彻底征服癌症的化1类新药—BrDHA.ppt

,彻底征服癌症的化1类新药,溴代双氢青蒿素（Br-DHA）,溴代双氢青蒿素(Br-DHA),一、病例,二、试验结果,三、研发进展,四、风险防范,一、病 例（1）,Br-DHA征服癌症的临床实例 结肠癌 谭子才，男，60岁，下岗工人，重庆人。 肿瘤分布于结肠及回肠一段23公分，右半结肠切除约12公分，余下的在家单纯用Br-DHA两个半月治愈。 此病人因无医保，且家境困难，一直未去医院做检查，第二年医保办好后才做的，故两次报告时间相隔近一年。,病 例（2）,临床的治疗速度： 肺癌 银兆清，52岁，国企某矿山领导，井研县人。 肺癌，包裹大血管不利手术，回家已买墓地。单独口服Br-DHA7周，瘤体从3.92.2cm缩小到2.61.5cm。 因目前给病人用药属私下用药，不是遵循医嘱用药，在患者银兆清的CT报告里医院只承认是“放化疗”的结果。如果要医院承认是Br-DHA的治疗结果，只有等进入临床试验阶段。而且放化疗是达不到如此治疗效果的。,病 例（3）,最毒的胰癌 沈小文，女，60岁，重钢下岗工人。 胰癌复发。单独口服Br-DHA7一个月（从11月21日到12月21日），瘤体从4.63.3cm缩小到3.82.9cm。,病 例（4）,血癌 曾怡，女，19岁，成都仁寿人，打工妹 75-80%幼织红细胞血癌，口服40天Br-DHA，血相几乎正常、白细胞上升至3000多。由于其惧怕脊柱穿刺未进一步检测。,病 例（5）,乳腺癌 张某之妻，中年。乳腺癌，服用Br-DHA几天后疼痛消失，一个月后手感结节消失,病 例（6）,肝癌 王某某，成都人。一公司职员，40多岁 全肝弥漫性肝癌，Br-DHA灌注病灶（肝区）一个月，2cm的瘤体缩小成1cm多，如花生米大小的结节全部消失,其惊人的临床效果比放、化疗更有效，且病人感觉良好，无毒副。请看下列实验结果,二、试验结果,1、癌细胞实验,2、动物实验,3、病理切片,4、急毒实验,1、有效杀死癌细胞,IC50为体外癌细胞半数致死量所需药量，IC50比较直观地反应药效强弱： 羟基喜树碱 IC50 为206u mol 305u mol 紫杉醇 IC50为8.6u mol 青蒿素 IC50为200n mol（0.200 u mol） 溴代二氢青蒿素 IC50 8 n mol（0.008 u mol） 溴代二氢青蒿素与紫杉醇比较，药效强近千倍。,华西医大的实验报告：,2、动物实验,肉眼可观察到的肿瘤缩小（每隔3天的变化）,动物实验,肉眼可观察到肿瘤已成空泡。由于裸鼠是专门用于实验的无免疫力品种，没有吞噬死亡癌细胞的能力，所以没有人的肿瘤消失得快而明显。,3、病理切片（瘤子切片）,病理切片显示：Br_DHA能彻底杀灭癌细胞，在瘤体内使癌细胞破裂成无细胞区。这是目前任何抗癌药和化、放疗都不能达到的治疗效果。,病理切片 （有明显的空泡区）,与紫杉醇对照的肿瘤生长曲线,4、毒性实验,这么强的抗癌作用，其毒性如何？实验鼠的体重与对照组比较没有明显变化，无毒。,急毒实验,急性毒性实验的数据：最大耐受量（MTD）5000mg/Kg。等同钙片。,三、研发进展,1、研发意义,2、研发技术,3、工作进展,4、报批计划,1、研发意义,快速增长,2010年在全球范围内,癌症已成为死亡人数最多的疾病,癌症新病例和癌症死亡人数增长最快的地区为：俄罗斯，印度和中国。,项目 背景,癌症成为第一大病种,我国增长最快,到2020年，目前的数目将再次翻倍；到2030年该数目则将是现在的三倍。,抗癌药市场,到2012年，全球肿瘤药物市场销售总额将达800亿美元左右,用药量5年翻番,新药后来居上,主宰世界医药市场（首超心血管药）,上市门槛更低（各国大开绿灯）,彻底征服癌症,人类第一次实现了无毒而杀灭癌细胞的目标。此项重大发明有望彻底征服癌症，使人类摆脱癌症这个病魔，具有不可估量的社会效益和经济效益。,市 场 的 期 待,本项目为化1类新药，具有疗效好，广谱抗癌，治愈时间短；专一性强、无毒副作用及费用低的显著特点。癌症患者不住院、不打针，只需在家一日三次口服Br-DHA胶囊就能轻松治愈。就如同青霉素的发明之于炎症一样，市场期待着Br-DHA的出现！,2、研发技术,溴化双氢青蒿素（Br-DHA） 新化合物结构（原料）,溴代双氢青蒿素（Br-DHA） 复方双释胶囊（制剂）,（1）溴化双氢青蒿素（Br-DHA） 新化合物结构（原料）,溴代双氢青蒿素,6-Br-（3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR）-八氢-3-甲基3，6，9三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并4，3-j-1，2-苯并二塞平-10（3H）醇,溴代双氢青蒿素（Br-DHA）,工艺研究,氯 化,羟基化,氧化成COOH,还原成OH,溴 化,羟基化,氯化不稳定,催化困难,脱保护剂困难,攻 关 难 点,溴代双氢青蒿素,双氢青蒿素（Br-DHA）溴化的优点：,溴的极性更强，因而比双氢青蒿素的药理活性更强。按青蒿素抗癌原理，其作用方式是其特有的氧桥断裂产生自由基，引起癌细胞膜破裂而杀死癌细胞;溴化有利于吸引2,12碳位上的氧桥断裂产生自由基，可以大大增强药效。 溴化工艺有很好的专一性，使产品的合成工艺有很好的特异性，并且易于量化控制。 与氨基等其它基团相比，毒副作用小。,双氢青蒿素（Br-DHA）溴化的工艺优势：,技术有一定难度，仿制有一定技术屏障 中科院上海药物研究所经多年努力都不曾成功合成 合成工艺国际领先,双氢青蒿素溴化的唯一性-难有竞争对手：,虽然青蒿素的衍生物不少，但活性最高的是双氢青蒿素。其它诸如蒿甲醚等，只是一个缓释作用（前药），最后都要代谢成双氢青蒿素才能有活性。而且由于蒿甲醚等分子量增加，影响了吸收；前药又要通过水解才能成为活性分子双氢青蒿素，丢失相当大；所以总的生物利用度低很多（35%）。可以说，溴代双氢青蒿素已经站在了这个项目的顶峰！,（2）溴代双氢青蒿素（Br-DHA） 复方双释胶囊（制剂）,I.复方：将溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁两组份组成复方双释胶囊。因为青蒿素抗癌必需在自由铁的激活下产生自由基才有效，所以将铁与溴代双氢青蒿素配伍。,复方双释胶囊（制剂）,II.双释：在药物的时效上，铁是Br-DHA的靶向诱导剂，必需早溴代双氢青蒿素2小时进入癌的病灶区，才有利于铁对青蒿素的激活，所以配成如下剂型：铁剂为速释微丸，在胃内溶解吸收；溴代双氢青蒿素为缓释微丸，从空肠开始溶解吸收，其时差也正好符合临床需好。所以将两种微丸装入同一胶囊中，临床顺应性相当好。,复方双释胶囊（制剂）,3、工作进展,Br-DHA的新药研发进展,- ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,已具备新药报批基础,Br-DHA的新药研究进展,溴代双氢青蒿素及其制造工艺已获专利证书CN200610144186.3，并已申请国际专利（PCT）。 溴代双氢青蒿素复方双释制剂已申请专利200910167894.2。,专利,已完成药学研究,质量检测,稳定性考查,溶剂残留,新结构的确定,已经具备工业化生产的技术,Br-DHA的新药研发进展,药效学研究已完成,癌细胞体外实验,动物体内实验,病理 切片,急性毒性实验,已具备做报批实验的条件,Br-DHA的新药研发进展,已具备新药报批基础,专利,原料新化合物结构专利 制剂复方双释微丸制剂,药学,药效,完成了合成工艺,结构确证,质量研究,稳定性考查,溶剂残留等,癌细胞体外实验,动物体内实验, 药理实验(病理切片),急毒实验,4、报批计划,初期动物实验,3个月，200万：药效学、急毒、亚急毒实验，简单的合成实验室,动物实验,临床实验,6个月，800万：原料、制剂药效学实验，药学、药理、药代、长毒、过敏、三致等实验；建中试室,临床实验，2000万：一年多，期临床、期临床、期临床。同时筹建（或收购）药厂,（1）药学研究原料,合成工艺、结构确证、质量研究、稳定性研究、并与国家药品生物制品检定所共同建立质量标准。以及理化性质、纯度检查、溶出度、微生物检查、无菌检查、含量测定的方法学验证及阶段性的数据积累结果、标准品建立等,（1）药学研究制剂,处方依据的研究（溴代双氢青蒿素和硫酸亚铁的复方制剂） 剂型选择理由（双释微丸） 规格依据（药效学实验来确定） 工艺流程的研究 工艺参数的确立依据（包括工艺条件） 工艺验证：投料量和收得率；工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物；影响因素试验：光照、高温、高湿。,（2）药 效 研 究,研究量效曲线，反应出最小有效浓度（阈浓度）、半数有效量（EC50、ED50）、半数中毒浓度(TC50、TD50)。60万，因为是复方制剂要解方，工作量大。,（3）药 代 研 究,研究药代参数，组织分布（从皮毛到内脏、以及骨骼肌肉都要检测是否有药的分布），排泄，蛋白结合及代谢产物等。也就是要研究药进去之后到了那些器官，最后怎样分解并排出体外。,（4）药 理 研 究,研究药物的化学结构与药物作用机制的关系构效关系。研究该项目的抗癌靶向机制癌细胞在药物的作用下怎么破裂死亡的，而正常细胞不受影响。,（5）毒理研究（药物安全性实验）,急性毒性研究：10天,长期毒性研究：6个月,溶血性实验,局部刺激性研究和致突变,过敏性实验,致癌实验研究,发明人简历,参加过西藏高原生物所的国家级项目红景天的研发。 在成都倍特药业，历任车间主任、供应部长、生产部长，一段时间是兼任双部长。熟习药品生产的全过程及GMP管理，能进行简单的设备故障处理；熟知成都大多药厂的经营模式和优劣态势。 2000年建立了成都科瑞特生化工程有限责任公司，任总经理。主要产品是本人的高质量的银杏提取物专利产品出口，质量为国际领先。 06年带Br-DHA项目进入四川科伦药业任项目经理。由于该项目在科伦药业某领导干扰下闲置，主要工作是自己设计的黄莲素、黄藤素等异喹嗪类系列结构改造，以期能获得一个良好的新型抗病毒药物。离开时已合成了几个。在科伦工作期间，全面熟知了新药报批要求和程序，甚至文件的撰写要求细则。,个 人 成 果,ZL 200410040355.X 高质量的银杏叶提取物及制做工艺 已获专利证书 ZL 200510020150.X