（有机化学专业论文）多头噻唑衍生物的合成及其相关配合物的研究.pdf

天津大学硕十学位论文 摘要 本文通过巯基噻唑和多溴代物的亲核取代反应合成了十种双头化噻唑衍生 物、两种三头化噻唑衍生物和一种四头化噻唑衍生物。它们分别为l ，4 - 二( 2 - 噻唑 硫基) 一2 丁烯( d t b e ) 、1 , 4 一二( 2 - 噻唑硫基) 丁烷( d t b a ) 、0 c ，伍一z ( 2 一噻唑硫基) 一1 ，4 - 二甲苯( d t b z ) 、1 ，4 - 二( 4 一甲基2 噻唑硫基) 一2 一丁烯( d m b e ) 、1 ，4 - - - ( 4 一甲基一2 一噻唑 硫基) 2 丁炔( d m b y ) 、1 , 4 一二( 4 。甲基一2 一噻唑硫基) 丁烷( d m b a ) 、1 , 4 一- - - - ( 4 一甲基一2 一 噻唑硫基) 己烷( d m h a ) 、2 ，2 - - ( 4 一甲基一2 一噻唑硫基) 乙醚( d m e t ) 、1 ，2 - z - 2 一( 4 - 甲 基一2 一噻唑硫基) 乙氧基】乙烷( d m e a ) 及仳，a 二( 4 一甲基一2 一噻唑硫基) 一1 ，4 一二甲苯 ( d m b z ) 、2 , 4 ，6 三甲基1 ，3 ，5 - - - ( 2 噻唑硫基) 苯( t t b ) 、2 , 4 ，6 - 三甲基一1 ，3 ，5 一- - ( 4 一甲 基2 噻唑巯基) 苯( t m b ) 和四( 4 。甲基2 噻唑硫甲基) 乙烯( t m e ) 。这十三种物质均 未见文献报道。利用红外光谱、核磁共振( 1 hn m r , 1 3 cn m r ) 和元素分析对这十 三种新物质的结构进行了表征。培养出d t b z 、d t b e 和d t b a 三种双头噻唑衍 生物的单晶体，并用x 衍射法测定了它们的结构，发现这三种双头噻唑衍生物结 构呈中心对称。 本文还得到了d t b z a g c l 0 4 、d t b z a g n 0 3 和d t b e c u c l 2 三种配合 物的单晶体，并用红外光谱和x 衍射法测定了它们的结构。发现在三个配合物中， 金属离子只与噻唑环上的n 原子配位，而不与噻唑环上的s 原子配位。由于金属 离子与配体中两个n 原子发生双齿配位，形成了一维链。d t b z a g c l 0 4 和 d t b z a g n 0 3 中银离子的配位环境不同，前者银离子采取二配位环境，而后者 采取四配位环境。d t b z a g c l 0 4 配合物中存在a g s 作用力，把一维链连接起 来；而在d t b z a g n 0 3 配合物中，通过a g o 配位键把一维链连接起来，形成 了二维网状结构。 关键词：巯基噻唑亲核取代 多头化晶体结构配合物 生物活性 一 丕堡查兰堡：! ：兰篁堡兰 a b s t r a c t t h i r t e e n c o m p o u n d s o ft h i a z o l e d e r i v a t i v e s ，t r a n s - 2 ，2 - ( b u t - 2 一e n e 一1 ，4 - d i y l ) b i s t h i o b i s t h i a z o l e ( d t b e ) ， 2 , 2 ( b u t a n 一1 ，4 - d i y l ) b i s t h i o b i s t h i a z o l e ( d t b a ) ， 2 , 2 - 【1 , 4 - p h e n y t e n e b i s ( m e t h y l e n e t h i o ) 1 b i s t h i a z o l e ( d t b z ) ，t r a n s - 2 ，2 - ( b u t 一2 一e n c - 1 ，4 - d i y l ) b i s t h i o b i s ( 4 一m e t h y l t h i a z o l e ) ( d m b e ) ，2 , 2 一 ( b u t 2 一y n e 一1 ，4 - d i y l ) b i s t h i o b i s ( 4 一m e t h y l t h i a z o l e ) ( d m b y ) ，2 , 2 一 ( b u t a n l ，4 d i y l ) b i s t h i o b i s ( 4 一m e t h y l t h i a z o l e ) ( d m b a ) ，2 , 2 一 ( h e x t a n 一1 ，6 - d i y l ) b i s t h i o ( 4 一m e t h y l t h i a z o l e ) ( d m h a ) ，b i s ( 4 一m e t h y l 2 - t h i a z o l y l t h i o e t h y l ) e t h e r ( d m e t ) ，1 , 2 b i s 2 一( 4 - m e t h y l 一2 - t h i a z o l y l t h i o ) e t h o x y e t h a n e ( d m e a ) ，2 , 2 一 【1 , 4 一p h e n y l e n e b i s ( m e t h y l e n e t h i o ) b i s ( 4 一m e t h y l t h i a z o l e ) ( d t b z ) ，1 ，3 ，5 t r i s ( 2 一t h i a z o l y t h i o m e t h y l ) 一2 ，4 ，6 t r i m e t h y l b e n z e n e ( t r b ) ，l ，3 ，5 - t r i s ( 4 - m e t h y l 一2 一t h i a z o l y l t h i o m e t h y l ) - 2 ，4 ，6 - t r i m e t h y l b e n z e n e ( t m b ) ，a n dt e t r a k i s ( 4 - m e t h y l - 2 - t h i a z o l y l t h i o m e t h y l ) e t h y l e n e ( t m e ) w e r es y n t h e s i z e db yn u c l e o p h i l i er e a c t i o nb e t w e e nt l l i o t h i a z o l e sa n dv a r i e d b r o m i 如s a l lo ft h en e w c o m p o u n d sh a v eb e e nd e t e r m i n e db yi r1 hn m r ，”cn m r a n de l e m e n ta n a l y s i s x - r a yd i f f r a c t i o ng a v et h ea b s o l u t es t r u c t u r e so fd t b z ，d t b e a n dd t b aa n dr e v e a l e dt h a ta l lo f t h e ma r ec e n t m s y m m e t r i c t h et h r e ec r y s t a l so fc o o r d i n a t i o n c o m p l e x ，r i g d t b z a g c l 0 4 、d t b z - n 0 3 a n dd t b e c u c hw e r eo b t a i n e db yd i f f u s i o nm e t h o d ，a n dt h e i rs t r u c t u r e sw e r e d e t e r m i n e db yi ra n dx r a yd i f f r a c t i o n i tw a sf o u n dt h a tt h em e t a li o n sa r en o t c o o r d i n a t e dw i t l lsa t o m si nt h et h i a z o l er i n g s b u tw i t hna t o m s b e c a u s eo f b i d e n t e d c o o r d i n a t i o n ，t h em o l e c u l e sa s s e m b l el i n e a ri n f i n i t es t r u c t u r e s i nt h ec o m p l e x e so f d t b z a g c l 0 4a n dd t b z n o a ，t h et w oa g i o n sd i s p l a yd i f f e r e n tc o o r d i n a t i o n g e o m e t r y t h e l i n e a rc h a i n sa l el i n k e d t h r o u g h t h e a g s i n t e r a c t i o ni n d t b z a g c l 0 4 w h i l e i nd t b z n 0 3 ，c h a i n sa r el i n k e db y a g 一0b o n d ，r e s u l t i n g i nf o r m i n gt w o - d i m e n s i o n a ln e t w o r k s k e y w o r d s ：t h i o t h i a z o l en u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n m u l t i h e a d e d c r y s t a ls t u c t u r e c o o r d i n a t i o nc o m p l e x b i o a c t i v i t y 2 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得一鑫生盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名引麓纽签字眺例件，瑁功臼 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫生盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘洼盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 一虢击j 惑敛 签字日期：m 年i 月即日 导师签名： 张支勒 签字日期：2 卯z 年z 月。口日 天津人学硕士学位论文 缩写符号与化合物的对照表 “v s 抽舸8 d t b a d m b a r = h r h ， 。卜吒丑c 心吼挝丁8 d t b zr _ h d m b zr = c h 3 卜吒丑跳叩k 文厂8 要怒要地 如。v 毗一一：灯佣一。醇。斗c 晦这歹喝 d m b yd m h a 坞。醪s 厂孙s 可明3 d m e t t t b r = h t m b 、r = c h 3 刚正口s 孕9 七 邺娘。忡s 可叫3 d m e a fr - t 莎”矿r 峪 d t b e c u c l 2 d t b z a g n o s 5 灯v职砂 掣也 天津大学硕士学位论文 第一章前言 1 1 噻唑及其衍生物的在医药方面的用途 噻唑及其衍生物是杂环化合物中非常重要的一类。它们在许多领域都有广泛 应用。由于其具有较强的药理活性和生物活性，所以其在医药、杀菌剂等方面有重 要的用途。迄今为止，科学家们已经从天然化合物中分离出许多含有噻唑环并具有 理想生物活性的化合物。例如维生素b l 【1 】，是从米糠中分离得到的一种含噻唑环的 活性物质，也称硫胺素。脚气病就是因为人体中缺少维生素b l 造成的。维生素b l 还可以用来治疗多发性神经炎，因而又称为抗神经炎素。硫胺素广泛存在于动植物 体的组织中，如肝、乳、蛋、酵母、植物的绿叶、根、块茎以及花生、黄豆、瘦肉 等食品中。通常医用的硫胺素是它的盐酸盐： l h 3 g l 敞h 2 。hj c p 硫胺素的焦磷酸酯是一个辅酶，称脱羧辅酶，是从酵母中分离得到的。它是一 个具有强烈吸湿性的晶体，结构式为： 喝议“器 自从1 8 8 7 年噻唑首次被h a n t z s c h 和w e b e r 等人成功合成后，许多化学家对噻 唑及其衍生物进行了进行了广泛和深入的研究，并相继合成了含有噻唑环的各种衍 生物而且发现其大多具有良好的生物活性1 2 , 3 , 4 。 1 9 3 7 年，f u l l e r 等证明，百浪多息在体内转变成为氨基磺胺【5 j 。自从阐明氨基 磺胺抗菌活性所必须具有的化学结构以来，人们相继合成了许多磺胺药物供临床治 疗应用。例如，将对乙酰胺基苯磺酰氯与2 氨基噻唑作用，然后水解得到磺胺噻唑 ( 俗称s t 或消治龙) 。 + 醪魁_ - 一曲 磺胺噻唑易溶于酸和碱的水溶液，是最主要的磺胺类药物之一，系常用的有效 抗炎药。其特点是抗菌谱广，不但对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效，而且对肺炎有 特殊疗效。同类药物中活性较高的还有磺胺甲噻唑。 天津大学硕士学位论文 陆吼 噻唑衍生物还能用于制造抗原虫药。1 9 5 5 年，b u s h b y 等人在研究硝基噻唑衍 生物的抗毛滴虫作用时，发现醋胺硝唑对毛滴虫增殖有很强的抑制作用，在临床上 主要用于毛滴虫阴道炎或尿道炎的治疗。 青霉素分子内含有四氢噻唑和b 内酰胺环系。1 9 2 9 年，弗来明实现发现青霉有 阻止链球菌的生长效能，后于1 9 4 0 年，由佛洛瑞、钱因等从青霉的培养液里分离得 到了有效的成分。从青霉培养液里能分离得到一些结构骨架相同的物资，差别在于 r 不同 6 1 ： 青霉素f r = c h 2 = c h c h 2 c h 3 青霉素gr = c h 2 c h 3 青霉素x r = p c h 2 c 6 h 5 0 h 青霉素k r = c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 3 青霉素的杀菌作用是阻止细菌的细胞壁的合成，从而达到杀死细菌的目的。但 是常用青霉素会产生抗药性，因此需要寻找别的药物来替代。从2 0 世纪6 0 年代开 始，人们研究开发了三代头孢菌素类药物。头孢菌素衍生物对革兰氏阳性菌和阴性 菌都有较高活性，对青霉素耐药菌也有效，与其他药物无交叉耐药性，作为抗菌药 物具有优异的性能。最近开发的第三代头孢菌素许多在7 一位上有氨基噻唑基。如头 孢噻肟( c t x ) 、头孢唑肟( c z x ) 等【7 】。 h 破n 一。| ! 卜c - - c 删o - - ，m 了夏丁叫r 0 0 0 州3 o f c o o n a 从链霉菌属的菌丝轮( v e r t i c i l l u s ) 中分离得到的博莱霉素，具有抗恶性肿瘤的 性质。作用机理为与d n a 结合从而阻断d n a 的正常合成【8 j 。其分子中的两个相联 的噻唑环为作用位点，即2 , 4 联噻唑，这个基团是博莱霉素与d n a 作用的插入基 团，正是由于该基团与d n a 可结合的基团的协同作用，才使得博莱霉索的其它活 性基团起到使d n a 断裂的作用。人们受此启发，对博莱霉素上这个可与d n a 结合 的联噻唑基团进行了广泛的研究。一些研究结果表明，大多数的联噻唑衍生物具有 良好的抗菌活性，有望开发作为抗菌药物。例如s h u k i 等合成了一系列新的联噻唑 2 天津大学硕士学位论文 衍生物，并探讨了它们的抗菌性质，发现有很好的杀菌效果【9 】。最近在此基础上， 杨频、苄伟等 1 0 , 1 1 1 合成了2 , 2 - - - - ( 2 一苯甲酰肼基) 4 ，4 - 联噻唑、2 , 2 一二( 2 水杨酰肼 基) 4 ，4 - 联噻唑、2 ，2 一二( 对氯苯甲酰肼基) 4 ，4 联噻唑和2 ，2 - - ( 令g 氯苯甲酰肼 基) 4 ，4 联噻唑，并对它们的杀菌活性进行了研究。发现2 , 2 - - ( 2 苯甲酰肼基) 4 ，4 一 联噻唑、2 ，2 一- - ( 2 水杨酰肼基) 一4 ，4 一联噻唑、2 , 2 二( 对氯苯甲酰肼基) - 4 ，4 一联噻唑对 阳性菌和阴性菌都有较好的杀菌活性，而2 , 2 二( 邻氯苯甲酰肼基) 一4 ，4 - 联噻唑却无 抑菌效果。进一步表明了联噻唑基团两侧所连的取代基部分的结构变化对联噻唑生 物活性的强弱有一定的影响。 双哼i 哚植物碱是去甲替啉系列药物中的重要组分，具有许多生物活性，包括抗 菌性，抗滤过性病原体以及细胞毒素活性等。其中2 , 4 双( 吲哚) 咪唑在人体内具 有抗真菌性和抗p 3 8 8 细胞毒素 9 3 l 。但是其合成产率很低。1 9 9 9 年，古晓辉【1 2 】等人 合成了一种型的双吲哚植物碱新药，用噻唑环代替咪唑，收率很高，而且对其进行 生物活性测试，发现该物质对人体中发现的一系列的癌细胞具有细胞毒素活性，尤 其当两个吲哚的取代基都为溴原子时活性更强。 lr = r f = h 2r _ h r = b r 3r = b r - w = h 4r = r _ b r 最近有入报道一系列噻唑衍生物有抗癌活性 1 3 1 5 l ，这些化合物的结构很相似， 都在噻唑环上的2 位连有硫脲基，而在4 _ 位连有缩氨基脲。如s u b b a g h 1 6 等人合成 的一系列噻唑衍生物中，其噻唑2 位上连有n 正丁基或n - 环己基硫脲，而在4 一位 上用n 取代的缩氨基脲。经活性测试发现，所有的化合物在浓度小于1 0 0 p m 下都 有抗肿瘤活性。 h r 。n c 4 h 9 c s h l l 肚c 2 h 5 ，n - c 4 h 9 ，c h 2 c 6 h 5 ，c 6 h s 至今，用于糖尿病治疗的药物已经开发上到了第四代。第四类药物为胰岛素增 敏剂类噻唑烷二酮类药物【1 7 l 。该类药物不同于磺酰脲类药理和其他类抗糖尿病 药物，进入体内后通过激活肌肉组织中脂肪细胞上靶受体p p a rg a m m a ，增加了肌 肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，从而使同样数量的胰岛素发挥更大的降糖作用。 盐酸吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮是噻唑啉二酮类药物中的重要衍生物，他们的 结构非常相似，而且都有很好的降糖作用，但曲格列酮的肝毒性很大，吸收对人体 不利。美国f d a 已批准罗格列酮和吡格列酮用于临床。 r 旷l h q w 且 hn 天津大学硕士学位论文 飞k 乃氆。q l _ 爬埯 盐酸吡格列酮罗格列酮 曲格列酮 异噻唑啉酮在杀菌剂方面有广泛用途【1 8 】。异噻唑啉酮杀生剂为混合物，其中包 括2 一甲基一4 一异噻唑一3 一酮和5 一氯一2 一甲基- 4 - 异噻唑啉一3 一酮。它是一种高效、广谱、 对环境友好的非氧化性杀菌剂、防霉剂，广泛应用于工业生产各个领域。可作为工 业循环冷却水系统、空气、洗涤器、酿造厂和造纸工业等的杀菌、灭藻剂抑制粘泥 生长。还可用于涂料、胶乳、粘合剂、皮革及织物等防霉、防腐剂。 5 一氯一2 甲基- 4 - 异噻唑啉3 一酮2 一甲基一4 一异噻唑一3 一酮 经瞬泼现异噻唑啉酮的杀菌机理为穿透微生物的细胞壁进入细胞内部，并与 细胞的核酸( d n a 和r n a ) 上碱基结合，一方面可以阻断核酸复制，从而抑制微生物 繁殖，另一方面可以导致基因变异，引起蛋白质合成异常，作用过程是不可逆的， 从而导致微生物细胞的死亡。经过异噻唑啉酮处理过的微生物，在细胞死亡之前， 不能再合成酶和分泌有粘附性的生物膜。异噻唑啉酮的这种作用机理保证了该类产 品的高效性和广谱性，并且微生物难以产生抗药性【1 吼”j 。 除异噻唑啉酮类化合物具有良好的杀菌活性外，很多的噻唑衍生物也具有较强 的杀菌效果。例如噻菌灵口1 1 就是一种应用较广泛的内吸性杀菌剂，对许多植物的真 菌病害均有防治效果。处理收获后的水果和蔬菜可防治贮存中发生的一些病害。如 梨的黑星病、炭疽病等。 噻菌灵( 2 ( 噻唑4 基) 苯并噻唑) 另一个应用较为广泛的是2 氨基4 甲基5 一甲酰苯胺噻唑口2 1 。它可以用于配制 杀菌剂拌种双。也可防治禾谷类作物多种黑穗病，棉花立枯病、炭疽病等。 摒旬：一删唑 三环唑，例如5 - 甲基1 ，2 ，4 - - 唑并 3 ，4 _ b 苯并噻唑也具要较好的杀菌活性例。 4 天津大学硕士学位论文 肝1 1 1 夕弋s 7 1 n 一5 一甲基1 ，2 ，4 一三唑并【3 ，4 - b 】苯并噻唑 此外，噻苯咪唑也有广泛用途，主要用于柑橘类和香蕉的防霉剂2 4 1 。由于它毒 t t d , 、稳定性高、抗菌谱广、杀菌效力的持续时间长等特点，已被各国普遍采用。 r s 、 y “、l 卜“ 2 一氨基一4 甲基5 甲酰苯胺噻唑 苯并噻唑在医药方面的用途也非常广泛，特别是作为驱虫类药物使用。例如， 二苯噻宁口5 1 、氨基硫酚与由苯基脲和硫化光气制得的产物反应生成的夫仑替唑【2 6 】 是一种较好的驱肠虫药物。 屿。q 0 乳凰崛一如u 汹旬唑 + e 矿t 夕e 发t 囝 二苯噻宁 1 2 噻唑环双头化衍生物的合成研究 由于噻唑衍生物大多具有良好的生物活性和药理活性，因而化学家及药物学家 们对其进行了大量的研究。其中，对于双头对称的含有噻唑环化合物的研究较为深 入。最早的有l e h r 2 7 , 2 9 , 2 9 和a i t l m o n 【3 0 】等人合成的2 , 2 一双噻唑烷烃。 r r 八i 。h n 硎：烀皂r 川i = 坤m e 。r 孙 h i n e g a r d n e r 3 ”等人在噻唑环的4 位上用酯基或酰胺基取代的烷烃作为连接基 团，合成了一系列的双噻唑化合物： r l = p h ，h a = h o r c 0 2 e t b ；c o n h n h 2 0 r c 0 2 e t r u g g l i 【3 2 1 e r l e n m e r y e r 吲等人改变了2 位上的取代基团合成了一系列的4 ，4 _ 双噻唑烷烃，其方法与h i n e g a r d n e r 所用的方法相似。 r 。妒c 呵r 。 r l = m ep h ，ho r m e s 0 2 。c 6 h a n = 17o f8 q al卜ib 厂 妒 天津大学硕士学位论文 除了用直链烷烃连接两个噻唑环外，各类二胺或硫烷作为噻唑的连接基团也较 为普遍。如b r a u n 3 4 1 和d a h l b o m 3 5 1 等人合成的以下系列化合物： 码醪c h 广卜c h 史丁r 可卜叮 r 歹卜p r ， r i = 心x 净b r c 1o r m e ，_ 、 a 。n h ( c h 2 ) 2 n h ，一k 少一 a ；n h ( c o m e ) ( c h 2 ) 2 ( c o m e ) n h a 2 c h 2 s c h 2 o rc h ( m e ) s ( m e ) c h k i 2 m e ，p ho rp - p h c 6 h 4 a 2 1 , 4 - c 6 h 4 ，1 , 3 c d 4 4 o r 弋持，弋心 r 1 。m c ，e t ，p ho rp - p h c 6 1 4 a 2 1 , 4 - c d 4 4 ，1 ，3 - c 6 h 4o r 弋沁，_ 心 噻唑的一个重要衍生物2 巯基苯并噻唑也是一种具有较高生物活性的分子。因 而关于在2 巯基苯并噻唑的2 位巯基上进行修饰的文献也很多。其中不少具有价值 的研究成果已在实践中得到广泛应用。如c h e c h a k t 3 6 j 等人发现将2 巯基苯并噻唑与 二溴代烷烃反应得到的化合物加入到卤化银感光乳剂中能大大提高敏化作用。现把 双2 一巯基苯并噻唑的部分衍生物归纳如下表，其中采用的部分连接基团与本文选用 的相似： 化合物试剂!溶剂 r e f 昨培廷囝州，撕穗警施一h s s s c h 2 c h = c h c h 2 s q 忘k 。一。囝 咖正一e q 0 = i 篇焉；啪 3 8 翼3 9九f m ，* 1 ，4 _ 二氯- 2 丁稀 a ，1 ，4 - 二氯- 2 - 丁炔 n a o h ，n a h c 0 3 ， 一- - ( 2 - 氯乙基) 胺盐酸盐 h 2 0 ：4 0 h 2 0 ：4 1 6 天津大学硕士学位论文 。飙一。e 丸配n 腻a o h n a c l o l 啪 节峄s 0 ：正卜一r 一。o 、8 4 3 8 “：土n h r e t 3 n ；c l c h ：c h z c l zi 4 4 a ，o r b e h 4 5 1 3 噻唑的金属络合物的研究 自从e r l e n m e r y e r 和s c h m i d 4 6 用两分子未取代的噻唑在无水乙醇与一分子的无 水c o c l 2 络合并确定其络合物的结构以来，有关嚷唑及其衍生物和各种金属配位的 研究吸引了许多化学家的兴趣，如w e a v e r 等人 4 7 】用嚷唑与c u l l 、c o “、n i “、p t “、 z n ”等金属离子发生n 配位，形成m l 2 x 2 构型的配合物。随后e s t e s l 4 8 1 和j a m e s | 4 9 j 分别对c o ( t h i a z o l e ) 2 x 2 和f e ( t h i a z o l e ) 1 2 x 2 的磁性进行研究。 x = c lo r b r 由于2 , 4 双噻唑和4 , 4 双噻唑是博莱霉素与d n a 作用的插入基团，因而4 , 4 双噻唑和2 , 4 - 双噻唑的配合物一直吸引了许多科学家的兴趣。如日本化学家s a s a k i 的研究发现，2 ，2 二( 2 氨基乙基) 4 ，4 - 联噻唑和2 ，2 二( 2 一氨基甲基) 一4 ，4 - 联噻唑分 别与c o ( i i ) 和c u ( h ) 配位形成的配合物，能促使超螺旋d n a 断裂t s o , 5 ”。t i a n s 2 1 等人 用2 , 2 ，二氨基4 , 4 双噻唑分别与氯化钴和氯化镍形成配合物 c i s - l 2 c o c l 2 c h 3 0 h 和 c i s l 2 n i c l 2 】- c h 3 0 h ，结构如下图是所示。采用同位索流 体闪烁技术对这两种配合物进行活性研究，结果发现，这两种物质对恶性肿瘤t 8 0 癌细胞有抑制细胞的d n a 合成的能力。 7 幻n 一 矿 天津大学硕士学位论文 许多的s c h i f f 碱及其金属配合物都有良好的抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性。 庐硫s c h i f f 碱是其中有影响的一类，这类s c h i f f 碱主要是由氨基硫硒缩合而得，对 含硫的其它化合物则报道较少。由于噻唑环本身具有较强的药理活性，许多抗菌素 如青霉素，磺胺噻唑的分子中都有噻唑环，因此，对于含有噻唑环的s c h i f f 碱及其 金属配合物也有较多文献报道。 梁芳珍【5 那等人用将2 - 氨基噻唑和水杨醛在乙醇下回流的方法制备了含有噻唑 环的配体，然后将配体与醋酸锌在乙醇中回流，制备得n t 配合物。经分析，配体 为负二价的双齿配体，配合物中金属离子为四配位，结构如下： 经抑菌试验发现，配体对金色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌都有较好的 抑菌效果。配合物的抑菌效果稍强于配体，其中对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的杀灭 效果更好。 邓乐生睛4 1 等人用磺胺噻唑与对羟基苯甲醛合成了一种新的西佛碱，并以此配体 培养了8 种稀土配合物。经过研究发现，他们对鼠肝匀浆脂质过氧化物生成的抑制 作用及对超氧化物的清除效果明显。 _ c - w q 妣w h 叼 其还原机理为：噻唑环和磺酰胺的胺基发生互变异构，噻唑环上氮原子获得一个氨 原子，氢原子失去，噻唑环上的氮以负离子的形式参与配位。 一。口矗= 吣 刚脚等一o s = 啡却 1 4 论文选题意义和设计思路 化学生物学是近年来国际上刚出现的化学、生命科学和医学相交叉的一门新兴 交叉边缘学科。它不同于从生物学角度研究问题的生物化学和分子生物学；它是从 化学的角度，用化学和生物学手段和方法来研究生命现象和生命过程的- f 7 科学。 近年来，把化学功能基嫁接到生物活性分子上是化学生物学研究的热点问题【9 0 啦】， 更是学术前沿课题。把化学功能基嫁接到生物活性分子上将会改变这些生物活性分 子的性质，有助于了解生物活性分子( 如氨基酸、多肽、碱基、核苷、维生素、生 物多糖、基因片段等) 的本质、揭示生命的奥秘，保护生命和生态环境，造福人类； 天津大学硕士学位论文 另一方面，可利用已修饰的生物分子的新特性，用于高科技领域，形成新一代高科 技产业，服务于社会。 生物电子等排在药物合成方面的应用已经非常广泛。生物电子等排，系指具有 相似的立体形状和电子排列的原子或基团，它们在药物分子结构中互换时能保留原 分子相似或产生代谢拮抗的生物效应。利用生物电子等排的原理，根据受体对作用 物结构的要求，可以有效地合成与原来药物作用相似( 或相反) 的化合物。用生物 电子等排的思维，不少组合的原子可以互换，因对形成的分子的生物活性没有太大 的影响。例如，在许多系列的化合物中，用硫原子来替代氧原子可能是非常有用的， 有时亚砜也可以用来替代酮。在噻唑方面，也有应用生物电子等排来制备药物的例 子1 2 6 1 。 k a s n a r 和s k a r i c 等人曾提出合成“d o u b l e h e a d e d ”核苷的设想【5 ”，目的是为了 得到可以搠暂抗病毒的化疗药物。方法是先在核苷的核糖的1 位和5 位引入两个相 同或不同的碱基，进而研究经过修饰的双核苷衍生物是否能够通过碱基配对同时识 别d n a 链上的两个碱基。受此启发，我们选用具有生物活性的噻唑，用一柔性或 刚性的的链将其在非活性位点上连接起来，以期得到活性更高的双头或多头化噻唑 衍生物。 本论文做的工作是用一系列的二溴或多溴代化合物与具有生物活性的生物活性 分子2 巯基噻唑和4 甲基2 巯基噻唑连接。所用的溴代物分别为1 , 4 二溴一2 一丁烯、 1 , 4 二溴2 丁炔、1 , 4 二溴丁烷、1 , 6 - 二溴己烷、2 ，2 ，二溴乙醚、l ，2 - 二( 2 一溴乙氧基) 乙烷、1 , 4 二溴甲基苯、2 , 4 ，6 三甲基一1 ，3 ，5 - 三溴甲基苯和四溴甲基乙烯。其中1 , 4 - 二溴2 丁烯、1 , 4 二溴2 t 炔、1 ，4 二溴甲基苯、2 , 4 ，6 一三甲基- l ，3 ，5 - 三溴甲基苯和四 溴甲基乙烯的烃基部分具有一定的刚性，而1 , 4 一二溴丁烷，1 , 6 - 二溴己烷，2 , 2 一二溴 乙醚、1 ，2 - ( 2 溴乙氧基) 乙烷的烃基部分具有柔性。其中四溴甲基乙烯是一个很好 的连接基团。它能把在四个活性分子固定在乙烯基的a 位上，形成一个连有四个相 同功能团的分子。我们希望通过以上的溴代中间体与噻唑单体的连接，得到在生物 体内有良好活性的多头化衍生物。 9 天津大学硕士学位论文 第二章实验部分 2 1 合成路线 2 1 1 噻唑单体的合成 2 1 1 12 - 巯基噻唑的合成 啦+ ，啦n s n e 。 + c i c h 2 c h o h 2 n c s n h 4 2 2 1 1 24 甲基- 2 巯基噻唑的合成 i卤代丙酮 骂7 4 c哆s h、r 7 c h 3 c 宵c h 3c 曼a c ! z 0 3 - c h 3 宫c c h 2 0 4 甲基2 巯基噻唑 so 2 n l t e 。 + c nc hexh c s n h 4 c h 3 c c，n 2 1 2 溴代物的合成 坠 c h 3 c o o h ，n 2 0 h 2 0 - - - - - - - - - - - - i o n c h 3 c c h 2 b r 心c 醪s h 一m 2 1 2 1 2 , 2 - 二溴乙醚 h o m o h l b r 厂v 弋b ro u 2 1 2 2 7 - - 醇- ( 2 - 溴乙基硒 l l 厂、旷、。，呈! l b _ y - 弋扩、， 2 1 2 3 1 , 4 - 二溴2 丁炔 肿h 2 _ c q 伽畜一勘一叫q m 2 1 2 4 2 , 4 ，6 三甲基1 5 三溴甲基苯 h c h o ) 。+ 地v 口3 昔 c h 3 1 0 g h 2 b r b 廿h k 3 。c i 技，c c h h 3 ：。， c h 3 ic o i f 【ec 天津大学硕士学位论文 2 i 2 5 四溴甲基乙烯 c h 3p h 3 卜f f - c h 3 c h 3 h 坚呈! - b 。h 2 c c = c c h 2 b 。 b r 2 b r h 2 c 、c h 2 b r 2 1 3 双头化噻唑衍生物的合成 2 1 3 1 1 , 4 - 双( 2 一噻唑硫基) - 2 - 丁烯0 d t b e ) z 醪s h + b 屿c f o c 印r 寺 h q 。 2 1 3 2 1 , 4 - a ( 2 - 噻唑硫基) 丁烷( d t b a ) ：吒盟s h + b c h ：协击 2 1 3 3 o c ，a - 双( 2 - 噻唑硫基) - 1 ，4 - 二甲苯( d t b z ) 2 哆s _ c 啮s 却 寸唧o c 啦音醪鼬c q 啦s 却 2 1 3 4 1 , 4 - 双件甲基- 2 - 噻唑硫基) _ 2 - 丁烯m b e ) ：即可刚啪c f k7 k o h 屿。v 哪c 灯删3 2 1 3 5 1 , 4 双( 4 甲基- 2 - 噻唑硫基) - 2 - t 炔o d m b y ) ，筘醪s h + b 以h 妒c c 脚 邺醇s h 2 c - - c c - - c h 2 灯叫3 2 1 3 6 1 , 4 - 双( 4 甲基- 2 一噻唑硫基) 丁烷( d m b a ) ：h 3 c 弋。户ns h + b r + 吼扣r 矗粉螂飞。_ c 咕j 咿c 屿 2 1 3 7 l ，4 - 双( 4 - 甲基- 2 - 噻唑硫基) 己烷( d m h a ) + b c h 如，寺c 可二s _ c 吐灯凹3+ b r 七c h 2 _ _ b 。1 磊磊。 弋s 户8 叶c h 屯s 。弋s 一 2 1 3 82 , 2 - 双( 4 - 甲基- 2 - 噻唑硫基) 乙醚( d m e t ) 天津大学硕士学位论文 z 。醇s h 黑。忑业m 其丁叫3 c h 3 o h 、s7。” 。、s 7 2 1 3 9 1 , 2 - - - 2 - ( 4 - 甲基2 一噻唑巯基) 乙氧基】乙烷( d m e a ) z 地。可e 册音屿。娘船勺州3 2 1 3 1 0 a - 双( 4 一甲基- 2 - 噻唑硫基) - 1 ，4 - 二甲苯( d m b z ) 2 h # 飞舭n 唧。嘞蠢屿。醪s n 筘s 迄丁删3 2 1 4 三头化噻唑衍生物的合成 c h 2 b h ，g 、y 佣， 洲斗。， r = h 2 , 4 ，6 三甲基，1 ，3 ，5 三( 2 噻唑硫基) 苯( t t b ) r = c h 32 ，4 ，6 三甲基1 ，3 ，5 - 三( 4 甲基- 2 - 噻唑硫基) 苯( t m b ) 2 1 5 四头化噻唑衍生物的合成 4 邺醪2 c 篙戡，。善c = h 正1 一 r 2 1 6 1 d t b z a g c i o 、 酽正- 0 毗却一卜睇口辜十 2 1 6 2 d t b z a g n o s ( 奠s c c n ：卜p p 畿 1 2 天津大学硕士学位论文 2 1 6 3 d t b e c u c h 醪n = l - c n ：啦旦 c e = 。1 hc n 2 2 合成步骤 2 2 i 巯基噻唑的合成 2 2 1 i 硫代氨基甲酸盐的制备 在5 0 0 m l 装有机械搅拌器、温度计和氨气导管的四口烧瓶中，加入3 7 5 m l 脱 水处理过的四氢呋哺和2 4 5g 脱水处理过的二硫化碳。用冰水浴冷却至5 - 1 0 。c ，向 反应体系内通入氨气，立即有浅黄色沉淀生成。恒温通氨气2 5 小时后将反应体系 升至室温，继续反应半小时后停止搅拌。静置半小时，抽滤。分别用2 2 5m l 无水 乙醚洗涤2 次后，在4 0 c 时用旋转蒸发仪旋干，得淡黄色固体4 7 5g ，1 1 5 分解， 产率为9 3 8 。( 文献【5 6 j ：9 3 3 ) 2 2 1 2 2 - 巯基噻唑的制备 在1 5 0m l 装有恒压滴液漏斗、机械搅拌器、温度计的三口烧瓶中，于室温下 将1 5 2g ( 1 5 0r e t 0 0 1 ) 浓盐酸加入到1 7 4 9 ( 1 0 0m m 0 1 ) 氯乙醛的水溶液( 质量百分比 为4 5 ) 中。然后，在常温水浴条件下，搅拌滴加1 2 1g ( 1 1 0m m 0 1 ) 二硫代氨基甲 酸盐溶于1 2 1g 水的混合溶液，5 0 分钟滴完。将混合物在同样温度下搅拌6 0 分钟， 再将反应体系的温度升到7 4 继续反应2 个半小时。冷却至室温，分别用5 0m l 的乙酸乙酯萃取三次，将萃取液合并，无水硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上旋去乙酸 乙酯后，水重结晶，得白色片状晶体9 0g ，产率为7 5 9 ，熔点为7 5 - 7 6 c ( 文献值 例：i n p 7 5 - 7 6 c ) 。i r ( k b 03 1 0 6 ( w ) ，3 0 5 6 ( w ) ，2 8 8 6 ( w ) ，2 6 9 6 ( w ) ，1 5 4 8 ( m s ) ，1 4 5 9 ( s ) ，1 3 3 2 ( m s ) ，1 2 4 0 ( s ) ，1 0 6 5 ( s ) ，1 0 4 6 ( s ) 8 4 6 ( s ) ，7 9 5 ( s ) ，6 8 9 ( s ) ，4 6 5 ( s ) c m “ 2 2 1 34 - 甲基2 固e 基噻唑的制各 卤代丙酮的制备 i 溴丙酮 在装有机械搅拌、长回流冷凝管、温度计及5 0m l 长颈滴液漏斗的5 0 0m l 四 1 5 1 瓶中加入1 6 0m l 水、5 0m l 丙酮及3 7 2m l 冰醋酸。搅拌，加热。当温度升至 6 5 。c 时，滴加3 5 4m l 溴，4 小时滴完。继续搅拌1 小时，停止加热。加入8 0m l 冰水，并用冷水浴冷却至1 0 * c 左右，分批加入9 0gn a h c 0 3 中和至p h = 8 - 9 。静置 一小时后用分液漏斗分出油层，用c a c l 2 干燥。旋转蒸发仪旋出乙醚，减压分馏， 收集3 8 - 4 0 。c 馏分0 0 0 1m p a ，得淡黄色透明液体3 7 8g ，产率为4 0 6 。( 文献值例： b p 3 8 - 4 0 0 0 0 1m p a ) 天津大学硕士学位论文 i i 氯丙酮 在装有机械搅拌器、回流冷凝管和氯气导管的5 0 0m l 三口瓶中加入1 9 0 4g c a c 0 3 和1 3 8m l 丙酮，搅拌成浆糊状，加热回流2 0m i n 后停止加热，通入氯气3 5 小时。继续搅拌半小时，加入水溶解反应生成的c a c l 2 。过滤出未反应的c a c o ， 用分液漏斗分出滤液中的油层后用7 的n a h c 0 3 水溶液洗涤至中性，再用无水 n a 2 s 0 4 干燥。将残留液进行分馏，收集1 1 8 1 2 1 馏分。得浅黄色液体5 8 2g ，产 率为3 3 1 ( 文献值1 5 9 j ：b p 1 1 8 1 2 0 。c ) 4 甲基2 巯基噻唑的制备 把1 2g ( 0 11m 0 1 ) 硫代氨基甲酸盐溶于1 3 0m l 水中，在机械搅拌下快速加入 1 0 2g ( 0 1 1m 0 1 ) a 氯代丙酮。反应立刻有白色沉淀物生成，并伴随有大量的热产生。 待温度明显下降，停止搅拌，瓶底有黄色的半固体物聚集。静置至室温，半固体物 凝固。过滤，室温下干燥。在超声波振荡下用6 0 的水重结晶，得黄色针状晶体5 9 5 g ，熔点8 8 9 0 ，产率为4 1 3 ( 文献值 6 0 1 ：m p 8 6 8 8 。c ) 。i r ( k b r ) 3 1 0 4 ( m s ) ， 3 0 1 5 ( w )