得不对称均相催化实现了突破性的进展。d i o p r h ( i ) 络合物催化不对称 氢化柠檬醛( c i t r a l ) 的异构体一橙花醛( n e r a l ) 年d 栊牛儿醛( g e r a n i a l ) 的反应以高达6 0 e e 对映体过量产生相应的香茅醛衍生物。2 0 世纪8 0 年代，p a u l 等4 0 q 1 1 在不 对称氢化柠檬醛进行了研究，利用一些高效的手性膦催化剂得到了光学纯度在 7 0 e e 的手性香茅醛。反应式( 1 - 8 ) ： g e r 斗a n i a l “去k ， 加氢 k 一息丽才枞“叫。研 该催化体系对于催化加氢的反应迅速，加氢速率较快，选择性好，能得到光 学活性的香茅醛。张生勇等【4 2 】对乙酰丙酮基二羰基铑d i o p 催化剂进行了研究， 也得到了光学纯度很高的香茅醛。 不对称催化氢化的效率比较高，能够得到手性的香茅醛，但收率一般来讲较 低，底物柠檬醛及其衍生物纯度必须很高，而从天然产物中提取的柠檬醛的纯度 只有8 0 左右，全合成则比较困难，催化加氢后的光学收率只有5 0 e e得到 产品的对映体纯度不高，要是对其进行后处理难度较大，工业生产上很少采用。 第l 章交献综述 1 4 3 均相不对称氢转移 不对称氢转移反应是均棚催化反应的一年申。不对稼氮转移反应可以将手性前 俸烯丙胺转位麓毙学活性静露茅胺并遂一步承解得蘩光学活往香茅醚及其衍生 物。该不对称合成是获得高光学活性香茅醚系列衍生物的比较佳的途径。 ：n - d i e h t y l n e r y l a m i n e 2 3 _ r3 - l r ) - p c i t r o n e t l a l i； 3 一f s ) * 0 c i t r o n e l l a t ( 1 - 9 ) 底物和手性俄化剂构型之间的镜像关系保持密切，倦化剂具有自我识别能力， 如式( 1 - 9 ) 所示。o t s u k a 4 3 1 简述了该催化体累的优点：( 1 ) 光学活性的香茅醛及 其锯患耱是合成多转兜学活搜魏物等菇类豫会魏( t e r p e n o i d ) 豹辍其熬要匏暴责 中闻体原料；( 2 ) 反应底物前手性的烯丙胺类化合物来源广泛，从天然就能提取 或怒合成比较简单；( 3 ) 产物烯胺的水解过程能够得到相应的手性醛而不发生消 夔纯( r a e e m i z a t i o n ) 终瘸，反应专一。煺焉羧类证台魏弱不辩稼翼擒键一旦发生 就能成功的得到光学纯度较高的脂肪链衍生物，这是有机合成发展史上的一个新 突破点。 ( 1 烬嚣胺数骥键不对稼氢转移 反应通式如( 1 - 1 0 ) ： ( 1 - 1 0 ) 由上式可知，如果当反殿基团r l 和r 2 不相同时，产物就形成了一个手性碳 嚣予，形成手我分子。磅究发域不同过渡金援络台物，对予该反应具蠢不翅款摧 他熊力。2 0 世纪7 0 年代中期，日本高砂( t a k a s a g o ) 香料公司着手研究不对称 姒 一 必 硕士学位论文 氢转移反应。由潜手性的烯丙胺不对称双键转移得到了烯胺，进一步得到光学活 性的香茅醛。所用催化剂有f e ，r u ，c o ，r h ，i r ，n i ，p d ，p t 等过渡金属的络 合物】。 ( 2 ) 不对称氢转移催化剂的合成进展和现状 烯丙胺如1 和2 ，在不同构型催化剂的作用下发生双键的迁移，从而得到光 学活性的物质，反应存在立体选择性的问题。 a 强碱型催化剂 早期使用有机强碱催化剂，如叔丁醇钾，胺基铝钾，乙二胺- n a h 、萘基 钠4 6 1 等作用，催化烯丙胺1 和2 反应得到了主要是无光学活性的4 和少量光学活 性的香茅胺3 。式( 1 1 1 ) ： ，辅鼬，如m 少v 人诊 ( 1 1 1 ) 在强碱作用下，1 和2 虽然能发生异构化，但得到香茅胺光学收率仅1 0 e e ， 收率不能满足要求，同时产生的副产物的价值不高。原因在于强碱型催化剂在催 化过程中通常是放热反应，而对映选择反应的关键步骤是受热力学控制，会破坏 产物的光学活性，催化异构化不能得到高对映体过量的产物【4 7 1 。 b 钴催化剂 该类催化剂主要是羰基钴络合物。c o h ( n 2 ) ( p p h s ) 3 是第一个用于提高烯丙胺 催化异构化活性的第八族过渡金属络合物，使用1 m o l 的c o h ( n 2 ) ( p p h 3 ) 3 能使 烯丙胺发生异构化到香茅胺，收率大概在7 0 8 0 左；6 - 1 4 8 硼】。但是该反应的副产 物4 含量约在1 5 左右。 2 0 世纪7 0 年代早期，借助于在不对称加氢方面的成功，出现了一些单膦和 双膦手性催化剂。但单膦手性配体催化异构化烯丙胺类化合物的光学收率很低。 如反应( 5 0 ：1 ：3 ：3 底物c o l a 1 h ( i b u ) 2 ，l = p h 2 p ( o m e n t h y l 薄荷氧基) ，或 p h p m e n t h y l 薄荷基) 反应以2 0 群3 化学收率得至l j ( 3 r ) - 香茅胺，光学收率只有7 e e 。双齿手性二膦配体催化效果很好，能够得到更高的光学收率。钴与 ( + ) d i o p 的络合催化反应，( 5 0 ：1 ：1 ：3 ，底物c o d i o p a 1 h ( i b u ) 2 ) 得至f j ( 3 r ) - 香茅 胺，光学收率3 2 e e ，化学收率2 3 【s o l 。钻与手性b p p f a 络合催化剂能够得 笫1 章文献综述 到化学收率5 0 和1 7 e e 光学收率【3 8 】。 ：o 札- = 吼p p h 2 h ( + ) d i o p( r ，s ) - b p p f a 研究表明，钴络合物虽然能使烯丙胺的双键发生转移，形成光学活性的烯胺， 但是其对映体的选择性很差，不能满足需要。 c 铑金属催化剂 r h ( i ) 双膦阳离子络合物作为烯烃氢化反应的催化剂取得了很大的成功， 在氢化反应中具有很强的反应活性和选择性【5 1 瑚】。但在烯丙胺1 和2 生成香 茅胺的不对称异构化反应中，只有 r h ( ) 一c y d i o p ( s o l v ) 。】+ ( s o l v 为溶剂，如丙酮， 甲醇等) 具有较高的对映选择性( 7 7 e e ) ，而 r h ( + ) d i o p ( c o d ) 】+ ( c o d = l ，5 一环 辛二烯) 虽然具有相当好的反应活性，但不对称异构化能力只有2 2 e , e 。 金属中心与手性配体的巧妙结合以及反应条件的选择是不对称催化异构化 烯丙胺类化合物反应得到高的化学收率和对映体纯度的香茅醛衍生物的关键。高 效率不对称异构化的实现，关键是寻找到优秀的手性配体。1 9 7 4 年，n a g o y a 大 学的野依良治( n o y o r i ) 和t a k a y a 在研究双膦配体的基础上，首次合成出了让 世人瞩目的b i n a p ，2 , 2 一b i s ( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) 一l ，1 一b i n a p h t h y l 手性双膦配体。 手性配体b i n a p 具有许多独特的性质。首先，b n i a p 的全部具有芳香性的 取代基使其表现出很强的立体效应及很好的极化性能；其次，b 1 n a p 是具有c 2 不对称轴的手性双膦化台物，其构象灵活，通过旋转二萘基c ( 1 ) 一c ( 1 ) 轴和c ( 2 和2 1 p 键可在很大范围容纳过渡金属，而且对扭转张力不会产生很大的影响， 最终得到含有s p 2 杂化碳原予的七元螯形环。b i n a p 手性能够通过螯形环能够结 合金属的共价键，而具有很强的催化能力。n o y o r i 也因在不对称催化方面的巨大 贡献而获得了2 0 0 1 年诺贝尔化学奖5 3 q “。 硕士学位论文 。：啄峨 酚眺西即h 2 ( r ) 一( + ) 一b i n a p( s ) 一( - ) - b r n a p m e o - - b i p h p 1 9 8 1 年o s a k a 小组开始研究光学纯的全烷基取代双膦b