免疫应答.ppt

免疫应答,一、概念：是机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化(或无能、凋亡)，表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。,第一节概述,二、免疫应答的类型根据作用方式及特点分为1.固有性免疫先天性免疫、非特异性免疫、天然免疫：是人类在长期的种系进化过程中，逐渐建立起来的一系列防御致病菌等抗原的功能。2.适应性免疫获得性免疫、特异性免疫：是个体出生后，在生活过程中与致病菌及其毒性代谢产物等抗原分子接触后产生的一系列免疫防御功能。,适应性免疫的类型（一）根据效应机理分为1.体液免疫B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。2.细胞免疫特异性T细胞活化发挥免疫效应。(二）根据抗原进入体内的时间和次数1.初次免疫应答抗原初次进入机体所产生的应答。2.再次免疫应答抗原再次进入机体所产生的应答。,（三）根据是否产生排斥效应1.正免疫应答正常情况下对非己抗原的排异反应，如抗感染免疫或抗肿瘤免疫等。2.负免疫应答正常情况下机体对自身成分的耐受状态。（四）根据获得免疫的方式1.主动免疫机体受到外来抗原的刺激产生免疫应答而获得的免疫力。2.被动免疫机体因接受外来免疫物质而产生的免疫力。,三、效应,（一）保护效应1.自己不排己2.非己排异（二）损伤效应1.自己排己2.非己不排异或高应答,感应阶段APC对抗原的摄取、加工、提呈；T细胞特异性识别抗原。2.反应阶段T、B细胞活化、增殖、分化。3.效应阶段效应细胞（致敏T细胞）和效应分子（抗体、细胞因子等）共同发挥效应，产生细胞免疫和体液免疫。,四、获得性免疫应答的基本过程,五、发生部位外周免疫器官淋巴结、脾脏等外周免疫器官是发生免疫应答的主要场所。六、基本特征特异性、多样性、MHC限制性、记忆性、耐受性、自限性。,第二节T细胞介导的免疫应答,抗原的提呈与识别（感应阶段）一、APC对抗原的提呈（一）对MHCI类分子提呈抗原的识别内源性抗原的提呈过程指胞浆内的抗原，经蛋白酶体降解成小的肽片段，在内质网与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。,（二）对MHCII类分子提呈抗原的识别外源性抗原的提呈过程指外源性抗原被摄取后形成吞噬溶酶体，在吞噬溶酶体内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，然后转送到细胞膜表面，供CD4T细胞识别的过程。,二、T细胞的抗原识别方式及特点（一）识别方式T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-抗原肽复合物结合。,（二）识别特点T细胞识别抗原具有双识别和MHC限制性1.CD4+T细胞识别自身APC递呈的MHCII-抗原肽复合物2.CD8+T细胞识别自身APC递呈的MHCI-抗原肽复合物T细胞在识别MHC-抗原肽结合区的抗原肽时，还必须识别与结合MHC分子的免疫球蛋白样区。意义产生T细胞活化信号1,T细胞的活化、增殖和分化（反应阶段）T细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用（1）活化信号1（抗原特异性信号）是T细胞表面TCR-CD3复合物特异性识别抗原肽MHC复合物产生的信号，CD4、CD8分别识别MHC-II、MHC-I分子共同完成。,（2）活化信号2(协同刺激信号)由众多协同刺激分子与相应受/配体结合介导，主要是B7/CD28分子对间的作用。,(3)多种细胞因子参与T细胞增殖与分化如：IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18，尤其是IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要的细胞因子。,APC,Th,信号1,信号2,IL-2,活化、增殖,B7,CD28,IL-2,活化、增殖,Th,CTL,APC,CD28,CD28,B7,B7,T细胞的活化,活化CD4+T细胞双信号CD8+T细胞双信号+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R克隆性增殖分化CD4+T细胞Th1和Th2CD8+T细胞CTL,T细胞的活化、增殖、分化,CD4T细胞分化为Th1细胞和Th2细胞,Th1,Th2,CD8T细胞在Th1细胞辅助下分化成CTL,活化的T细胞表达CTLA-4，其配体也是B7分子，CTLA-4与B7分子结合后向T细胞发出抑制信号。,T细胞突触或免疫突触指T细胞与APC识别结合过程中，两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞结合部位。免疫突触的中心是：MHC-抗原肽周围环布着大量其他细胞黏附分子，如B7/CD28、CD2/LFA-3、LFA-1/ICAM-1等。,TCR-CD3和CD4/CD4,T细胞（绿色）与B细胞（红色）免疫突触,免疫突触,T细胞活化信号的传导及基因表达,TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是重要的信号转导分子。转录因子活化T细胞内基因活化,TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转录途径,T细胞介导的特异性免疫效应（效应阶段）,介导特异性免疫效应的T细胞,Th细胞,CTL细胞,一、Th细胞介导的特异性免疫效应（一）Th1细胞的生物学活性Th1细胞在抗胞内微生物感染中起重要作用。Th1细胞对胞内微生物可通过释放多种细胞因子IL-2、IFN-和TNF活化巨噬细胞等发挥作用。,Th1细胞释放的细胞因子可引起局部以单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥效应。在整个应答过程中由抗原诱发Th1细胞活化、增殖、分化等作用具有明确的特异性，但在效应阶段中所释放细胞因子的作用则表现为扩大的非特异性效应。,1.Th1对巨噬细胞的作用（1）诱生并募集巨噬细胞到感染部位（2）活化巨噬细胞分泌IFN等巨噬细胞活化因子;表面表达CD40L与巨噬细胞表面CD40结合向巨噬细胞提供活化信号。,IFN,IFNR,CD40L,CD40,Th1细胞,活化,CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用B7分子和MHCII分子的表达增加,M,IFN-活化单核/巨噬细胞，使单核/巨噬细胞B7分子和MHCII分子的表达增加，促进更多的T细胞增殖；释放更多的IFN-、TNF等，而具有放大效应，产生炎症作用和杀伤靶细胞。活化的M还可释放IL-1、IL-8、TNF-等，促使炎症加剧。,Th1,病毒感染细胞,细胞因子（IL-2、TNF、IFN-）,Th1细胞的效应作用机制,活化巨噬细胞,Th1,巨噬细胞,B7分子和MHCII分子的表达,Th1细胞在再次与抗原接触后2448小时发生反应，72小时达高峰。由于Th1细胞所介导的免疫应答发生较慢，且Th1细胞释放的细胞因子可引起局部以单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应，因此Th1细胞也称为迟发型超敏反应T细胞（Delayed-typehypersensitivityTcells，TDTH细胞，简称TD细胞）。,APC,Th1,信号1,信号2,IL-2,活化、增殖,B7,CD28,IL-2,活化、增殖,Th1,CTL,APC,CD28,CD28,B7,B7,2.Th1细胞对淋巴细胞的作用（1）Th1细胞产生的IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、Th2细胞、CTL细胞和NK细胞等增殖。,2.Th1细胞对淋巴细胞的作用（2）辅助B细胞产生抗体：Th1细胞IL-2B细胞浆细胞抗体IFN-和IL-2B细胞浆细胞IgG,（二）Th2细胞的生物学活性通过二种方式提供第二信号辅助B细胞完成体液免疫应答。（1）Th2细胞-B细胞间直接接触：CD40L-CD40（2）Th2细胞分泌细胞因子：IL-4、5、6等辅助B细胞激活,活性封闭,没有Th细胞的帮助,第1信号,B,IL-4、5、6,第2信号,Th2,B,第1信号,CD40CD40L,CD40,B细胞活化的模型,二、CTL介导的特异性免疫效应（一）杀伤靶细胞CD8CTL特异识别MHCI-抗原肽复合物(靶细胞表面)（1）释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素）形成膜孔道细胞死亡（2）颗粒酶进入靶细胞(通过穿孔素在靶细胞表面所形成的孔道)降解DNA靶细胞凋亡（3）FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合降解DNA诱导细胞凋亡,CTL细胞对靶细胞的杀伤过程：特异性结合阶段、致死性打击阶段、靶细胞的裂解CTL细胞杀伤作用的特点：抗原特异性、MHC限制性、连续杀伤,（二）分泌细胞因子的效应1.IFN-（1）直接抑制病毒复制；（2）诱导MHCI类分子表达；（3）活化巨噬细胞等。2.TNF-和TNF-（1）协同IFN-活化巨噬细胞（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞,三、细胞免疫的特点,发生缓慢（1-3天）多局限于抗原所在部位组织学变化为单个核细胞细胞浸润为主的炎症，以T淋巴细胞为主，M、NK细胞起协同作用。,四、细胞免疫的生物学效应,抗胞内感染作用（细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗肿瘤免疫参与移植排斥反应迟发型超敏反应某些药物过敏某些自身免疫病,B细胞对TDAg的免疫应答B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起的一、B细胞活化需要的信号TDAg刺激B细胞活化需两种信号1.第一信号（抗原刺激信号）抗原与BCR复合物结合等；2.第二信号（Th细胞信号）有二种方式（1）Th2细胞-B细胞间直接接触：CD40L-CD40（2）Th2细胞分泌细胞因子：IL-4、5、6等（3）Th1细胞分泌细胞因子：IL-2、IFN-等,第三节B细胞介导的免疫应答,二、B细胞经由BCR（mIg）识别抗原不成熟B细胞：mIgM成熟B细胞：mIgM+mIgDBCR识别抗原的特点：BCR识别的抗原无须APC细胞进行加工处理，也无MHC限制性。BCR可直接识别多种天然抗原物质（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）。,三、第一活化信号经由Ig/Ig传入胞内mIg胞浆区短，与Ig/Ig组成BCR复合物，通过Ig/Ig传导BCR同抗原结合产生的活化信号。mIg-Ig/Ig产生刺激B细胞活化的第一信号,四、B细胞活化辅助受体的作用CD19、CD21、CD81共同组成B细胞活化辅助受体复合物。CD21（CR2）：补体C3d受体。CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。CD81：与CD19交联。意义：加强BCR传递的信号，使B细胞对抗原的敏感性增强1001000倍。,BCR复合物识别抗原后的意义1）产生刺激B细胞活化的第一信号2）mIg-Ag复合物内化，经加工处理（APC），以MHCII抗原肽提呈在B细胞表面，被Th细胞识别，并诱导Th活化。,B细胞与Th细胞相互作用,五、Th细胞在B细胞免疫应答中的作用Th辅助B细胞，提供B细胞活化的第二信号1.细胞膜表面黏附分子，特别是CD40LCD40。2.Th分泌细胞因子，作用于B细胞。,细胞因子的作用活化的Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的增殖、活化和分化。主要的细胞因子包括1.Th1细胞产生的细胞因子IL-2和IFN-2.Th2细胞产生的细胞因子IL-4、5、6等,活性封闭,没有Th细胞的帮助,第1信号,B,IFN-,IL-2、4、5、6,第2信号,Th,B,第1信号,CD40CD40L,CD40,B细胞活化的模型,B细胞的活化、增殖和分化当B细胞获得二个活化信号后即成为活化B细胞，发生增殖和分化，mIg水平逐渐降低，而分泌型Ig逐渐增加。（1）其中一部分分化为浆细胞，合成和分泌各类Ig。浆细胞寿命长较短，其生存期仅数日，随后即死亡。（2）另一部分可分化为小淋巴细胞，停止增殖和分化，并可存活数月至数年。当再次与同一抗原接触时，很快发生活化和分化，产生抗体的潜伏期短，抗体水平高，维持时间长，这种B细胞称为记忆B（Bm）细胞，与机体的再次免疫应答相关。,Th,B7,MHC-IITCR,CD4,ICAMLFA-1,APC,Th1,Th2,B,CD40LCD40,IL-4、IL-5、IL-6,Th细胞活化、增殖,B细胞活化、增殖,浆细胞,BCR,抗原,Bm,CD28,IL-2和IFN-,TD-Ag诱导体液免疫应答的过程,六、Ig亲和力成熟在抗体生成过程中，抗体分子的平均亲和力随着时间的延长而增加，这种现象称为抗体亲和力成熟。体细胞的高频突变：在抗原的诱导下发生，产生Ig亲和力成熟。大量抗原激活表达不同亲和力BCR的B细胞克隆少量抗原激活高亲和力BCR的B细胞克隆,Ig类别转换：指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG、IgA、IgE类别的抗体。Ig类别转换：在免疫应答过程中，Ig分子的V区不变，H链C区发生改变，即抗体的抗原识别特异性不变，抗体的类型发生改变，这种现象称为Ig类别转换。,七、Ig类别转换,B细胞在V区重排结束后，其子代细胞均具有及表达同样的IgV基因，但IgH链C基因的表达是可以变化的。首先分泌的抗体是IgM。,Ig同种型转换的发生是在抗原诱导下发生的，并接受T细胞分泌的细胞因子的调节。,抗体产生的一般规律（一）初次应答（primaryresponse）1.概念抗原初次进入机体所产生的应答2.特点（1）潜伏期(诱导期)长(约710天)；（2）抗体的种类是最初出现IgM，随后出现IgG，在一定时间內IgG能保持较高水平；（3）抗体亲和力低；（4）维持时间短；（5）总抗体水平低。,（二）再次应答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期短（约25天）；（2）抗体的种类以高亲和力的IgG为主，而IgM的含量与维持时间与初次应答相似；（3）抗体亲和力比初次应答明显增强；（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。,7,（三）意义1.证明适应性免疫应答具有记忆性2.是疫苗接种的理论基础,疫苗预防接种，常需二次以上。,TI-1抗原是一些B细胞有丝分裂原，如LPS等。,TI-2抗原为高度重复决定簇，如肺炎球菌荚膜多糖。,B细胞对TI-Ag的免疫应答TI-Ag分为TI-1和TI-2抗原,B细胞对TI-Ag免疫应答的特点不需Th细胞的辅助，可直接激活B细胞。对TI-Ag产生免疫应答的细胞为B1细胞，只表现初次应答的特性，而不表现再次应答的一系列变化。抗体类型一般为IgM，一般无类别转换。,一、B细胞对TI-1抗原发生的应答TI-1抗原不仅能与BCR结合，还能与B细胞上的丝裂原(mitogen)受体（M受体）结合，二者有协同作用，引起B细胞的增殖分化，因此TI-1抗原又被称为B细胞丝裂原，如细菌脂多糖。,（a）TI-1antigen,Th细胞,B2细胞,B1细胞,1.对B细胞多克隆的非特异性激活：当LPS高浓度时，通过与B细胞表面M受体的结合，激活多克隆B细胞，产生低亲和力的IgM类抗体。,LPS作为TI-1抗原的代表，引发的抗体应答可以有以下两种不同的机制。,当LPS低浓度时，其多糖类表位与特定BCR结合，其丝裂原基团与M受体结合，可激活具有特异性BCR的B细胞，丝裂原参与第2信号的发送，但产生的抗体仍为低亲和力的IgM。,2.对特异性B细胞克隆的激活：,TI-2抗原,合适的表位密度对B细胞活化是重要的。密度过低受体交联不足，不能有效激活B细胞；密度过高使受体过度交联，可致B细胞无应答或无能。,二、B细胞对TI-