细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略.ppt

细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略倪语星博士、教授、博导上海交通大学医学院附属瑞金医院临床微生物科主任医院感染控制办公室主任,In1929Flemingsaid:,Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant.,关键词：抗微生物药物耐药,耐药的影响住院时间延长死亡率增加经济负担增加经验治疗的选择,全球的GNB耐药问题,1、氟喹诺酮的耐药2、产酶：从广谱到超广谱，从医院到社区2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI；目前：CTX-M，ECO，NICI，UTI，菌血症3、MDR和PDR的非发酵菌4、新抗菌药物的开发相对匮乏,一、细菌耐药趋势（一）瑞金医院2019年住院患者GN耐药性分析,05Eco967,05Kpn414,04Ecl104,05Pae442,（二）全国监测资料（针对革兰阴性杆菌）,PercentagesusceptibilityGram-negativeisolates,2019,PercentageofsusceptibilityE.coli,2019,1994-2019间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率（NPRS）,PercentageofsusceptibilityK.pneumoniae,2019,1994-2019间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率（NPRS）,PercentageofsusceptibilityE.cloacae,2019,1994-2019年2464株绿脓杆菌总体敏感率（NPRS）,PercentagesusceptibilityP.aeruginosa,2019,二、细菌获得耐药性的条件,存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散,MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系,美国，纽约,大量使用亚安培南的后果,P0.001P0.05,RahalJJ,etal.JAMA2019;280:1233,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究,LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2019;46:2920-2925.,耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系,Years,NeuhauserMMetal.JAMA2019;289:885-888,附加损害!,关键词：,“抗菌治疗的附加损害”,“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，出现不希望的发展:如耐药菌的定殖或感染。,PatersonDLetalClinInfectDis2019;38(Suppl4):S341S345.,对抗生素耐药菌的选择作用,使用头孢菌素和喹诺酮导致的“附加损害”药物种类，选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱-内酰胺酶的克雷白菌耐-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单胞菌,引自PatersonDLClinInfectDis2019;38(Suppl4):S341S345.,耐药是选择出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800,共选择的一般机制,对X敏感(MIC8mcg/ml),对X耐药(MIC64mcg/ml),X20mcg/ML,对Y耐药(MIC64mcg/ml),敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）,给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素,三代头孢菌素过量使用-,ESBLs大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科MRSA甲氧西林耐药金葡菌VRE万古霉素耐药肠球菌,减少抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药,三、合理使用抗菌药物的策略,处方干预（一）减少抗生素整体用量,规范使用指南咨询专家,抗生素的广泛应用台湾,2019年以前,社区抗生素的广泛应用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3用于急性上呼吸道感染（URTI）医院外科预防的不合理应用(使用时机和持续时间)ICUs内的广泛应用农业和畜牧业的广泛应用耐万古霉素肠球菌VRE,环丙沙星耐药的沙门菌HsuehPRetal.MicrobialDrugResist2019;7:373-82.LuhKTetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:3374-80.LiuYC.Lancet2019;354:1360.ChiuCHetal.NEnglJMed2019;346:413-9.McDonaldLCetal.JFormosMedAssoc2019;100:5-13.McDonaldLCetal.JMicrobiolImmunolInfect2019;34:97-102.,耐药控制策略台湾疾控中心：COA-2019,从非处方药品清单中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科预防的合理应用Antibioticinterventioninhospitalsettings减少动物应用,我国政策,非处方处方医保限制处方限制抗菌药物临床应用指导原则督察医药分离？,（二）替换抗菌药物以减少耐药,替换抗菌药物使用低耐药倾向的药物使用顺序在个体中在病房中（多样化选择vs轮换使用),理想的替换抗菌药物的条件：考虑疗效问题替换抗菌药物一定是有效的考虑耐药问题不引起自身耐药不引起其它抗菌药物的耐药（附加损害）,抗生素干预策略(Antibioticsintervention),定义：针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。步骤：减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌（VRE)发生替代三代头孢菌素,用于进行抗生素干预药物选择：,对主要耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对ESBLS、AmpC等不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据,抗生素干预(替代三代头孢)用药后的结果,*Rahal,etalJAMA(2019)280:1233-37,*Smith,etal.2019(Chest),*KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2019,Rahal,etalJAMA(2019)280:1233-37,纽约M.C.Queens医院：2019-96抗生素干预结果,2019年最新抗生素干预试验报道,阿根廷的一家250张病床的教学医院试验时间为2019年7月2019年6月第一阶段为“基线期”，2019年7-12月，主要使用广谱头孢菌素(头孢他啶)作为经验用药第二阶段为“干预期”，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素(头孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性,CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2019Feb.48(2):392-395,试验背景,2019年最新抗生素干预试验报道-试验结果,CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2019Feb.48(2):392-395,Pena,etal,AntimocrobAgentsChemother2019;42:53-8,西班牙巴塞罗那Bellvitge医院抗生素干预策略的成效,93年18月ESBLs日益严重,93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用,94年1月特治星加入干预，与亚胺培南同时使用,94年5月开始增加特治星用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，ESBLs发生率才开始明显下降,克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果,RiceLetal.ClinInfectDis2019;23:118-24RiceL.Pharmacotherapy2019;19(8Pt2):120S-128S,耐药率(%),抗生素用量(g),多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行,医院A慢性病患者，长期留置尿管医院B急性病患者，尤其是实体器官移植病房PFGE医院A为单克隆株医院B为多克隆株,PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458,Dr.Patterson进行的抗生素干预试验,干预措施,医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染不实行限制抗生素的政策强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测(医院A),PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458,Dr.Patterson进行的抗生素干预试验,抗生素使用与耐药性:医院A,PattersonJetal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:455-458,PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458,抗生素使用与耐药性:医院B,PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458,A医院+B医院结论,减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率哌拉西林/他唑巴坦用量增加，哌拉西林/他唑巴坦本身的耐药率不增加由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培南的用量相应减少抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌减少,PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458,三代头孢是ESBLs和AmpC酶的诱导剂，哌拉西林/他唑巴坦的诱导性极低目前细菌对哌拉西林/他唑巴坦耐药的主要原因过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药，而不是使用哌拉西林/他唑巴坦引起。产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高哌拉西林/他唑巴坦使用、三代头孢用量去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会哌拉西林/他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏感性恢复,哌拉西林/他唑巴坦用量增加，耐药率降低的解释,JanE.Pattersonetal,InfectionControlandHospitalEpidemiology,Vol.21,No.7,2000,组成跨学科工作小组感染科医师药剂师1994-2019三年的研究期干预措施减少第三代头孢菌素的使用减少亚胺培南和万古霉素的使用增加广谱青霉素/酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用增加感染控制的措施,美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究（VRE干预）,微生物学专家感染控制人员,Smith,etal.2019(Chest),通过抗生素干预措施控制VRE的发生率-1,肿瘤病房的VRE寄殖率50%经验性治疗所选用抗生素(每阶段4个月时间)第1阶段头孢他啶2a和2b阶段用哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶第3阶段重新用头孢他啶,BradleySJ,WilsonAL,AllenMC,etal.JAntimicrobChemother2019Feb;43(2):261-6.,VRE寄殖率(%),第1阶段,第2阶段,第3阶段,1-4个月,5-8个月,13-16个月,停用头孢他啶开始用哌拉西林/他唑巴坦,停用哌拉西林/他唑巴坦重新用头孢他啶,9-12个月,0,10,20,30,40,50,60,57%,29%,8%,36%,18.BradleySJ,WilsonAL,AllenMC,etal.JAntimicrobChemother2019Feb;43(2):261-6.,哌拉西林/他唑巴坦不宜用于治疗明确的VRE感染,控制VRE的发生率-2,Smith,etal.2019(Chest),美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究哌拉西林/他佐巴坦的耐药率,其它多项研究的结果,小结,1、目前我国革兰阴性杆菌的耐药特点2、哌拉西林/他唑巴坦的抗菌特点,肠杆菌科细菌,产酶是主要耐药机制碳青酶烯类抗生素（MEM，IMP）作用最强，基本没有耐药。其次是加酶抑制剂复合抗生素（PTA、CSL），头孢吡肟、头孢他啶和阿米卡星。头霉素对大肠、肺克有较好的体外活性，但对阴沟、产气肠杆菌较差。头孢噻肟的耐药性较高（CTX-M）。大肠埃希菌对氟喹诺酮类（CIP）的耐药问题严重。,非发酵糖GN,耐药机制复杂，MDR/PDR对碳青酶烯类抗生素的耐药率上升。加酶抑制剂复合抗生素（PTA、CSL）、头孢吡肟、头孢他啶、环丙