（有机化学专业论文）含吡淀衍生物的合成及生物活性.pdf

摘要 吡啶衍生物具有广泛的生物活性。吡虫灵的研制开发显示2 - 氯5 吡啶甲基 基团是一个活性结构单元。 在查阅文献的基础上，我们设计并合成了如下结构的化合物。 c ，厂v c h ，悱l m 轧 n - - _ h o t = s u b s t i t u t e dp y r a z l y ，t h i a z l y r ir 2 2 a l k y i ，( 2 c 卜5 - p y r i d y l ) m e t h y l r 32 ( s u b s i m t e d ) p h e n y l b e n z y l ，a l k y l x = o s 论文共合成了两类共3 6 个化合物所有化合物均未见文献报道。所有化合 物的结构都经核磁、红外和元素分析确认部分化合物还由质谱进一步认证。 生物活性初筛表明，部分化合物具有较好的杀菌活性，部分化合物具有一 定的除草活性。 关健词l 毗唑基，吡碇基，醚脒，脒，脲硫脲生物活性 r r k 小妃 。 h 一瞰 ，、 a b s t r a c t p y r i d i n ed e f i v a t i e ss h o w ab r o a da p e c t r u mo f b i o l o g i c a la c t i v i t i e s t h er e s e a r c h a n dd e v e l o p m e n to fi m i d a c l o p r i ds h o w2 - c h l o r o 一5 - - p y r i d y l m e t h y lg r o u pi sag o o d a c t i v i t ys t r u c t u r eu n i t w i t ht h eb a s i so ft h er e f e r e n c e s ，t h ef o l l o w i n gt w os e d e so f c o m p o u n d sw e r e d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d x c t 一脚一8 一码 l 戤= b s 曲i 埘删r 曲t h i a z l y r 1 r 2 = a l k - y 。( 2 - c l - 孓p y f i d y l ) a 矗h y l r 3 = ( m b s i t a t e d ) l - a e n y l ，b e n z y l ，a k “y x = 0 。8 砧lc o m p o u n d sw a sn o t r e p o r t e db e f o r e t h e ks t r u c t u r ew e r ec h a r a c t e r i z e db y e l e m e n t a la n a l y s i s ，1 hn d ra n di rs l o t r o s c o p i e s s o m ew e r ev e r i f i e db ym s s p e c t r o s c o p y t h er e s u l t so ft h e b i o a s s a y s h o w ss o m ec o m p o u n d sh a v es o m eb i o l o g i c a l a c t i v i t y k e y w o r d s m e t h a n i m i d a m i d e ，m e t h a n i m i d o i ca c i de t h y le s t e r , u r e a , t h i o u r e a , p y r a z o l e d e r i v a t i v e , 2 - c h l o r o 一5 - p y r i d y i m e t h y l ，b i o l o g i c a la c t i v i t y 玛硒 k m妃 o n胁 南开式掌元素镐审l 化掌研究所硕士研究生毕业论文 第一章前言 农业是国民经济的基础，农药在农业现代化进程中具有十分重要的地位。 我国人口1 2 5 亿，人多地少，农业增产的沉重压力是不言而喻的而发展高效 农业，若没有现代化的植物保护措施，农作物的保收增产将无法实现。据农业 部门统计，1 9 9 5 年我国通过化学防治挽回粮食损失5 4 0 0 万吨，减少直接经济 损失6 0 0 多亿元，可见农药在农业现代化过程中所起的作用是不可替代的。此 外农药在林业、畜牧业、控制卫生害虫及严重危害人类传染病( 如疟疾、血吸 虫病、鼠疫等) 方面也有巨大贡献。 在农药的发展中，杂环化合物已是新农药发展的主流。在世界农药的专利 中大部分是杂环化台物，其重要的原因是在杂环化合物中超高效农药很多 而且大多数杂环化合物农药对温血动物的毒性很小这给农药的发展带来了极 其广阔的前景。在这些杂环化合物中，含氮杂环的农药更显重要，井在商品化 的农药中占有重要的地位，其中以含有吡唑、三唑、嚷唑、吡啶、嘧啶等杂环 的化合物更加引人注目，目前已经开发成杀虫剂、杀菌剂、除草剂等很多品种 在当今世界要求对环境友好农药的呼声中具有十分重要的意义”i 。 吡啶是有机合成中一个常见但十分重要的杂环化合物，通常作为溶剂和弱 碱性催化剂。近年来，随着杂环农药的不断问世，毗啶衍生物在农药中也有很 大发展，目前已遍及农药中所有应用领域和各种结构类型。特别是1 9 8 8 年日本 特殊农药公司和德国拜耳公司成功地开发了高效广谱的毗啶类杀虫荆一一吡虫 灵后，含毗啶类新农药的专利迅速增加。 最早的含吡啶农药为1 7 世纪末到1 8 世纪初欧洲使用的植物杀虫剂一一烟 草浸出液，在1 6 9 0 年欧洲已用其防治梨花网蚝1 8 2 8 年确定其有效成分为烟 碱，1 9 0 4 年人工合成成功。有机合成的吡啶类农药始于五十年代中期- 1 9 5 4 年 英国的i c i 公司发现联吡啶盐具有除草活性，1 9 5 5 年开发了敌草快并于1 9 5 7 年 商品化。八十年代以来含吡啶农药进入稳定均衡发展时期，每年发表专利几十 件除杀虫、杀菌、除草剂三大类外，还包括了杀线虫荆、杀鼠荆、植物生长 调节剂和增效剂等，从结构上看有机磷、氨基甲酸酯、磺酰脲、咪哗啉酮等 各类农药都有含毗啶的化合物表1 1 列出了部分含毗啶的农药品种4 1 。 南开大掌元素有机化掌研究所硕士研究生毕业论文 表l - l 部分含毗啶基团的农药 培掬类型作用 耻品叫，豇。h 有机磷类除草剂 o h 烈o n 絮。 氩基甲酸酯类灭鼠剂 叫妒- o - v 童国g c h 3 ) 3 氨基甲酸酯类除草剂 h a c o o 嚣q 拟除虫菊酯类杀虫剂 r 极_ n p 0 2 c i 、 二芳醚类杀菌剂 q 秽9 二芳醚类除草剂 c h p 髓卟 联芳环类舫治稻梨孢 。斟工眦 联芳环类除草剂 噜n c o 州n ( c c h 州3 h 时n 飞h 3 磺酰脲类除草剂 n - - - ( o c h 3 r 雄掣h 书 苯甲酰脲类 杀虫剂 c t 奄。一l 等。慨 二芳醚氧两酸醑类 除草剂 c 2 h 忱c o o h j k n c h r n n 1 r n - c h = n r 1 0 0 p 硼治稻灰飞虱1 9 n - n 0 2 ，c 口c h r 早删璐c ，m 耐死黑尾叶蝉：。 n - n 0 2 ，| 气 广 8 c | 飞严明7 n n 丫o 2 0 0 p p m 杀死桃蚜 2 1 n o 协c o o c 2 h j 。 c ，毋c h c ， b - - r n a 防治家蝇 ：。 = = 广 1 0 d 扩c h n 、8 4 0p p m 杀死黑尾叶蝉 2 3 s ，。c i 口c h r 咖m 杀死黑尾嗍：。 n n 0 2 一z c i 毋c 肛p：富：篇豁：s n c n 1 ”c r 口啡( 。帅耐黜蚜：。 一 a 口未2 蕞 m 舯删z ， 1 5 c l 口c h r - n h - c 汹= c h 邶： 杀死黏虫 2 8 1 6 c ，泓n - c - n h c h 心c i 5 0 p p m 杀死稻飞氮2 9 ，c ，毋删舯早叫黟c t ：蛳m 对黑尾叶蝉有效，。 n - n 0 2 厅 r 博 n ，明7 0 哉： 4 0 p 耐死绿豆氰 3 1 。c ，口c n 心。：- 变亲茹懋虱，z 4 南开大掌元素有机化掌研，撕硕士研究生毕业t ： 到目前为止，我国的农药绝大部分为仿制品种，虽然这些品种为我国的农 业生产做出了很大的贡献，但是随着我国新专利法的颁布，行政保护规则的实 施以及我国进入w t o 。对知识产权的保护问题己直接摆在我们面前随意仿制 国外专利未过期的优秀品种应成为历史。这些要求我们开发出具有独立知识产 权、活性高、环境相容性好的农药品种，因此我们急需加快我国新农药的创制 研制和发展。 在开发新农药的过程中，避开他人专利的保护，合成与已知专利或其它文 献中报道的化合物结构相似的化合物是开发新农药的一种重要的方法，即通常 所说的模仿法或类同合成法。这种方法的设计思路可分为两个层次：低层次的 分子设计是保留基本的化学结构，只改变个别基团或亚结构合成同一系列的 衍生化合物，从中探寻新品种：较高层次的分子设计是对已开发品种的分子结 构进行较大的改变，包括骨架结构的改变，以谋求新的二次先导化合物，进而 开发出新型化学结构的品种。 类同合成法有两种主要的途径：一是亚结构连接法：二是利用生物等排原 理改变结构，其中亚结构连接法是将两种或更多的已知有效结构进行各种方式 的连接，用生物测试来观察新化合物的生物活| 生。生物等排是由f r i e d m a n 首先 提出的p ”，该学说认为具有相似的物理或化学性质的基团或分子会产生大致相 似或相反的生物活性。根据这样的假说对某个已知的农药品种进行基本骨架的 改变，设计新型结构的关键部分，仍然保持生物活性的相似性。这种方法设计 出的新型结构与原来农药相比面目全非，但实际上还保持内在的共性联系，因 此具有相似的生物活性。利用生物等排原理的设计途径是一种高层次上的农药 分子设计方法，在先导结构优化研究中具有应用广泛和潜力大等特点。 柏再苏、刘长令等人认为，类同合成法最适合我们的国情，是我国新农药 创制中选择先导化合物的主要方法肚”。杀虫剂吡虫灵就是以硝噻嗪( n i t h i a z i n e ) 为模拟物，通过与氯代吡啶甲基结合得到。 h 早i - i c - n 。，c | c h r 皲n 0 2 j c 【母c h r 穗： 0 2 h o 一 一2 n i m i i n e n t n 3 2 6 9 2 i m i 我国的农药研究工作者应用这种方法已成功地创制了多个农药品种。 南开大掌元素辛扎化掌研究所硕士研究生毕业论文 本论文的目的是寻找高活性的新吡啶衍生物。脒类和脲类化合物具有广泛 的生物活，性，在农药中可作杀虫、杀菌及除草剂，我们采用类同合成的分子设 计思路，采用亚结构连接法，将高活性的2 氯5 吡啶甲基基团引入到脒和脲的 结构中，试图拓宽这类化合物在农药中的应用，合成了目标化合物i i i 。 h c t - n = c h - n - - c h r 洲奠州m 码 h n = s u b s t i t u t e d p y r a z l y t h i a z l y r 1r 2 = a t k y l ( 2 - c i 5 p y r i d y l ) m e = t h y t 码t ( s u b s i t u t c d ) p h e n y b e a z y l ，a l k y l x ；o s 所有合成的新化合物全部经1 hn m r 、i r 、元素分析确认部分化合物还用 m s 进一步认定，并对其中部分化合物进行了生物活性普筛测试。 6 r 开大孽坷己素搴广丰几种扛研冀 斯碰士研究生毕业论文 第二章2 。氯一5 胺基甲基吡啶的合成 一、文献综述 2 氯5 氯甲基毗啶和2 氯。5 胺基甲基吡啶是多种农药( 如吡虫灵、吡虫清 等) 的重要中间体所以其合成不但对已有农药的生产十分重要对新农药的 开发也有重要意义，目前国际上已经开发了许多的合成方法并已实现大规模 工业化生产。下面分别就这两种中间体的合成方法做一简要介绍。 i 、2 氯辱氯甲基毗啶 2 氯5 氯甲基吡啶的合成主要有两种方法，一种是直接关环得到2 氧5 氯 甲基吡啶_ 种是由毗啶的衍生物( 主要是3 甲基砒啶和2 氯5 甲基吡啶) 出 发经侧链氯化得到2 氯5 氯甲基吡啶。 ( i ) 直接关环法 直接关环法有很多优点，这种方法得到的2 - 氯5 一氯甲基毗啶不含有2 一氯一3 一 氯甲基吡啶和多氯代异构体纯度较高。但是由于涉及到毗啶环及取代基的同 时生成，所以反应路线的选择很重要目前文献报遒的方法很少。 美国瑞利公司于1 9 9 3 年首次通过直接关环法得到了2 - 氯5 氯甲基吡啶f 。 0 + 足一内 企+ 。h 产洲一洲一 、c h o z c h f n + +ch_+ a 一亡ho+pci5+hci(e)cnclc2chr-cc h 0 + + c h 2 c l 赴c 哪删 c n c h 正h r i c h o c h 2 字i c n c h i c h ? - 6 - c o c i 厂v c 嘲 n - - j 昧 国 oh 删 g i c r h 蝴饥州 龠开 掣日哺有机蚋黛扛研j 巴冉预士司 啦毕业论文 此方法由环戊二烯出发，与2 丁酮反应得到5 降冰片烯2 - 醛，再与丙烯醛反应 得到2 氰乙基5 降冰片烯2 醛，然后开环得到2 亚甲基4 氰基丁醛，氯化得 到2 - 氯2 氯甲基4 - 氟基丁醛最后在d m f 中与p c 4 和氯化氢气体反应，得到 2 氯5 氯甲基吡啶，纯度9 5 。 在第十届中国农药年会上，湖北工学院的陈坤等人报道了一条全新的合成 路线。该法从v i l s m e i c r 试剂出发，由苄胺与丙烯醛反应得到n - 苄基n - ( 2 一丙 烯基) 亚胺，再酰化得到n 苄基n - ( 3 氯1 丙烯基) 乙酰胺，最后在d m f 与 p o c i ，中关环得到2 - 氯5 氯甲基吡啶m 。 9 一+ 瓤喁一9 一一2 t vv 千 9 一唧跏矾+ 甚- 一9 州誊睇。+ 9 翎誊r 啦叫2 9 c h 羽留- c h - c h 唧i + 9 c 节一h 2 + p o c l ，+ d m f _ c j n c h 2 c l n d ( 2 ) 毗啶衍生物合成法 由毗啶衍生物合成2 - 氯j 5 氯甲基吡啶也有两种方法，一种是直接由吡啶衍 生物出发进行氯化，同时得到2 - 位和苄位的取代氯：另一种悬先得到2 氯5 一甲 基毗啶，然后再进行侧链氯化得到2 - 氯5 氯甲基毗啶邮“。这里只介绍比较有 代表性的方法。 3 甲基吡啶和烟酸都是工业产品，可以从它们出发得到2 一位和5 位取代的 中间体，然后氯化得到2 氯5 氯甲基吡啶h ”l 。此类方法原料易得、操作简单， 所得2 氯5 氯甲基毗啶的纯度也比较高。 9 铴告9 c h ：, c l n a o c h 3 c h 3 0 仑c h 2 0 c h 3 罟c - 口唧 r v c o o h n - _ r v c c b 竺i n = ；， 骂。口chhcl 。 n - 由 8 叫c h c 。耽 9 骂 一 节 南开大掌最庶有机化尊# 开究所硕士研究生毕业论文 还可以先制各2 氯5 甲基吡啶，然后对侧链甲基氯化得到2 氯5 氯甲基吡 啶。2 氯5 甲基毗啶可以按如下方法制各m 。9 】。 ( 1 ) r v c h ，一r p c h n - - _ dn - - 。 ，一c ，n n - - _ ，c h ， 0 c n n - - _ 锄二n h n 、- _ ic h s c - m n = 2 7 c 删删。+ c h ：= c h - y 一。玲一u 。 一d c i 逾。一h 。仑吣一仓吼 l ! i c 啦# h 3 ( 4 ) c h 产b o h o h + c h 3 c ( o e t ) 3 c h z = c c h z c h 2 c o o e t 一絮删舢e t 一谂。一c l 令m+ 絮尹删删舯l n 大o “l 弋；卜洲3 一o6 h 对2 氯5 甲基毗碇的氯化，一般在乙腈溶剂中，以偶氮二异丁腈( a i b n ) 催化氯气进行p o 。l 。 c d 哪毒c 、哪c ， 此外还有采用其他毗啶衍生物经不同氯化方式的方法报道【i 。 c i n c o o h i r - - j p c i s p o c l 3 c ，令c o c 等c - c h 如h c l f v c h 2 0 h 竺坠c l r v c h 2 c i + s 0 2 + h c l n - - _ jn - - _ j 2 、2 - t - 5 胺基甲基吡啶 2 氯5 胺基甲基毗啶的合成主要是从2 - 氯，5 氯甲基毗啶经胺化得到，胺化 的方法有多种，如g a b r i e l 法【州、氨气加压法i 、d e l e p i n e 盐法嘲以及酰胺法即1 等。 阳f 未罐鼻曩 有审| “匕# 哥兜脚博士- 研究生牛珊时夸文 a n n - - - c 睇i c i n c h 2 v r l 2 n - _ 还可以通过其他方法p ”1 ，如2 氯5 氰基毗啶还原等方法得到2 - 氯5 胺基 甲基吡啶。 c ，o 一渊_ c 一一一c h 姗 二、实验部分 实验所用仪器及试剂 一 j e o lf x 9 0 q 型或b r u k e r a c 2 0 0 q 型核磁共振仪( t m s 为内标，c d c i ， 或d m s o 氐为溶剂) ；y a n a c om t - 3 型c h n 元素分析仪im s - 7 0 7 0 型质谱仪， 电子轰击电离；y a a a c on i p 5 0 0 型熔点仪，温度计未校正。 无水溶剂均干燥后重蒸使用，其它试剂为市售试剂，分析纯。柱层析用青 岛海洋化工厂产硅胶h ( 2 0 0 3 0 0 目) 。 勺 1 、2 - 氯5 甲基吡啶的提纯 c - 蛩c h s + 食p 等a 口伽， c 7 7 ) ( 1 6 )( 9 7 ) 在5 0 0 r i d 锥形瓶中加入2 氯5 甲基吡啶工业品( 含2 - 氯- 5 - 甲基毗啶7 7 、 2 _ 氯尊甲基毗啶1 6 ) 和草酸各1 0 0 9 ，乙酸乙酯2 0 0 m l ，加热回流4 小时冷 却得白色晶体。干燥后溶于4 0 0 r a l1 0 n a o h 溶液中，室温搅拌4 小时，c h 2 c 1 2 萃取，无水i q c 0 3 干燥，脱溶得黄色液体6 5 9 ，色谱检测纯度9 7 ，2 - 氯二! 一甲 基吡啶的回收率塑堑。 1 0 醇三蕃学 善亲一 ! ! 查竺墨苎! 坚竺! 墨! ! ! 主竺璺圭兰兰竺查 2 、2 - 氯- 5 - 氯甲基吡啶 c i f p c h ，兰骘c l r v c h 2 c j n n - - _ _ 在2 5 0 m l 三口瓶中加入2 - 氯一5 一甲基吡啶2 5 0 9 ( o 2 0 m 0 1 ) 二氯亚砜4 0 0 ( 0 3 4 m 0 1 ) ，c c l 4 1 0 0 m l ，加热搅拌到溶液变成白色。冷却，脱溶，加入1 0 0 m l c h 2 c 1 2 ，5 n a o h 溶液洗涤两次，水洗两次，无水硫酸镁干燥。脱溶得黄色液 体3 3 9 。 取粗品1 2 9 - 加入石油醚2 0 0 m l ，放入冰箱冷却得白色晶体4 8 9 。 3 、2 氯5 胺基甲基吡啶 c l 、c h 2 c l 兰竺竖c i c h 2 n h c h o 旦巴c i 彳c h 2 n h 2 n - - - - - k z c 0 3、n ； 。 、n - - _ 取2 - 氯5 氯甲基吡啶2 9 6 9 ( 1 8 3 r e t 0 0 1 ) 、无水k 2 c o l 3 7 9 9 ( 2 7 4 m m 0 1 ) 、 甲酰胺1 2 3 9 ( 2 7 4 r e t 0 0 1 ) 、d m f 9 m l ，在8 0 c 反应3 小时，玲却，。过滤脱溶， 柱分得n - ( 2 一氯毗啶- 5 - ) 甲基甲酰胺2 3 3 9 ，产率7 4 6 ，m p 7 6 7 7 c ( 文 献值7 7 7 7 5 ) 。 将上述之酰胺0 6 8 2 9 ( 4 m m 0 1 ) 加入2 0 n a o h 溶液1 6 9 乙醇3 m 1 室温 搅拌过夜，3 h a 1 5 r a l 氯仿过滤有机层脱溶后柱分得0 5 1 3 9 淡黄色液体， 静置后得浅黄色针状晶体，札p a 一蚌& 阻 防治水稻稻瘟病 8 2 。3 r 砭r 豫2 龟 除草 s 1 4 龠开大掌元素有机化掌研究所硕士研究生毕业- 沦文 。o - s o 电隙m ”蛳黼 s s 爹一 压 s s 攀= c r l n r 2 r 3 r o 仑誊。 杀黏虫 8 9 n = c h n m e 2 s ( _ i 杀螨 9 0 n 飞 r 1 r r 声“一r 植物生长调节 ，- 脒类化合物的合成方法m 有酰胺法、腈的氨解法、原甲酸酯法、酰胺缩醛 法、酮肟法和羧酸法等下面分别加以简要介绍。 l 、酰胺法 甲酰胺和芳胺在缩合剂存在下脱水即可得甲脒。常用的缩台剂有p o c i ，、 p c i 5 、s o c l 2 和p z o ，等。 c h 3 o c h 3 c h o + p o c b ，似c b ) 2 n = c h c 0 3 i ! l c l c r ，c h 3 c h 3 弋少n h 2 吼岳婴州m k 采用氯化酰胺和乙酰胺反应可生成相应的n , n ，n 三取代乙脒。 o c h 3 c n h c h 3 2 、腈的氨解法 w c c h ，- c n ( c h 3 h 苯腈和丁胺在甲醇中高压胺解4 0 小时，得到苯取代的甲脒，若采用催化剂 则可在常压下进行。 n h p m e c 越刖+ p 竺lp m c c 6 h 4 8 n m c p h 利用甲醇钠作催化剂，用氯化铵进行氨解，可对a 一位有吸电子基的脂肪腈 或芳腈有较高的产率。 x 州罱x 嚆，里x o 姑 南开大学最席有机化掌研究所硕士研景：生毕业论文 3 、原甲酸酯法 西北大学应用化学研究所曾对原甲酸酯法合成脒进行过较为深入的研究。 c h ，e m c h ，0 一。c ：“，一c n ，o 燃， l 一l c h r e h 掣喇心帆 4 、酰胺缩醛法 酰胺缩醛的早期合成方法是用c o f 2 、s o c l 2 、c o c l 2 和p o c t 3 等使n , n - 二 取代酰胺卤化，然后在低温下和醇钠反应，得到相应的酰胺缩醛。k n y a z c v a 等 用d m f 二乙基缩醛和反应得到具有血管扩张活性的药物脒。 ：h 2 + 沁邺舢一：蕊n - n 刊 5 、酮肟法 采用多聚磷酸( p p a ) 作催化剂，使苯甲酮肟和六甲基磷酰三胺( h m p a ) 反应可以得到脒。 叮秘詈矿掣2 6 、硫脲氧化法 用双氧水氧化n 取代硫脲可得到甲脒的磺酸内盐，然后在醋酸介质中回 流，可得到甲脒的醋酸盐。 叫h l n h r 骂溉腿 7 、羧酸法 用p ：o ，作缩合剂使羧酸和胺的盐酸盐反应可以得到脒。 。o o r 旦n - 9 n h 州o 除了以上介绍的几种方法之外，还有一些方法，如用l i a i h 。还原脲瞰1 - 由 于其方法的局限性，在这里就不再介绍。 6 南开大掌元素有机化掌研冀撕硕士研囊洼哔业- 沧文 自从杀虫脒作为农药推广以后，陆续报道过一些工人及施药员的零星中毒 事件，后发现杀虫脒对动物有致癌作用。因为杀虫脒在动物体内的代谫 产物主 要为对氯邻甲苯胺【8 9 】，其自然消失速度慢也较难用其它理化方法处理消除。1 9 9 1 年杀虫脒被列入首批禁用和限制使用的品种之一。 从t h a m p s o n 报道了2 吡唑5 酮能抑制植物生长【9 0 1 以后，相继有专利和文 献报道吡唑衍生物具有农药活性。g e i g ys a 公司将毗唑环引入氨基甲酸酯与有 机磷结构中开发出敌蝇威、吡唑威、吡氧磷、吡硫磷、吡唑硫磷等农用杀虫剂： r u b b e r 公司研制出茂叶宁、绿叶宁、安种宁等内吸性杀菌剂：日本日产化学公 司开发出一系列吡唑磺酰腮除草剂等，毗唑类化合物在农药领域得到了迅速的 发展州】。含吡唑基团的化合物具有很好的杀虫、杀菌、除草等性能，由于它的 高效、低毒以及吡唑环上取代基多方位变换，因而具有广阔的发展前景。 m m 矿 、n 0 2 c n m e 2 p h m e n 艰瓣啦 h 敌蝇威毗唑威毗氧( 硫) 磷 0 0 p o e t 9 h h 毗唑硫磷 m n e o m n 。c h = n 0 c h n 酬卧堪洲。h p 卧兰 唑嫡酯 毗螨胺茂叶宁 c 0 2 e t m 哥m o w n 芝n 王： e 2 、n j 毗嘧磺隆吡唑特 豳3 - 1 部分有代表性的毗唑党农药品种 m c 根据本课题组的研究方向，我们设想以杀虫脒为母体结构，应用生物等排 原理，用取代毗唑及毗啶等基团来代替杀虫脒中致癌的取代苯胺部分，合成了 一系列取代甲脒类衍生物，并进行了生物活性测试。 南开夫掌元 ；肾机1 撵姘舅撕硬士研璺垃毕业- 沦文 二、实验部分 l 、乙氧基亚甲基丙二腈【9 2 l n c c h 2 c n + h c ( o e t ) 3竺巴n 叫 ho n 在装有电磁搅拌、温度计和回流冷凝管的2 5 0 m l 反应瓶中加入1 9 3 9 ( o 3 m 0 1 ) 丙二腈、4 4 4 9 ( 0 3 m 0 1 ) 原甲酸三乙酯和6 4 9 乙酸酐，搅拌下油浴加热至1 t 0 。c ， 溶液呈深棕色，回流2 5 小时。停止加热，稍冷后减压蒸去溶剂，余物冷至8 0 ，加入2 8 9 活性炭和1 0 m l 无水乙醇，画流5 分钟趁热过滤，滤液在冰浴 上冷却至结晶完全，抽滤，无水乙醇冲洗得黄色晶体2 7 8 9 ，收率7 7 3 ，熔点 6 5 6 6 。 参考文献肿1 制得其他取代烯中间体，其物理常数见表3 3 。 表3 - 3 中间体爝的物理常教 c o m p d y i e l d ( )m p ( ) r d 7 7 36 5 - 6 6 c n 叫苎o l 州8 6 5 7 4 - 7 5 c h 芦 c n 茹啦锄 s t ss s 郴 2 、1 - 甲基4 氰基毗唑5 胺唧4 l c h 删h 2 h 2 s 吼 + c h 3 0 n a c h 州h n h 2 e t oc n c = f h c n c n n “n n h 2 c h 3 将1 5 6 9 ( 0 6 8 m 0 1 ) 金属钠加入2 5 0 m l 反应瓶中，慢慢滴加1 7 0 m l 无水甲醇， 待钠消失后，蒸出9 0 m l 甲醇，再加入4 7 8 9 ( 0 3 3 m 0 1 ) 甲基胼硫酸盐及8 0 m l 乙醇， 搅拌- f 1 j 口热回流l 小时；然后蒸出甲基肼溶液1 8 0 m l ，含量约为l g 甲基肼1 5 m l n 将1 2 0 m l ( 8 9 ，0 2 1 m 0 1 ) l 甲基肼溶液加入2 5 0 m l 四口瓶中，再加入2 2 2 9 ( 0 2 1 m 0 1 ) 乙氧基亚甲基丙二腈，加热回流1 小时后，自然冷却至室温，冰浴冷却，抽滤， 无水乙醇冲洗，干燥得黄色固体1 5 7 9 ，收率7 4 o ，熔点2 1 8 2 2 0 c a 参考文献制碍其他取代吡唑胺，其物理常数见表3 4 。 南开，“鼻嚣摩有机，f 匕曾每研冀蜥司r 士研曩性牛业- 沦文 表3 4 取代吡唑胺的物理常数 c o m p d y i e l d ( )m p ( ) 艰矾 mz m 丝。 c h 3 艰m 蚍1 3 2 - 1 3 4 州磁姒。m 书z c h i 娘c m o o r 旺。9 3 - 9 4 蔓、n - ( 1 甲基4 氟基毗唑5 ) 亚胺甲基乙基醚删 将1 3 2 s ( o 0 7 4 m 0 1 ) 1 - 甲基4 氰基砒唑一5 - 胺和3 2 9 ( o 2 2 m 0 1 ) 原甲酸三乙酯加 入1 0 0 i l l l 圆底烧瓶中，加热回流( 外浴1 6 0 c ) ，同时蒸出乙醇，t l c 跟踪反应， 约2 小时后，减压蒸出原甲酸三乙酯，有部分红色粉末，过滤，滤液经柱层析 得浅黄色晶体1 2 9 ，收率6 2 4 ，熔点4 6 4 8 c 。 同法制得其他取代杂环基醚脒，其物理常数见表3 - 5 。 4 、n _ ( 2 - 氯5 吡啶甲基) - n ( 1 甲基4 氰基毗唑- 5 - ) 甲脒 ，艰一+ 哪叫分c t c h 3曝一棚蹦q c 。6 h 3 k 在2 5 m l 锥形瓶中加入0 5 0 9 ( 3 0 m m 0 1 ) n - ( i - 甲基- 4 - 氰基吡唑5 - ) 亚胺甲基 乙基醚及5 m l 无水乙睛，加入o s s g ( 6 o m m 0 1 ) 2 氯5 - 胺基甲基吡啶室温搅拌 过夜，脱溶，母液通过硅胶柱分离，得0 5 4 9 白色晶体i ，收率6 6 1 ，熔点1 3 8 1 4 0 。 同法制各化合物i | 。，各化合物的物理常数及元素分析值见表3 6 - 1 9 南开夫单元素有柳代掌研究所硬士研究生毕业论文 表3 - s 取代杂环亚胺甲基己基醚的物理常数 c o m p d y i e l d ( )m p f ) 题互c 眺 s z 。t s s c h 3 c h 取眦r 椰枷- 。 、艾一 妃，纷，。 士如 k 椰珐。 夺h 取一 谪 表3 6 化食物i 的萄理常数及元素分析结果 。o m p & n 腿咖他 e l d m m d 翟翻：嬲船 chn - ，墨心c t e “m ? c 潞淌潲， b 甚一心瓯q 潞c 潞c 潞 一，+ 晕c m q e z 再，褊潞端 l 举c 心s ，。? 蹁耥勰， b 锶￥一杏一t 。喵袖2 4 茹9 9 2 1 鲫8 9 l 、。bn 。：。- 8 ( 踹揣4 6 科2 3 篙 h、=n 南开太掌无素有机化掌研宠所硕士研究生牛业论文 。m p d n 邝咖他 y i e l d m p d 鬻：鼎娄豁朗 chn c h 文、：，c 0 0 。睇h 3 i ， 正c 。一z 、。，住s ，。 ，蔷焉犏。：曷ph、=n - 嘶唔= ，胁z 嚣6 9 ”5 3 。2 ，。：墨4 8 f r n i l 3 是渊吼 ) c - 鲫粥4 掰为揣出另n k 、。”一， k 暾一口电 683强，。黜09m4552549n 、= 。7 一 i 。 昭一如 s o t 孵( 黝) ( 罱( 弱 a 屯 c n k 艰删哗h 蛳住，。蹁编器岛 c h | k c 喇1 s s ，q 溢拐蹋跚， h ，l _ 、。”。 1 1 昭m强s 8 ( 褊涡。潞 抵 u 、。7 、 i i 氍一。 ，啪2 ( 勰) 捣盏踌 c i - 1 3 j 。l l = 工：一髓靴 蛆s 舯。蕊。端。骗， c t l 3 。 昭陆一哦 s ，。m 。黜，揣嬲 c ：h 1 k 鼋n _ 吲吣觚，1 3 7 _ 9 ( 黜，撼c 聱 2 l 南开夫掌元黼帆化学研究所硕士研究生毕业论文 三、结果与讨论 1 、中间体的合成 在合成1 - 甲基- 4 氰基吡唑5 胺时，由于此中间体对皮肤导致过敏，所以我 们在以后的实验中没有对它纯化而直接进行下一步反应。 a t l q h 2+ h c ( o m ) 3 ；= a r n = c h o e t +e t o h ( 1 ) a r n = c h o e t+a r n h 2 ；= = a r n = c h n h a r + e t o h ( 2 ) a r n = c h i c h a r + h c ( o e t b ；= a t n = c h o e t + e t o h( 3 ) 在合成中间体醚脒的过程中，由于反应的进行经历三种机理为了得到产 物醚脒，需要使用大过量的原甲酸三乙酯( 2 4 倍) 。另外由于是用毗唑胺的粗 品反应，所以合成的n _ ( 1 甲基4 氰基吡唑5 ) 亚胺基乙基醚经柱层析需得到 纯品，此中间体的1 h n m 喂谱图见图3 2 。 圈3 - 2 中间体蘸脒的1 h n m r 谐图 2 、目标化合物的合成 在合成目标化合物时，采用醚脒与胺进行反应，实验中发现：伯胺的反应 比较快，而且取代基越小反应时间越短，例如用烯丙胺反应只需室温搅拌l o 分 钟，而2 氯5 胺基甲基吡啶反应需1 0 小时以上，叔丁胺则需加热反应才能比 角开大掌， 囊有祁化学研，蟑 司k b 研，巴生b k i t 文 较完全。反应中用t l c 跟踪可见产生两个新化合物( 以i ， 的合成为例，如右图) ，我们经分离确认，一个是所要合成 的目标化合物，另一个是l - 甲基4 氰基吡唑5 胺。根据本 课题组以前工作的总结，我们认为这一反应是通过如下的 加成一消除机理进行的。在消除一个小分子时，会发生胺 和醇两个离去基团的竞争，故而会产生原料1 - 甲基4 氰基 毗唑- 5 胺。 一一a 心? 一雌 a r l n h 一，； b 口 “ 我们还曾试图仿照杀虫脒的结构，合成含取代苯基和2 氯5 - 毗啶甲基的化 合物，但没有获得成功从反应物的o c d 可以看出，反应在进行时生成了所 需要的产物，图3 - 3 中可以看到产物的峰( 保留时间为2 3 2 2 ) ，并且从质谱得 到验证( 分子离子峰为2 9 4 ) ，但是分离后得到的化合物却发生了改变( 图3 4 ) 可能是由于脒式结构中氮上的孤对电子使其易发生水解而致。 a 茌一+ 吣c t c t $ 一q c - c 1 4 h 1 3 c l 批 3 、波谱解析 ( 1 ) h n 剃1 在化合物i 的1 hn m r 图谱( 见圈3 - 5 7 ) 中可以看出p z - n - - c h - n 中双 键氢的峰比较明显，其化学位移值6 约在8 2 - 8 5 p p m 之间，仲胺产物( 如化合 物i 。) 为单峰，如果在氮上有氢( 如化合物i 、i t s ) ，则双键氨会与氮氢发生 偶合而变为一个双重峰毗唑环上3 位氢的化学位移值7 5 0 6 p p m 之间。而l - 位甲基氢的化学位移值5 在3 6 - 3 7 p p m 之间。在谱圈中还可看出k 的叔丁基氢 分为两组峰其化学位移差值约为0 1 p p m ，在比例上为3 ：6 ，故可认为是氰基 对n 上所连基团的化学位移值的影响所致。 各化合物的具体1 hn m r 数据见表3 - 7 。 竺竺苎苎苎塑兰竺竺竺查! 兰竺! ! 塑 雕b u n g a n c e 1 5 3 0 0 0 0 0 0 -2 2 2 0 0 0 0 0 0 1 1 5 9 1 0 0 0 0 0 0 i ，了2 5 2 2 9 0 4 i li i m 一，” 5 b o 。1j 口：o i j 5 ：o i 2 0 ：0 0 。j 5 ：o i 2 0 0 0 0 0 1 s 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 ，叠- 圈3 - 3 取代苯基产物的色谱及可能产物的质谱图 酗七呲i a nt i m a l g aa r e a r a t i o q 1 一 w i d t h t o t a li o n 曲& t o g r a m 3 6 71 7 6 8 9 1 2 1 7 0 6 52 2 0 5 1棚1 5 7 4 1 7 2 4 38 0 2 1 9 8 8 7 7 3 8 q1 0 0 0 0 0 r m 5 2 6 8 2 0 8 7 25 7 5 1 1 1 5 5 4 87 1 6 9啪1 9 8 0 图3 - 4 取代苯基产物分解后的色谱图 站虬拍 m “一 悉“i 虬n ： r 5 r 壹t ： 9 r o。并“ 曲十l，土m：i；池_ 二料；：0 0 ， 此曲 孙”- s 如 ；，= 南开大孽l j t 素有机喇黛鼻司门t j 5 i 哑士研兜生业论文 表3 - 7 化台物i 的1 n m r 数据 c o m p d 6 o p m ) 1 1 3 6 3 ( 3 h , s , p z - c h 3 ) , 4 6 2 ( 2 h , d , n c h z ) , 6 3 6 ( i h , s , n h ) ， 7 2 9 7 6 5 ( 4 h , m , 3 p y - h , p z - h ) 。8 7 s ( 1 k s , n = c h ) b3 6 2 0 h , s , p z - c 量1 3 ) 。4 6 3 ( 2 b , d , n c h 0 ，6 9 0 ( 1 耳s n 目， 7 2 4 - 8 - 5 9 ( 6 i - i , m , 4 1 p y - h ，p z - h , n = c h ) 1 ，4 5 2 ( 2 h , d , n c h 2 ) ，6 5 2 ( 1 王i ，s 阐) ，7 3 2 - 8 2 9 ( 9 h , m , 5 p h - h , 3 p y - h ，p z h ) ， 8 7 s ( i h , s , n - - c h ) i 4 6 7 ( 2 h , d , n c h a ) , 6 4 5 ( 1 h , s , n h ) , 7 4 4 - 8 7 1 ( 1 l h 1 n , s p h h ，4 p y - h , p z - h n = c i - i ) i i2 5 5 0 h , s , c h , s ) , 4 5 0 ( 2 h , d , n c h 2 ) ，6 2 0 ( 1 h ，s n d ， 7 3 2 - 8 4 8 ( 9 h , m , s p h - h , 3 p y - h , n = c h ) i 2 5 5 ( 3 h , s c h ，s ) ，4 6 8 ( z , - i , d , n c h d 。7 3 2 - 8 4 8 ( 1 0 h , n 9 5 p h - h , 4 p y - h , n = c h ) 1 71 3 3 ( 3 h , t , o c h ：c h s ) , 2 5 2 ( 3 h ，s ，c h s s ) 4 2 2 ( 2 h ，q o c h 2 c h 3 ) ，4 7 8 ( 2 h # ，n c h 2 ) ， 6 。1 2 ( i h , s , n h ) ，7 1 2 - 8 3 2 ( g h , m , s p h h , 3 p y - h n 田 i -1 3 2 ( 3 i - i , t , o c h 弗t t 3 ) , 2 5 5 ( 3 耳s , c h ，s ) ，4 2 $ ( 2 i - i , q , o c h 2 c h 3 ) 4 6 8 ( 2 h , s , n c h 2 ) , 7 3 2 8 7 6 ( 1 0 h , m , 5 p h - h , 4 p y - h ，n 哪 驴4 - 5 8 ( 2 h ，吐，n 旺聩6 - 6 0 8 4 4 ( 6 h m ，2 他甄3 p y _ hn l 聊 1 1 4 6 5 ( 2 h ，炳c i t 文6 9 1 8 7 0 ( 7 h m ，2 t z - h ，4 1 分- h n c 固 i i l3 0 5 0 h 毛n a 。3 0 9 ( 3 h ，s , n c h 3 ) , 3 6 6 ( 3 1 - l s 。p 刮c h 3 ) ，7 5 2 ( 1 l 王i s , p z - i - o ， 8 2 2 ( 1 h i n 吣d i n3 6 6 ( 3 驰- c i - 1 3 ) , 3 6 8 0 e 心h 0 ，4 1 2 ( 2 h ,