抗癫痫药物的选择.ppt

抗癫痫药物选择, 2010 John Dunne Adult Epilepsy Centre Royal Perth Hospital, Western Australia,目标,准确诊断 无痫性发作 治疗无副作用 正常生活 教育/工作 安全 家庭生活 然而 达到所有这些目标是不可能的 现实目标是必须的,准确诊断为什么重要?,错误诊断是有害的 不正确的诊断和治疗 最常见的鉴别诊断: 首发临床表现- 惊厥 晕厥 慢性病人 精神心理事件,晕厥 40%-50% 生命 中 20-30% 复发 晕厥是引起短暂意识丧失和痉挛的最常见原因。 90% 的晕厥患者有短暂痉挛发作 录相研究56名德国医学生自发性晕厥 (Lempert et al. Ann Neurol 1994;36:233-7) 在缺血皮层没有癫痫发作 皮层是静止的 痉挛发作是由于脑干反射的释放。,诊断,病史是关键 病人和目击证人 最重要诊断依据 护士或医生通过电话和证人进行交谈 证人: 用录象或电话交谈 体格检查 如果时间短, 用尽可能多的时间采集病史 心血管: 卧立位血压 神经病学: 调查 (被病人和患者过高估计) 血管迷走神经晕厥: 不需实验 12 导心电图及血化验 脑电图 显像,不好的医疗 = 病史采集不好 & 过分信任技术手段,晕厥,持续10-20 s 运动经常是不连续和多灶的 可能有摔伤或尿失禁(25%) 恢复很快，经常在10-20 s之内 - 患者之后一般没有意识朦胧但经常感到疲倦 .如果病人举得很直，摔倒时有头损伤，或者是老年患者，患者可能有意识朦胧。,局灶性 痫性发作,全面性 痫性发作 癫痫发作 同时影响大脑半球的两侧,癫痫发作的分类:,什么时间开始应用抗癫痫药物?,急性症状性癫痫?: 可以, 但仅短期 应用几个星期和几个月 第一次非刺激性痫性发作?: 不经常 两年复发的危险 50 % 第一次痫性发作开始治疗不影响预后 在第一次痫性发作后考虑治疗: 高复发危险 个人或家庭认为有不能接受的危险，希望得到治疗 复发非刺激性癫痫 (= 癫痫): 是的 在诊断明确之后,抗癫痫药物 (AED),目标?: 没有癫痫 没有副作用 然而: 没有药物是十全十美的 新的抗癫痫药物更有效 但是一些在应用和耐受性方面有优势 没有药物没有副作用 甚至致命的过敏反应(1/10,000) 与 SUDEP 相比(1/2500/yr - 1/200/yr) 抗癫痫药物选择: 取决于痫性发作的类型(癫痫症状) 加 病人状况 (年龄, 性别, 其他问题) 所用药物的副作用 个人偏好 单药治疗, 几次单药失败后开始多药治疗,抗癫痫药物浓度监测的作用是什么?,临床监测 - 非常重要 监测血中水平 常规监测不推荐 抗癫痫药物血中水平常被高估 和滥用 低限没有意义 - (可能有低于治疗下水平的痫性控制) 上限 - 错误定义 (除了苯妥英) 主要应用: 不好的主诉, 尤其当癫痫发作控制不好时 怀疑患者出现毒性反应而患者应用一种以上药物时。 调整苯妥英剂量，没有运动不能with its zero order rate kinetics 不要单独靠血中的水平调整抗癫痫药物浓度!,常规血中测试需要吗?,? 常规血中测试 不 不能预测很少副作用溶血性贫血，粒细胞减少，肝炎: (发生率1 in 10,000) ? 基本血液测试 是的，如果容易得到 基本血细胞计数，尿，肝功能，电解质 治疗期间监测变化 肝酶 (VPA/CBZ/PHT/PB) 10% 升高 短暂性白细胞减少(CBZ) 12%,女性癫痫需要的特殊建议,激素避孕 对癫痫的影响 对癫痫的发作频率和严重性没有副作用 对避孕的影响 肝酶诱导药物 (PHT,CBZ, PB,TOP, OXCBZ) 增加激素代谢: 不推荐纯雌激素药物 和 Implanon 复合药片: 内含 50mcg 剂量雌激素;如果不出血可以应用更大剂量） 醋酸甲基黄体酮 (Depo-Provera) 有效 致畸可能 所有抗癫痫药物 Spina bifida VPA 1-2% 剂量相关(1,000mg/天) CBZ 0.5-1% 新药 不清楚 (没有足够材料) 多药及高剂量增加风险 (尤其VPA + LAM) 但是先天性缺陷 is 5% (神经管缺陷 0.2%) 90% 癫痫应用抗癫痫药物的女性有正常的小孩,癫痫女性需要的特殊建议,怀孕前建议 所有可能生孩子的女性 在怀孕前及怀孕前3个月补充叶酸每日5mg。 产前应用解剖超声筛查主要的出生缺陷 注意: 妈妈的安全最重要！ 注意: 酒精，烟草，他汀类药物，华法令，也可能致畸 母乳喂养? 是的! 避免骨质疏松 酶诱导或非酶诱导抗癫痫药物易于引起骨质疏松 每日保证摄入钙及维生素D 如果骨密度降低，应补充钙及维生素D 然而骨健康关系到整个社区，尤其是女性。,那双鞋最合适？,一线抗癫痫药物, 全面发作性癫痫: - 丙戊酸 (VPA) 拉莫三嗪 (LAM) 乙琥胺 (仅用于失神) 如果仅为强直痉挛，可应用卡马西平(CBZ) 但是CBZ 可能加重失神和肌阵挛 部分及全面发作性癫痫: 卡马西平(CBZ) 丙戊酸 (VPA) 苯妥英 (PHT) 及其他抗癫痫药物 e.g. 在丹麦和意大利苯巴比妥是位居第二的抗癫痫药物,Hollingworth SA, Eadie MJ. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2010;19:82-89,拉莫三嗪,丙戊酸,卡马西平,苯妥英,左乙拉西坦,妥泰,DDD = defined daily dose,澳大利亚抗癫痫药物应用,每日应用丙戊酸的人口,丙戊酸,适应症: 所有癫痫类型 (所有全面性和部分性发作) 给药: 容易 可以经口服，灌肠及静脉给药 负荷量10-20mg/kg 耐受良好 如果在家中痫性发作增加，可以间断给予额外增加剂量 门诊 肠溶片 (200mg 和500mg ) 避免消化道反应。 可以以维持量开始 VPA 200 - 400 每日两次 成人剂量每日400-2000 mg,丙戊酸副作用,丙戊酸,副作用: 体重增加 (13 - 20%) - ? 剂量相关 震颤 (10 - 15%) - 剂量相关 头发减少 (6%) 剂量相关, 较少 ? 多囊卵巢综合症 “自杀行为和意念” FDA 不确切分析 FDA甚至重新推荐有缺陷的 丙戊酸和卡马西平 有保护作用 所有剖患者需要监测情绪和行为问题 如果癫痫患者需要抗抑郁药物，抗抑郁药物应用没有问题 主要致畸性 1-2% (脊柱裂) 剂量相关，尤其当每日用量 1,000mg,卡马西平,适应症: 部分发作和强直阵挛痫性发作 但不是失神，全面发作，肌阵挛发作 给药: 慢 大部分病人缓慢给药避免副作用(?包括皮疹) 卡马西平控释片 CBZ (Tegretol-CR) 耐受良好 每日两次给药 痫性发作控制较好 与传统的CBZ相比吞服同样剂量更稳定 起始剂量CBZ-CR 200mg 每晚100 mg 开始, 1-2周后100 mg每日两次。 一个月后增加到 200 mg每日两次 85% 新诊断的癫痫对此剂量反应良好，不必考虑血浆水平。 成人的一般剂量为每日400-1600 mg,Stevens-Johnson 综合症,卡马西平,副作用: 镇静, 眩晕，视物模糊和复视 事先告诉患者，一般持续时间较短 皮疹 5% 皮疹出现，立即停药 Stevens Johnson 综合症:尤其是 HLA-B*1502 中国汉族人 非正常ADH 分泌, 尤其在脑损伤时 “自杀行为和意念”: 不确切 其他药物可引起CBZ 毒性反应: 红霉素 西米替汀 普洛帕吩 奥美拉唑 丙戊酸 拉莫三嗪 主要致畸性: 0.5% 脊柱裂 所有抗癫痫药物中最安全的,苯妥英 始终在澳大利亚排第三位,适应症: 部分发作和强直阵挛痫性发作 但不是失神，全面发作，肌阵挛发作 给药: 方便 紧急情况: 口服或经静脉给于负荷剂量20mg/kg 在肌阵孪连续状态时有效 头外伤及开颅手术后预防治疗 永远不要肌肉注射- 损害组织 门诊: 容易 经常以维持剂量开始start (成人每日200 - 300mg) 每日给药一次(平均半衰期为22 hours) 血浆水平监测有意义,药代动力学 苯妥英,非线性药代动力学 需要注意 肝酶诱导 相互作用 需要调整,多毛,牙龈增生,副作用,苯妥英副作用,与其他老的或新的抗癫痫药物相比有效性及耐受性均较好。 包括在亚治疗血浆水平时 多双盲随机及公开随机试验 如果口腔卫生不好时出现牙龈增生 牙齿，牙病预防及口腔卫生的指导是有帮助的 平均牙龈6个月后增生0.2 mm ，就不再进一步变化。 (Pihlstrom et al. J Periodontol 1980; Angelopolous Oral Surg, 1972) 其他 外表方面 毛发增生 3%, 或更少 (相比 VPA 毛发减少6-10%) 致畸性 安全性与CBZ相同 小脑萎缩 很少 与剂量相关的毒性反应共济失调是可以恢复的。,总结,苯妥英有效，安全，耐受良好 与其他老的或新型抗癫痫药物相比 苯妥英的药代动力学和药物间相互作用需要重视 但应用起来并不困难,难治性癫痫,准确诊断是必须的 可能需要: 临床建议 EEG/视频脑电-EEG 监测 (合适的进行术前评估 ),苯二氮卓,笨二氮卓 适应症: 所有癫痫类型 氯巴占 口服，耐受良好, 每日10-30mg，每日一次 可以间断用于成簇的痫性发作，旅行或特殊情况下 MIDAZOLAM 静脉/肌注/灌肠/口腔 5-10 mg (半衰期 1-3 小时) 急性癫痫发作 氯硝西泮 口服 缓慢给予0.5 mg (镇静) 急性癫痫发作静注 1 mg (半衰期22 小时) 地西泮 急性癫痫发作静注 10 mg 安定 静推 直肠 10-20 mg (0.3 mg/kg 到 10 mg),外部治疗措施: 咪达唑仑经鼻或 口腔,水溶 成人剂量: 5 - 10 mg (0.2mg/kg) (1ml 塑料安瓶5 mg ),经鼻,或 口腔,连续性癫痫- 阵挛,紧急评估 观察 (可能的情况下录像) 强直阵挛发作大多自限，仅开始时需要帮助 除非痫性发作在继续，否则不要给安定 不要过早应用插管 影响临床评估，影响准确诊断，掩盖痫性发作 终止痫性发作 = 用安定类药物 + 阻止痫性发作 (不需要辅助呼吸） 苯妥英 20 mg/kg 静脉 不必因为病人用了苯妥英而调整负荷剂量 永远不要肌注 损伤组织 其他可能性: 丙戊酸 20 mg/kg ivi 左乙拉西坦 20 mg/kg ivi 苯巴比妥 10-20mg/kg ivi,老的 或是新的抗癫痫药,章子怡,巩俐,两者均值得我们的尊重,左乙拉西坦,适应症: 所有癫痫类型 给药:简单 紧急情况 静脉给药, 仰卧位时可以给以片剂 (外部营救或在病区) 门诊: 用维持剂量开始 (250 - 500mg bd) 成人剂量每日 500 -3000mg 相互作用: 很少 副作用: 耐受良好 困倦 11% 行为影响，需要撤药 10% 生气，焦虑,激动 ? 上呼吸道病毒感染 5% ? 骨健康及致畸性 不知道,适应症及用法与丙戊酸相似,适应症: 所有癫痫类型，除了可以加重肌阵挛。 给药: 不用于急性治疗 缓慢给药，避免皮疹 (发生率5%) 每日25 mg 2周, 每日25 mg 两次2 周, 然后每日 50mg 两次 如果在丙戊酸基础上添加 每隔2日25 mg 2 周, 然后每日25 mg 2 周 可能引起失眠 相互作用: 丙戊酸增加拉莫三嗪代谢 (与丙戊酸合用 增加药效) 怀孕增加拉莫三嗪代谢 需要增加剂量 拉莫三嗪增加卡马西平的 副作用,拉莫三嗪,适应症: 所有癫痫类型 给药: 经常缓慢给药避免副作用 每天25mg开始每两周增加25 mg (成人维持量每日75 - 400mg) 外部急救时可间断给予补充剂量 频繁发作的住院病人可以紧急给药，量大？ 相互作用: 少 副作用: 添加治疗: 中止率14-20% 认知及语言障碍 急性 近视 , 感觉异常, 肾结石 ( 年发生率 1.5%) 单药治疗 耐受良好 厌食/体重减轻 有时是优点,妥泰,苯巴比妥 (1912),“苯巴比妥只有当它的应用价值不再提倡时才有可能在afflent输出社会退出应用，而不是它的副作用” Mervyn Eadie, 1997 一直是世界上最普遍应用的抗癫痫药物 WHO 推荐应用于资源有限的国家(花费:每年 $2-5) 适应症: 所有癫痫类型- 高度有效 给药: 急性肌注、静推、皮下、口服 长的半衰期，可每日一次给药 每日30 mg, 如需要，每2-4 周增加30 mg 许多人，尤其是成年人耐受良好 副作用: 应用受到限制：在成人，由于镇静作用；儿童由于出现行为障碍 但是 在低剂量时可能性不大 and 过度依赖血浆水平可能导致药物过量应用 可能有低的致畸性 严重的过敏反应少见。,攻克痫性发作,顺应性: 单药最易引起治疗失败 药物 错误药物 错误剂量 (太低/太高) 由于能否得到药物、药物间相互作用换药包括中药治疗，患病及怀孕 疲劳, 改变睡眠觉醒周期a 停用酒精及成瘾物质 发作间期疾病 不恰当的ADH 分泌(如应用 CBZ 或 OXCBZ)