降钙素原在临床细菌感染脓毒血症的早期诊断与治疗监测中的应用.ppt

降钙素原Procalcitonin在临床细菌感染/脓毒血症的早期诊断与治疗监测中的应用,许嘉生物梅里埃中国有限公司,主题：细菌感染/脓毒血症对临床的挑战PCT作为一种与细菌性感染/脓毒血症相关的标志物的特点PCT的实验室诊断及临床应用价值,降钙素原Procalcitonin(PCT),主题：细菌感染/脓毒血症对临床的挑战PCT作为一种与细菌性感染/脓毒血症相关的标志物的特点PCT的实验室诊断及临床应用价值,降钙素原Procalcitonin(PCT),临床细菌性感染/脓毒血症的挑战,急诊科怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU）脓毒血症的诊断、治疗效果监测等儿科/新生儿科不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测.血液科是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断.,细菌感染、病毒感染的鉴别诊断脓毒血症的早期诊断、死亡风险评估细菌感染/脓毒血症严重程度的判断细菌感染/脓毒血症治疗效果监测治疗策略的调整（协助管理抗生素的使用）,细菌感染/脓毒血症:对临床医生的挑战,几乎威胁所有临床科室,临床医生极力想避免疾病出现如此严重的状态,脓毒血症,ACCP/SCCMConsensusConference1992“SepsisistheSystemicInflammatoryResponsecausedbyaninfection”“脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”,ACCP:AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM:SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会,感染,全身炎症反应综合征,脓毒血症,严重脓毒血症,Chest1992;101:1644-55,脓毒血症的诊断,临床指征:不特异SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:血培养(时间/灵敏度和特异性)分子生物学检测(成本较高，人为影响因素较多)生物标记物:CRP低特异性、仅仅作为炎性反应标志物,易受类固醇药物影响等降钙素原PCTIL-6,IL-8,IL-10等细胞标记物：HLA-DR,脓毒血症的诊断,WBC白细胞计数Endotoxin内毒素IL-6白介素-6IL-10白介素-10TNF肿瘤坏死因子Procalcitonin降钙素原CRPC反应蛋白ProteinCHMG-1sTREM-1.,可供选择的实验室指标,Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.,对脓毒血症的诊断、预后及治疗监测各生物学指标的评估性能,诊断,预后,监测,F.M.Brunkhorst,16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil2019,2019,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的诊断指南,SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2019:PCT.oftenuseful“,Reimbursementsinseveralmarkets,CritCareMed.2019Jan;36(1):296-327,德国关于脓毒血症的诊断指南(2019更新),临床证据证实：提高细菌感染/脓毒血症的诊断质量,降钙素原Procalcitonin(PCT),主题：细菌感染/脓毒血症对临床的挑战PCT作为一种与细菌性感染/脓毒血症相关的标志物的特点PCT的实验室诊断及临床应用价值,降钙素原PCT,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,11号染色体上的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,LinscheidP,etalCritCareMed04;32:1715-21Endocrinology03;144:5578-84146:2699-708,在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生因此，病毒感染时，PCT的浓度将会保持在较低的水平,BacterialInfection(e.g.Endotoxin),PCT浓度会随着细菌感染情况升高而病毒感染却受到抑制,PCT,MllerB.etal.,JCEM2019,CT降钙素,在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,正常情况下,脓毒血症及促炎症细胞因子,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,ReinhartK,etal.CritCareClin2019;22;503-519,快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果最高浓度甚至可以达到1000ng/ml不被类固醇等药物治疗影响,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,PCT与其他炎症反应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mlleretal.,CCM2000,lactates,Mulleretal.,Circulation2019,在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,HarbarthS.AmJRespirCritCareMed2019,CRP,IL6orIL8没有这样的临床改善价值PCT(AUC0.92),CRP(AUC0.76),IL-6(AUC0.75),IL-8(AUC0.71),临床诊断模式：体温心率血压白细胞计数,临床使用PCT的诊断模型,临床未使用PCT的诊断模型,将PCT综合考虑进临床诊断中可以改善临床对细菌感染/脓毒血症诊断的准确性,降钙素原Procalcitonin(PCT),主题：细菌感染/脓毒血症对临床的挑战PCT作为一种与细菌性感染/脓毒血症相关的标志物的特点PCT的实验室诊断及临床应用价值,高灵敏度、全定量PCT在脓毒血症方面的临床判断,脓毒症中PCT的使用(ICU),*德国脓毒症学会指导方针,PCT2ng/ml表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克,下呼吸道感染、门急诊、普通病房中PCT的使用,1.0ng/ml,从第一天高于1.0ng/ml时开始计算非报警值:从第一天高于1.0ng/ml时开始减少,并以后数值均1.0ng),Jensenetal.,CritCareMed,2019,PCT浓度每天的变化可协助预测ICU病房中脓毒血症患者存在的死亡风险,结论:我们发现，PCT水平上升一天(=1.0ng/ml)是90天生存率的独立指标。而且PCT水平每天的改变可鉴定ICU病房中处于高危的严重重症人。相对的，CRP和WBC并不能提供相似的功能.,ICU,细菌感染/脓毒血症患者治疗效果及预后监测,(n=109),F.Stber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels2019,通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功,随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程,ICU,腹膜炎患者，差的预后效果,严重外伤导致脓毒血症患者，生存者,连续升高的PCT水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）,根据PCT半衰期规律，PCT呈下降趋势预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）,连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的状态,ICU,66岁老年男性反复腹胀2周，加重伴肛门停止排气排便、低热1天，无腹部绞痛、呕吐，当地医院治疗无好转，胃管引流咖啡样胃液。2009-4-3行手术治疗颈椎病，术后便秘基础性疾病：高血压、糖尿病体格检查:血压=100/74mmHg呼吸频率=30/min体温=39.6C心率=166/min,临床病例1,ICU,腹部膨隆，腹胀明显，听诊未闻及肠鸣音，全身浮肿明显，以双下肢显著。胸腹X射线检查呈低位小肠梗阻临床实验室数据：WBC:22019/cummCRP:334mg/lPCT:77.86ng/ml急行剖腹探查提示患者胆囊穿孔，行胆囊切除术。诊断感染性休克成立PCT:77.86ng/ml使用泰能替考拉宁治疗，72小时后好转PCT水平也随之下降：77.8663.9449.692.681.60ng/ml,ICU,32岁，男性，重型颅脑损伤于2009年7月12日晚间入ICU,7月13日早上查房T:38.3CWBC:20.32氧合322PCT0.05CRP:152,临床病例2,患者病情较稳定给予经验性抗生素进行治疗，但强度不大,2小时后实验室结果WBC:5.05氧合158，PCT:7.24CRP:469立即加强抗生素的治疗,7月18日支气管吸引物培养结果肺炎克雷伯杆菌+,7月15日早上查房患者病情恶化，呼吸微弱，需用呼吸机辅助呼吸夜间体温最高达39.3C,临床紧急处理抽血查WBC、血氧饱和度、PCT、CRP等指标床旁胸片：是否存在感染支气管吸引物培养,下午两点床旁胸片，16日回结果,根据微生物室药敏结果调整抗生素,7月19日，患者病情稳定，停止使用呼吸机并拔管7月21日，转入普通病房治疗之后在普通病房复查过三次PCT，随着病情好转，PCT浓度迅速降低，直至恢复至0.05约2星期后住院,PCT可协助临床医生快速明确诊断其浓度变化预示病情的转归,56岁女性，蛛网膜下腔出血，于2009年6月08日行急诊动脉瘤夹闭术后入ICU，上呼吸机辅助呼吸。术后反复发热，气道分泌物有时也很多（24h：50-100ml）WBC也反复高于正常，胸片提示左侧胸水，胸水培养几次呈阴性但PCT一直处于正常浓度，提示并无感染的发生,6月12日T:38.7,WBC:12.39PCT:0.06,CRP:126,氧合:193培养：阴性,6月23日T:38.4,WBC:12.27PCT0.05,CRP:58.2,氧合:275培养：阴性,临床病例3,患者进入ICU后，PCT浓度提示并无感染的出现因此仅使用第一代抗生素，用于预防感染的发生；同时采取积极的对症处理治疗策略患者意识逐渐恢复，此后顺利停止使用呼吸机，病情逐渐好转,PCT可以协助临床医生准确排除假性感染的患者,急诊科Emergency,怀疑感染患者的早期鉴别诊断不明原因发热、呼吸困难的鉴别诊断感染严重程度判断,对于细菌感染，CRP升高所体现出的特异性不是太高,PCT变化与严重细菌感染呈现非常好的相关性,FernandezLopezA.etal,PedInfectDisJ,2019,22(10):895-904,CRP,CRPAUC0.81Sensitivity78%Specificity75%,PCTAUC0.95Sensitivity91.3%Specificity93.5%,PCTinpediatricEDfortheearlydiagnosisofinvasivebacterialinfectionsinfebrileinfants在儿科急诊中发热的患儿，PCT对入侵性细菌感染的早期诊断,急诊科,在急诊科，MEDSScore、PCT与CRP在对脓毒血症患者预后的价值评估李建璋;陈世英;薛博仁台大急诊医学部;台大检验医学部,急诊科，按照SIRS诊断标准，怀疑有感染因素存在的患者进入急诊科后2小时内收集静脉血液样本VIDASPCT进行PCT浓度检测,Shock2019;29:322-327,急诊科,PCT是否能准确区分菌血症与非菌血症?,P0.001PCT,P=0.029CRP,P=0.510WBC,MeanareaAUCinpreviousstudiesof0.78(95%CI073083),PCT比CRP、WBC体现出更好的诊断准确性,急诊科,TheMEDS(MortalityforEmergencyDepartmentSepsis)scoringsystem,Sharpirpoetal.CritCareMed.2019;31:670-675,急诊科,MEDSScore、PCT、CRP对脓毒症患者预后评估价值,急诊科,临床病例1,46岁中年女性进入急诊科时主要的临床症状左小腿局部呈红斑状，无波动感，并且疼痛、肿胀2天，但没有发热、畏寒、咳嗽、咯痰、排尿困难等临床指征，也没有其他基础性疾病病史基础生命指征BT37.2HR97/minRR17/minBP142/91mmHg,实验室检查数据,急诊科医师初步诊断：蜂窝性组织炎,一般蜂窝性组织炎主要致病菌是金黄色葡萄球菌，主要引起一些局部的细菌感染，表现出红肿热痛等主要的临床症状,如果感染灶是局部的、小范围的，那么扩散到血液循环系统或淋巴组织的几率比较小，一般可以根据情况给予口服或静脉注射抗生素进行治疗，大多数患者通过抗生素的治疗好转。但如果感染灶范围较大，或者使用口服抗生素治疗病情好转比较缓慢的，常会改用静脉注射抗生素进行治疗，并随时监测患者的生命指征，以防演变成为脓毒血症,蜂窝性组织炎的治疗策略,急诊科医生立即抽血送检血培养，并马上启动经验性抗生素治疗方案之后转送感染科病房，密切监视患者病情变化患者入院后即开始出现发热等临床症状，并持续了3天，期间还伴随出现了血压过低、休克等危急的临床状态三天后：血培养金黄色葡萄球菌（连送2套，2套均培养出相同菌）继续进行抗生素治疗策略,Procalcitonin(PCT)4.35ng/mL,通过PCT浓度的提示，该患者已经发展成为脓毒血症，但其生命体征、临床症状却没有明显的脓毒血症指向,入院治疗19天后痊愈出院此时复查PCT血清浓度：0.5ng/ml)NTproBNP：200pg/ml(cutoff450pg/mL)TnI：0.04ug/L(cutoff0.16ug/L)D-Dimer：416ug/L(cutoff500ug/L)根据实验室数据，临床考虑是COPD伴发二次细菌感染引起的肺炎可能性很大，立即开始抗生素治疗策略,急诊生物标志物对临床医师帮助诊断/鉴别急性呼吸困难,急诊科,儿科、新生儿科Pediatrics4:620-30,PCT作为早期的感染标志物在新生儿、儿科中的应用,儿科、新生儿科,ProcalcitoninasanearlymarkerofinfectioninneonatesandchildrenPCT作为早期的感染标志物在新生儿、儿科中的应用,研究目的针对儿童及新生儿患者，在威胁生命的严重感染与轻度的感染二者的早期诊断与区分中，PCT的临床作用评估,研究方法Review-Article文献回顾性分析截止03年12月总共165篇文献其中46篇文章提到PCT与CRP的临床功效用来分析、统计PCT与CRP的对比研究对象组成Neonates新生儿Children儿童患者,vanRossumAMetal,LancetInfectDis.2019;4:620-30,儿科、新生儿科,结果对儿科中严重系统性感染的患者，PCT是非常卓越的诊断指标对新生儿细菌感染的患者，PCT比CRP和WBC体现出更好的临床特异性,脓毒症、脓毒性休克、脑膜炎PCT83100%Sensitivity70100%SpecificityCRP7388%Sensitivity5089%Specificity,vanRossumAMetal,LancetInfectDis.2019;4:620-30,ProcalcitoninasanearlymarkerofinfectioninneonatesandchildrenPCT作为早期的感染标志物在新生儿、儿科中的应用,儿科、新生儿科,Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-2019,PCTtodifferentiatebetweenbacterialandviralmeningitisinchildren在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCTlevels60%ofthechildren1year),PecileP.etal.,Pediatrics2019,114(2):e249-e254,PCTfortheEarlyDiagnosisofAcutePyelonephritisinChildrenPCT针对儿科急性肾盂肾炎患者的早期诊断,儿科、新生儿科,PCT0.5ng/ml,PCT可以有效的区分下尿路感染与肾盂肾炎而CRP的特异性却不太好,PCTfortheEarlyDiagnosisofAcutePyelonephritisinChildrenPCT针对儿科急性肾盂肾炎患者的早期诊断,PecileP.etal.,Pediatrics2019,114(2):e249-e254,研究结果急性肾盂肾炎患儿，PCT平均浓度4.5ng/ml在还没有引起肾损害的下尿路感染患儿，PCT平均浓度为0.44ng/mlPCT:83.3%灵敏度93.6%特异性CRP:94.4%灵敏度31.9%特异性,儿科、新生儿科,细菌感染？病毒感染的判断感染的严重程度判断是否真正需要进行抗生素治疗？治疗效果的评估、治疗策略的调整,普通感冒支气管炎肺炎VAP/脓毒症死亡率:1%3%14%30-50%,严重性,呼吸科Respiratory,Lancet2019;363,600-607,怀疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用,研究背景：在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?)，因此约75%的患者仍接受抗生素的治疗针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用,呼吸科,研究病例组成,总共243例怀疑LRTI的患者,随机分组,标准组119例采用临床经验性方法进行诊断及治疗,PCT指导组124例将PCT纳入诊断及治疗流程,呼吸科,抗生素应用原则,对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低（0.25ng/ml）的患者，建议不应使用抗生素对于有极低PCT值（0.1ng/ml）的患者，应强烈禁止抗生素治疗,呼吸科,两组抗生素使用量比较,抗生素的使用及成本减少50,呼吸科,Christ-Crainetal.,Lancet2019,Cut-offPCTvalue=70%推测为细菌感染的CAP病人鉴定不出致病细菌,结果表明：使用PCT指导抗生素的使用,其用药疗程由12天降至5天，缩短约55，但其治疗效果不变,n=151(标准组),n=151PCT指导组PCT指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%，(99%Vs85%),在整个疗程中，PCT指导组的疗程时间为5天，标准组为12天两组的治疗结果相约:整体为83%,减少抗生素的消耗，缩短治疗天数,Christ-CrainMetal.AmJRespirCritCareMed.2019Apr7,呼吸科,系统性的测量PCT，可有效的指导临床抗生素的合理及正确使用，有助于减少抗生素滥用，缩短病人在病房的逗留时间，但却可以达到相同的治疗效果国外有文献表明：将PCT检测用于门诊快速的对细菌感染进行早期诊断，将有效的减少临床抗生素的滥用,呼吸科,其他科室,血液科感染引起的发热与血液性疾病引起的发热的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后感染引起的发热与肿瘤本身引起的发热的鉴别诊断风湿免疫科感染引起的发热与自身免疫性疾病引起的发热的鉴别诊断外科病房手术后是否发生感染的监测,PCTdifferentiatesfeverduetobacterialinfectionsfromothercausesinneutropenialeukemiapatients对嗜中性白细胞减少症的患者，PCT可以很好的区分出细菌感染引起的发热,Febrile,bacterialinfection,Febrile,viralinfection,Febrile,noinfection,Afebrile,noinfection,PCT,P2ng/ml,Sensitivity:96.5%Specificity:97%,HatzistilianouM.etal.,ClinInvestMedVol30,no2,April2019,UninfectedpatientsWith/withoutfever:PCT0.3ng/ml,2,CRPandIL-6donotdifferentiatebacterialinfectionfromothercausesoffeverinneutropenicleukemiapatientsCRP和IL-6没有这种临床效果,此类患者一般在72小时以内，PCT血清浓度会明显上升，但是72小时以后、如果患者没有出现细菌性感染，那么PCT血清浓度会急剧下降。因此，对于此类患者是否出现细菌感染的监测，一般采用在48小时左右先进行一次PCT检测，然后在72小时以后（第4天或第5天）再检测一次PCT浓度，如果PCT呈现进行性降低，再一定程度可说明患者并没有出现感染迹象，但是如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症状，建议每隔12天可进行PCT监测。,外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化,神经外科临床病例33岁女性，头痛,经过CT确认：垂体瘤，接受外科治疗手术一个月后出现不明原因的发热WBC计数：7300/u（正常）CRP0.8mg/L（正常）从这两项传统的感染指标反映出细菌感染的可能性不大,脑脊液常规检查葡萄糖含量:11mg/dL（偏低，正常50-80mg/dL，其值偏低常常见于结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、霉菌性脑膜炎，病毒感染的可能性不大）蛋白含量:93mg/dL（正常为阴性，偏高常见于蛛网膜下腔及脑出血、梗阻）WBC:421/uL(N/L:87/13)（明显高于正常值，正常为08/uL，并且以淋巴细胞为主。如果计数高于500/uL，化脓性脑膜炎的可能性很大，并且中性粒细胞比例明显偏高，提示有细菌性感染）RBC:12/uL（有出血的迹象）革兰染色：无任何明显异常脑脊液培养：无细菌生长,从脑脊液常规来看，是有明显的细菌感染的征兆的,痰培养：杂菌生长（无特殊临床意义）按照脑脊液常规的结果反映，并结合患者刚进行过脑部手术等临床特征，临床是高度怀疑患者有中枢神经系统细菌感染的；但是传统的感染指标WBC、CRP又不支持细菌感染如何抉择？如何制定临床治疗策略？进行血清PCT检测PCT：1.25ng/mL,PCT值偏高支持中枢神经系统细菌性感染，决定立即制订抗生素治疗方案，患者病情也迅速缓解,PCTbestperformingbiomarkerforbacterialinfection/sepsis对于细菌感染/脓毒血症，PCT是最好的生物学指标,细菌感染后快速升高,细菌感染时高的灵敏度特异性,感染的严重程度,快速反映抗生素的治疗效果,总结,降钙素原细菌感染的标志物,亚急性心内膜炎,脓胸,肾盂肾炎、急性腹痛,关节炎,脑膜炎,急性心内膜炎,胰腺炎,中毒性休克综合征,血液感染,中性粒细胞减少症,PCT对ICU脓毒症患者的临床功效已得到广泛肯定目前研究重点已从脓毒症集中到局部细菌感染的早期诊断，已协助临床医生管理抗生素的使用,作为临床医生，能用PCT做什么？,Diagnoseabacterialinfection诊断细菌感染-determinelikelihoodforitspresence明确感染存在的可能性-improveclinicalassessment改善临床状态的评估PrognosticAssessmentininfections在感染方面的征兆性评估-cons