ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验.doc

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导文件ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验第二修订版，第四阶段文本2003年2月6日发布根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。文件历程原编码历 程日 期新编码2005年11月Q1指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。1992年9月16日Q1Q1A指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。Q1被重新定名为Q1A。1993年10月27日Q1AQ1A(R)第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。1999年10月7日Q1A(R1)Q1A(R)第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。2000年11月8日Q1A(R1)目前第四阶段文本Q1A(R2)第二次修订文本得到指导委员会的批准，直接进入第四阶段而无需对外征求意见。此文本包含了因采纳Q1F（和气候带注册申请的稳定性数据包）所引起的改变，并推荐给ICH三方的法规机构采纳。2003年2月6日Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验修订说明本说明的目的是概括由于采用了ICH Q1F“和气候带注册申请的稳定性数据包”而使Q1A(R)产生的变更。这些变更如下：1在下面的章节中将中间的储存条件从温度302/相对湿度60%5%改变为温度302/相对湿度65%5%：l 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况l 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况l 2.2.7.3 在半透性容器中包装的制剂l 3 术语-“中间试验”2在下面的章节中可以用温度302/相对湿度65%5%代替温度252/相对湿度60%5%作为长期稳定性试验的储存条件：l 2.1.7.1 原料药-储存条件-一般情况l 2.2.7.1 制剂-储存条件-一般情况3.对于长期稳定性试验的储存条件，在温度252/相对湿度40%5%的基础上增加了温度302/相对湿度35%5%。在下面章节中包含了由此产生的失水比率的相关情况：l 2.2.7.3 在半透性容器中包装的制剂在实验中将中间储存条件从温度302/相对湿度60%5%调整为温度302/相对湿度65%5%是可行的，但要在注册申报资料中清楚地说明相应的储存条件和调整的日期。建议ICH三方在各自地区公布和执行此修订指南三年后，注册申请资料中能够包含在中间储存条件，即温度302/相对湿度65%5%下完成。目录1.导言1.1 目的1.2 范围1.3 一般原则2.指导文件2.1 原料药2.1.1 概要2.1.2 强力破坏试验2.1.3 批的选择2.1.4 包装容器的密封系统2.1.5 质量标准2.1.6 检测频率2.1.7 储存条件2.1.8 稳定性承诺2.1.9 评估2.1.10 说明书/标签2.2 制剂2.2.1 概要2.2.2 光稳定试验2.2.3 批次的选择2.2.4 包装容器的密封系统2.2.5 质量标准2.2.6 检测频率2.2.7 储存条件2.2.8 稳定性承诺2.2.9 评估2.2.10 说明书/标签3.术语4.参考文献1.导言1.1 目的以下是ICH Q1A的修订版本，它为新原料药和制剂在欧洲、日本、美国三个地区注册所需要的稳定性资料做出限定。它并不涵盖世界其它地区或出口到这些地区注册所需的检测要求。本指导文件寻求为新原料药和制剂的稳定性试验数据提供例证，但是也留有足够的灵活性，以适应由于特殊的科学考虑和被评估物质特征而导致的各种不同的具体情况，在有科学依据的情况下也可以采用替代的方案。1.2 范围本指导文件针对的是新分子实体和相关制剂注册时所需提交的信息。目前，此指导文件并不寻求为简略或简化申请，变更申请和临床试验申请提供指导。对在申请人提出的容器系统中的具体剂型进行抽样和检验的特殊详细指导不包括在此指导文件中。有关新剂型和生物技术/生物制品的进一步指导请参阅ICH Q1C和Q5C。1.3 一般原则稳定性试验的目的是为原料药或制剂的质量在各种环境因素，如温度、湿度和光照等，影响下如何随时间变化提供证据，为原料药制定复检期或为制剂制定有效期提供证据，并推荐贮存条件。本指导文件中的试验基于对欧洲、日本、美国这三个地区的气候条件影响分析制定的。世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，而世界可分为四个气候带，本指导文件针对的是和气候带。稳定性资料建立的原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/地区的要求相一致。2.指导文件2.1 原料药2.1.1 概要原料药的稳定性资料是稳定性系统评估过程的一个主要部分。2.1.2 强力破坏试验原料药的强力破坏试验能够有助于鉴定可能的降解产物，确定降解路线，确定分子的内在稳定性，并验证所用的分析方法对稳定性的指示能力。强力破坏试验的性质取决于具体的原料药及所涉及的制剂类别。强力破坏试验可以采用单批原料药。试验应以包括温度（应高于加速试验的条件，以10为增量单位，如50，60等）及湿度的影响（如75%的相对湿度或更高），如有需要，还可包括氧化和光解作用。试验还应评估原料药在大范围pH值的溶液或悬浮液中的水解情况。光稳定性是强力破坏试验的组成部分。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B中描述。在强力破坏试验条件下对降解产物进行检测对于确定降解路线和开发、验证适合的分析方法是有用的。但是，如果已经证明某些降解产物并不会在加速或长期储存条件下形成，对它们的检测可能是没必要的。这些试验的结果是向监管部门提交资料的组成部分。2.1.3 批的选择正式稳定性研究数据至少包括三个批次原料药。这些批次至少应在试生产阶段，其合成路线与正式生产批次相同，生产方法和流程与正式生产批次最终使用的工艺相似。正式稳定性研究中所用原料药批次的整体质量应该代表规模化生产的原料药质量。其他支持性数据也可以提交。2.1.4 包装容器的密封系统稳定性试验所用原料药的包装容器密闭系统应当与注册文件中提出的贮藏和销售包装相同或相似。2.1.5 质量标准由一系列检测项目、参照的分析方法和提出的可接受标准所构成的质量标准会在ICH Q6A和Q6B中做出指导。除此之外，原料药中降解产物的质量标准在Q3A中讨论。 研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的特性进行检测。这些检测应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性。应使用经过验证且能作为稳定性标志的分析。是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。2.1.6 检测频率 对于长期稳定性研究，检测的频率应当足以建立原料药稳定性概况。对于复检期超过12个月的原料药，其检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，此后每年一次。在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3，6个月），推荐的研究期限为6个月。如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。当加速储存条件的结果出现显著变化时，可以进行中间储存条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如，0，6，9，12个月），推荐的研究期限为12个月。2.1.7 储存条件通常，被评估的原料药应当在能够检验其热稳定性和（如果可能）湿度敏感性的储存条件下储存（包括适当的限度）。选定的储存条件和试验的时长应足以覆盖储存，运输和使用。对于长期稳定性试验，在递交文件时至少应包括三个最初的批次、覆盖至少12个月的时长，此后应继续进行使其足以覆盖申请人提出的复检期。如果有要求，在审批申报期间所积累的数据也应向注册当局提交。加速储存条件和中间储存条件（如果具备）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件的情况（如运输中可能情况）。2.1.7.1 一般情况研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期*252/60%RH5% RH或302/ RH 65% RH5% RH12个月中间*302/ RH 65% RH5% RH6个月加速402/ RH 75% RH5% RH6个月*由申请人决定长期稳定试验是在252/60%RH5% RH或302/ RH 65% RH5% RH的条件下进行。*如果在302/ RH 65% RH5% RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。如果长期研究选择的条件为在52/60%RH5% RH ，且6个月的加速试验期间发生了“显著改变”，应当时行中间储存条件下的加速试验，并与显著变化的标准相对比进行评估。除非经过论证，中期储存条件下的试验应包含所有检测。最初的申请应至少包括12个月中间储存条件研究的前6个月数据。一种原料药的“显著变化”是指与其质量标准不相符合。2.1.7.2 拟冷藏的原料药研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期5312个月加速252/ 60% RH5% RH6个月除了以下明确提到的情况，冷藏条件下的数据应当按照本指南的评估部分进行评估。如果在加速储存条件下的3和6月之间出现显著改变，申请人提出的复检期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。如果在加速储存条件下的前3个月出现显著改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月就出现显著改变，通常没有必要将检测持续到6个月。2.1.7.3 拟冷冻储存的原料药研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期-20512个月计划在冷冻条件下储存的原料药，其复检期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻条件下储存的原料药没有提出加速储存条件，应当提高温度（如53或252）在适当周期内单批产品进行检测，以便对短期偏离标示储存条件（如在运输和处理过程）的影响进行评估。2.1.7.4 拟低于-20储存的原料药应具体情况具体分析。2.1.8 稳定性承诺如果在获得批准时申报批次的长期稳定性数据没有覆盖申请人提出的复检期，应承诺在批准后将会继续进行稳定性试验以确立复检期。如果申报的三个生产批次长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。否则应当做出如下一种承诺：1如果申报资料包括了至少三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究。2如果申报资料少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的复检期内继续进行这些研究，并加入额外的批次，使总批次达到3批，在提出的复检期内进行长期稳定性研究。3如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在提出的复检期内进行长期稳定性研究。除非经过科学的论证，用于稳定性承诺的长期稳定性研究方案也应与研究最初批次的方案相同。2.1.9 评估稳定性试验的目的是在至少三批原料药的检测和对这些稳定性信息的评估（包括物理、化学、生物和微生物检测等结果）的基础上确定原料药的复检期，以用于未来所有在相似情况下生产的批次。批次间的变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格的置信水平。有的数据所显示出的降解作用和变异非常小，以至于从直观上就可以看出所提出的复检期可以通过，此时通常不必进行正式的统计分析，只需为这种忽略提供一个正当理由就足够了。对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将p值大于0.25作为无显著性差异的标准）。如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量合格保持时间最短的批次。与降解相关联的性质将决定是否需要对数据进行线性回归分析。通常这种关联可以表达为算术或对数尺度上的线性、二次或三次函数关系。应当用统计方法对各批次及合并批次（如有必要）的数据与理论降解直线或曲线的拟合程度进行检验。在批准时，如果经过论证，依据长期储存条件下的实测数据，用有限外推法得到超过观察时间范围外的复检期。这种论证应当基于对降解机制的了解、加速条件下的检测结果、与任何数学模型的良好的拟合性、批量大小、稳定性数据的充分性等因素。然而，这种外推法是假定在观察数据的范围外也存在相同的降解关系。任何评估都不应仅针对含量测定，还应包括降解产物的水平和其他适合的项目。2.1.10 说明书/标签应当按照国家和地区的要求制定标签上的说明贮存条件。该说明应当基于原料药的稳定性评估。如适用，应提供特殊的说明，特别对不能冷冻的原料药。应避免使用“自然条件”或“室温”这类词。复检期应当源于稳定性信息，如适合，复检日应显示在容器标签上。2.2 制剂2.2.1 概要制剂的稳定性试验的设计应基于对原料药变化特点和性质的了解、原料药稳定性研究信息和临床处方研究中获得的经验。应当说明正式稳定性研究中储存时可能产生的变化和检测项目的选择依据。2.2.2 光稳定试验如适合，至少应当采用一个申报批次进行光稳定性试验。光稳定性试验的标准条件在ICH Q1B中描述。2.2.3 批次的选择至少应提交在三批申报产品的稳定性研究数据。这些申报批次的配方和包装应与拟上市产品相同，申报批次的生产工艺、质量应与拟上市产品相似，并符合相同的质量标准。三个试验批次中至少应有两批的批量达到中试批量，如有理由第三批的批量可以较小。如有可能，生产这些批次药品应分别采用不同批次的原料药。除非采用括号法或矩阵法设计，每一种单独的剂量规格和容器尺寸的制剂都应该进行稳定性研究。其他支持性数据也可以提交。2.2.4 包装容器的密封系统应当对包装在申请人提出的上市包装容器【（如果适当）包括任何次级包装和容器上的标签】中的制剂进行稳定性测试。对于除去包装或者采用其他包装材料的制剂所做的研究资料可以分别作为制剂降解测试的一部分或考虑作为支持性材料。2.2.5 质量标准质量标准由检测列表、分析方法的参照和申请人提出的接受标准组成，包括放行及有效期质量标准，它将在ICH Q6A和Q6B中做出阐述。此外，制剂中降解产物的质量标准在Q3A中讨论。稳定性研究应当对那些在贮藏期易发生变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的药品特性进行检测。这些检测应当涵盖物理、化学、生物学及微生物学特性、防腐剂成分（如，抗氧化剂、抗微生物的防腐剂）以及功能性测试（如，针对一种药物转运系统）。应使用经过验证且能作为稳定性标志的分析方法。是否进行重复检测及重复的程度将取决于验证研究的结果。根据所有稳定性资料制定有效期的接受标准，可以根据稳定性评估和储存过程中观察到的变化，对有效期内的标准和放行标准之间的差别做出论证。对于防腐剂含量放行标准和有效期标准之间的任何差别都应当得到化学含量与抗菌防防腐有效性的相关性的验证支持，这种相关性是在药品最终上市 配方（除了防腐剂浓度）的研发过程中得到证明的。无论在防腐剂含量的放行标准和有效期可接受标准中是否存在差异，为了确认的目的，都应当在提出有效期对单独一个批次的药品的抗菌防防腐有效性（除了防腐剂含量）进行检测。2.2.6 检测频率 对于长期稳定性研究，检测的间隔应当足以建立起制剂的稳定性概况。对于超过12个月有效期的药品，其检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月测一次，此后每年一次。在加速储存条件下，至少应有三个时间点，包括起点和终点（如，0，3，6个月），推荐的研究期限为6个月。如果预期（根据研发经验）加速研究的检测结果可能有明显改变时，应增加检测，包括在最后的时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个时间点。当加速储存条件的结果出现显著变化时，可以进行中间储存条件的检测，此时至少应有四个时间点，包括起始和最终的时间点（如，0，6，9，12个月），推荐的研究期限为12个月。简化设计，即通过矩阵法或括号法来减少检测频率或某些综合因素导致完全没必要进行这些测试，这类设计须经论证方可采用。2.2.7 储存条件通常，一种药品制应当在储存条件下（具有适当的容忍度）进行评估，测试其热稳定性及其（如果适用）对湿度或溶剂丢失的敏感性。选定的储存条件和试验的时长应足以覆盖储存，运输和使用。如果适用，应当对制剂进行配制或稀释后进行稳定性测试，以便在标签说明书上对需配置或稀释的药品提供制备、储存条件和使用期的信息。应当在提出的使用期内对配制或稀释的制剂时行检测，作为正式稳定性试验有关起始时间点研究的一部分。如果在申报时还没有取得完整的长期稳定性数据，则应当包含12个月或最后的时间点的数据。一般来说 ，在承诺批次上不需要重复此检测。长期试验在递交文件时至少应包括三个最初的批次、至少12个月的时长，此后一定时间内应继续进行使其足以覆盖申请人提出的有效期。如果有要求，在审批申报期间所积累的数据也应向注册当局提交。加速储存条件和中间储存条件（如果具备）下的数据可用来评估短期偏离标示储存条件的情况（如运输中可能发生的情况）。有关制剂长期、加速和中间试验（如果需要）的储存条件将在以下部分详细描述。不属于后续章节提到的特殊情况的药品制剂都适用于“一般情况”。替代的储存条件须经过论证方可采用。2.2.7.1 一般情况研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期*252/60%RH5% RH或302/ RH 65% RH5% RH12个月中间*302/ RH 65% RH5% RH6个月加速402/ RH 75% RH5% RH6个月*由申请人决定长期稳定试验是在252/60%RH5% RH或302/ RH 65% RH5% RH的条件下进行。*如果在302/ RH 65% RH5% RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。如果长期研究选择的条件为252/60%RH5% RH ，且6个月的加速试验期间发生了“显著改变”，应当时行中间储存条件下的进行附加的试验，并参照变化的显著性标准进行评估。最初的申请应至少包括中间储存条件下进行12个月研究的前6个月数据。一般来说，一种制剂的显著改变是指：1含量测定的最初数值出现5%的变化，或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到其效价的可接受标准。2任何降解产物超过了可接受标准。3不符合外观、物理特征以及功能性测试的可接受标准（如颜色、相分离、再混悬、结块、硬度、每一控制运作的输送剂量）。然而，物理特征的一些变化（如栓剂的软化、膏的融化）可能会在加速条件下出现。4不符合pH的可接受标准。5不符合按12个剂量单位溶出的标准。2.2.7.2 在不渗透性容器中的制剂不渗透性容器能够阻挡潮湿或溶液通透，对包装在这类容器中的制剂无需考虑对潮湿的敏感性或可能出现的溶剂丢失。因此，对装在不渗透性容器中的制剂进行稳定性研究可以在任何受控的或环境的湿度条件下进行。2.2.7.3 在半透性容器中的制剂除了物理、化学、生物学以及微生物学稳定性之外，对包装在半透性容器中的以水为基质的制剂应当评估潜在的水分丢失。如下面提到的，这种评估可在相对湿度较低的条件下进行，最后应当证明包装在半透性容器中的以水为基质的制剂能够承受相对湿度较低的环境。对于非水或溶剂型制剂，也可以采取其他类似的方法时行研究和报告。研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期*252/40%RH5% RH或302/ 35% RH5% RH12个月中间*302/ 65% RH5% RH6个月加速402/ 不超过（NMT）25% RH6个月*由申请人决定长期稳定试验是在252/40%RH5% RH或302/ RH 35% RH5% RH的条件下进行。*如果在302/ RH 35% RH5% RH条件下进行长期试验，就不存在中间条件。对于在252/40%RH5% RH的条件下进行的长期研究，如果在6个月的加速储存条件的检测中出现除水分丢失以外的显著变化时，应当按照“一般情况”的描述增加中间储藏条件的测试以评估在30温度的影响。在加速储存条件下仅出现水分丢失的显著改变不需要进行中间储存条件的测试。然而，应该提供数据，证明在整个有效期内25相对湿度40%的储存条件下，制剂不会发生严重的水分丢失。装在半透性容器中的制剂在40和相对湿度不超过25%的条件下达到相当于3个月的储存期后，如果水分与初始值相比丢失了5%会被认为是显著变化。然而，对于小容器（1ml或更不）或单位剂量的制剂在相同的条件储存相当于3个月后，如经过论证，水分丢失5%或更多的情况或许也是可以接受的。作为以上表格中推荐的参考相对湿度（无论是长期或加速试验）的替代方法，可以在较高的相对湿度条件下进行稳定性研究并通过计算推导出参考相对湿度条件下的水分丢失。可以通过实验确定容器密闭系统的渗透系数实现这一目的，或者如以下例子所显示的，通过计算在相同的温度下，两种湿度条件下水分丢失之比。容器密封系统的渗透系数可以用申请的药品在假设最坏情况下（如系列浓度中的最稀浓度）进行实验而确定。判定水分丢失的方法举例：对于具有确定的容器密封系统、容器尺寸和填充量的制剂，有一种参照相对湿度条件下水分丢失率的推算方法。就是将在替代的相对湿度和相同温度条件下测得的水分丢失率与以下表格中的水分丢失比例相乘。应当证明在替代的相对湿度条件下的整个储存期内水分丢失率呈线性。例如：在给定温度，如40，经计算得到的在不超过25%相对湿度下储存的水分丢失率是相对湿度75%时测得水分丢失率与3.0（对应的水分丢失比例）的乘积。相对湿度对照湿度特定温度下水分损失率60% RH25% RH1.960% RH40% RH1.565% RH35% RH1.975% RH25% RH3.0经过验证的在相对湿度条件下的水分丢失比例即使不包含上述表格中，也是能够采用的。2.2.7.4拟冷藏的原料药研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期53/60%RH5% RH12个月加速2526个月如果制剂采用半透性容器包装，应当提供水分丢失程度的评估资料。冷藏条件下的数据应当按照本指导的评估部分进行评估，除了以下明确提到的情况。如果在加速储存条件下的3和6月之间出现显著改变，提出的有效期应基于长期储存条件试验的真实时间数据。如果在加速储存条件下的前3个月出现显著改变，应当对短期偏离标签上的储存条件（如在运输和处理过程中）的影响做出讨论。可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批药品在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月出现显著改变，通常没有必要将检测持续到6个月。2.2.7.5 拟冷冻储存的原料药研究储存条件申报数据覆盖的最低时长长期-20512个月计划在冷冻条件下储存的原料药，其复检期应当基于长期储存条件试验的真实时间数据。冷冻条件下储存的原料药没有提出加速储存条件，应当提高温度（如53或252）在适当周期内单批产品进行检测，以便对短期偏离标示储存条件（如在运输和处理过程）的影响进行评估。2.2.7.6 拟低于-20储存的制剂计划在低于-20储存的制剂应具体情况具体分析。2.2.8 稳定性承诺如果在获得批准时申报批次的长期稳定性数据没有覆盖申请人提出的有效期，应承诺在批准后将会继续进行稳定性试验以确立有效期。如果申报的三个生产批次长期稳定性试验数据涵盖了所提出的有效期，就不必要做出批准后的承诺。否则应当做出如下一种承诺：1如果申报资料包括了至少三个生产批次的稳定性数据，应承诺在提出的有效期内继续进行长期研究和6个月的加速研究。2如果申报资料少于三个生产批次的稳定性数据，应承诺在申请人提出的有效期内继续进行长期研究和6个月的加速研究，并增加批次，使总批次达到至少3批，进行长期研究和6个月的加速研究。3如果申报资料中缺少生产批次的稳定性数据，应承诺对最初的三个生产批次在申请人提出的有效期内进行长期研究和6个月的加速研究。除非经过科学的论证，用于稳定性承诺的长期稳定性研究方案也应与申报批次的方案相同。如果在申报批次的加速储存条件研究中出现显著变化，需要进行中间储存条件的测试时，承诺批次可以在中间储存条件或加速储存条件下进行测试。如果承诺批次在加速储存条件下发生显著变化，需要进行中间储存条件的测试。2.2.9 评估应该采用系统的方法对稳定性信息进行陈述和评估，尽可能地包含物理、化学、生物、微生物学测试，包括剂型的特殊属性（如口服固体剂型的溶出度）。稳定性研究的目的是在至少三批制剂的检测数据基础上制定未来在相似条件下生产和包装制剂的有效期和标签上的储藏指导。批次间的变异幅度会影响到未来生产批次在有效期内保持合格的置信水平。有的数据所显示出的降解作用和变异非常小，以至于从直观上就可以看出所提出的有效期可以通过，此时通常不必进行正式的统计分析，只需为这种忽略提供一个论断就足够了。针对预期会随时间发生变化的定量指标，有一种分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将p值大于0.25作为无显著性差异的标准）。如果不能合并，总体有效期的制定可基于质量合格的时间最短的批次。与降解相关联的性质将决定是否需要对数据进行线性回归分析。通常这种关联可以表达为算术或对数尺度上的线性、二次或三次函数关系。应当用统计方法对各批次及合并批次（如有必要）的数据与理论降解直线或曲线的拟合程度进行检验。在批准的时候，如果认为合理，用有限外推法从长期储存条件的实测数据得出超过观察时间范围的有效期。这种论证应当基于对降解机制的了解、加速条件下的检测结果、与任何数学模型的良好的拟合性、批量大小、支持稳定性数据的充分性等因素。然而，这种外推法是假定在观察数据的范围外也存在相同的降解关系。任何评估都不仅应进行含量测定，还应包括降解产物的水平和其他适合的项目。适当情况下，应当注意对质量平衡、稳定性与降解性能上的差别进行考察。2.2.10 说明书/标签应当按照有关国家和地区的要求制定标签上的储存条件。该说明应当基于制剂的稳定性评估。如果适当，应当提供特殊的说明，特别对不能冷冻的制剂。应避免使用“环境条件”或“室温”这类词。标签上的储藏说明应能够直接反映制剂的稳定性。如适合，失效日应当显示在容器标签上。3.术语为了便于此指导文件的理解，特提供如下的定义。加速试验(Accelerated testing): 通过对常规稳定性研究组成部分的储存条件进行夸大的设计，以提高原料药或者制剂的化学降解或物理变化的速率。除了长期稳定性研究之外，这些研究取得的数据也能够用于评价在非加速条件下更长时间内的化学效应，并评估短期偏离标示储藏条件的影响，如在运输过程中可能发生的情况。加速试验的结果有时不能预测物理变化。括号法(Bracketing)：指一种稳定性试验的设计方案，它只对某些特定设计因子（如含量、包装尺寸）处于极限条件下的样品进行如同完整设计那样的所有时间点测试。这种设计假定任何中间水平的稳定性都可以被稳定性极端测试所代表。在需要检测一个系列规格时可以应用括号法，如果这些规格在配料上相同或高度相关（例如，对一种相似的制粒压制的具用不同片重的片剂系列，或将相同配料装入不同大小胶囊壳而生产的具有不同装量的胶囊系列）。括号法能够用于不同容器尺寸或在同一容器密闭系统中的不同装量。气候带(Climatic zones):根据常规的年度气候条件，将全球分为4个区。根据W.Grimm提出的概念(Drugs Made in Germany,28:196-202,1985 and 29:39-47,1986)。承诺批次(Commitment batches):在注册申请中承诺要在批准后启动或完成稳定性研究的原料药或制剂的生产批次。容器密闭系统(Container closure system):盛装和保护药品的包装总和。包括内包装成分和外包装成分，外包装是为了给药品提供额外的保护，包装系统与容器密闭系统是等效的。剂型(Dosage form):制剂学的产品类型（如片剂，胶囊，溶液，膏剂），它一般都含有原料药，但未必含有赋形剂。制剂(Drug product):在最终包装内拟投放市场的药品。原料药(Drug substance)：与赋形剂组成处方而生产制剂的未经配方的药物。赋形剂(Excipient)：制剂配方中除原料药以外的任何其他成分。失效日(Expiration date):指制剂容器包装上所显示的一批制剂在规定的条件下储存能够符合有效期质量标准的日期，超过这个日期的制剂不可使用。正规的稳定性研究(Formal stability studies):指按照为了确定原料药的复检期或制剂的有效期而拟定的稳定性试验方案对时申报批次或承诺批次进行的长期或加速（或中间的）试验研究。非透性包装(Impermeable containers):指能够对气体或溶剂提供永久性屏障的容器，例哪，用于半固体产品的密封铝管，用于溶液产品的密封玻璃安瓶。中间试验(Intermediate testing):在25原料药或制剂，在30/65% RH的条件下进行试验，以适当加速其化学降解或物理变化速率。长期试验(Long term testing):在推荐的储存条件下进行的稳定性研究，以确定申请人提出的（或批准的）复检期或有效期。质量平衡(Mass balance): 在考虑分析误差的情况下，将含量测定数值和降解产物水平相加，以考察这些数值的累积是否能够接近初始值的100%。矩阵化设计(Matrixing):指稳定性试验计划的一种设计。据此方法，在任一特定的时间点只需从所有因素合并而选出的另一个样品子集进行测定。此设计假设每一个被检测定的样品子集的稳定性代表了在给定的时间点所有样品的稳定性。同一种制剂的样品中各种差异都应当作为考虑的因素，例如不同的批号、不同规格、大小不一的相同容器密闭系统，以至于在某些情况下不同容器密闭系统。平均动力学温度(Mean kinetic temperature):指一个单一的推算温度。如果这一温度维持了规定的时间，即可以使使得一种原料药或制剂经受了相当于在等效时间内所能经历的较高和较低温度范围的相同热负荷。平均动力学温度高于算术平均温度，并应考虑Arrhenius方程。如果在规定的时间内设定了平均动力学温度，就可以使用J.D.Haynes的公式(见J.Pharm.Sci.60,927-929,1971)。它高于算术平均温度，Haynes 根据方程推出了自己的公式。新的分子实体(New molecular entity):指在这个国家或地区的药品注册机构部门注册任何制剂中都没有包含的一种活性药用物质。对于这一指导文件民涉及的稳定性研究目的来说，一种新的盐、酯或某种原料药获得批准的非共价键衍生物都被看作是一种新的分子实体。中试规模的批次(Pilot scale batch):指采用能够完全代表和模拟完整的规模化生产的原料药或制剂批次。对于口服固体剂型，通常以满负荷生产规模的1/10 或100000 片或胶囊（两者择其大者）作为最小中试规模。申批批次(Primary batch):在正式稳定性研究中使用的原料药或制剂批次，这些批次的稳定性数据在注册申请文件中提交以分别建立复检期或有效期。对于原料药，应当至少有一个初始批次属于中试批次；而对于制剂，三个批次中至少应有两个是中试规模批次，第三批可以小些（如果它代表了关键的生产步骤）。然而，申报批次也可以是生产批次。生产批次(Production batch):指使用制造厂房中的生产设备按规模化生产制造的原料药或制剂批次。复检日(Re-test date):指应当对原料药的样品进行再检测的日期，这种检测是为了保证该原料药依然符合质量标准从而适合用于某种制剂的生产。复检期(