泰索帝周剂量疗法预处理方法的探讨.ppt

泰索帝周剂量疗法预处理方法的探讨,常州市肿瘤医院肿瘤内科 胡岳棣 宋红蕾 凌扬 徐建忠 孙毅 徐珍 冷嘉兴,泰索帝是一个重要的抗癌药物，是非小细胞肺癌二线化疗唯一有效的药物；其用法有“三周”和“周剂量”疗法两种。因其独特的过敏和液体潴留副反应，故需用地塞米松（DXM）作预处理；“三周疗法”已有标准的预处理方案，而“周剂量疗法”尚无，作者对此进行了探索，现报告如下。,1.材料与方法,1.1 一般资料 2001-052004-01采用“泰索帝周剂量疗法”治疗35例，男11例，女24例,均为住院患者；中位年龄 52岁（41-7岁），其中非小细胞肺癌14例、乳腺癌 13例、卵巢癌 3例、胃癌2例、前列腺癌、鼻咽癌和食管癌各1例，1例乳腺癌术后辅助治疗，1例非小细胞肺癌为初治外，余均为复治病例。合并糖尿病者5例，高血压病者9例。,1.2 方法 1.2.1化疗方案: 泰索帝30mg/m2 qw3 + 顺铂 25mg/m2 d1-3或草酸铂 100mg d1、8 或希罗达825mg/m2 d1-14，q3-4w；泰索帝为1小时给药。其中1个周期5例(4例先期用过三周疗法14个周期)，2个周期19例、3个周期3例、4个周期6例、6个周期2例，中位周期数3（16）；共计89个周期，267次用药。,1.2.2 预处理方法 先后采用4种： 1）DXM 8mg po bid 3(化疗前一天开始)；计3例 6周期 18次； 2）DXM 8mg po qn d1,bid d2-3(化疗于第二天开始)；计1例 3周期 9次； 3）DXM 8mg po qn d1,bid d2（化疗于第二天开始）；计17例 32周期 96次； 4）DXM 8mg po 化疗前1小时；计13例 46周期 138次。 同时给与雷尼替叮或洛赛克，预防地 塞米松所致的消化道副作用。,1.2.3 每天监测体重和血压。 1.2.4 每周期作浆膜腔B超。,1.3 疗效与不良反应评价标准 近期疗效评价按WHO（1981）标准： 完全缓解(CR), 部分缓解(PR), 无变化(SD) 进展（PD）， 有效率=CR+PR； 治疗二周期后评价疗效。,化疗药物不良反应评价按WHO标准，分级。 液体潴留（渗出）严重度分级： 级 无症状； 级 有症状，劳力性呼吸困难，胸 痛， EKG改变，腹部膨隆需引流； 级 有明显症状，静息时呼吸困难， 心包填塞，明显腹部膨隆需立 即 引流。,体重增加分级（NCTC CTG）： 0 级5.0%; 级 5.0%9.9%; 级10.0%19.9%; 级20.0%。,感觉神经毒性采用Levis标准： 0级 无； 1级 感觉异常或迟钝（遇冷引起）， 一周内消退； 2级 感觉异常或迟钝，三周内消退； 3级 感觉异常或迟钝，三周内可能消 退； 4级 感觉异常或迟钝，伴功能障碍。,观察DXM所致的副作用： 钠水潴留、血糖增高、血压增高、胃部不适等。,1.4统计学方法 采用卡方（X2）检验，P0.05为 差异有显著性。,2.结果,2.1近期疗效 35例中可统计疗效者33例， ORR 39.4%(13/33, 95% CI:23.2155.59 ), CR 6.1%(2/33), PR 33.3%(11/33); SD 33.3%(11/33), PD 27.3%(9/33)。 其中非小细胞肺癌RR为 28.6%（4/14）,CR 1例；乳腺癌为30.8%(4/13),CR1例。,2.2不良反应 2.2.1血液毒性 35例267次给药中，白细胞 下降为14.2%(38/267),其中1/2级为11.6% (31/267),3/4级为2.6% (7/267),无发热性 白细胞下降者；2级血小板毒性为3.4% (9/267);1/2级血色素毒性为4.9%(13/267)。 值得注意的是其中有3例患者用三周疗法 时出现4级白细胞下降毒性，而改用周剂量疗 法，结果1例未出现白细胞下降，2例为1级毒 性。,2.2.2非血液毒性 2.2.2.1液体潴留 (见表1),表1 4种预处理方法的液体潴留发生率 方法 例数（次数） 液体潴留（次数/例数） 合 计 级 级 级 1 3 （18） 2 1 （9） 11.1%(1/1) 3 17（96） 4.2%(4/2) 4 14（144） 2.8%(4/1) 总计 35（267） 3.0%(8/3) 0.4%(1/1) 3.4%(9/4),35例中液体潴留发生在4例9次用药中，发生率为3.4%(9/267)。第2种方法中1例非小细胞肺癌二线治疗患者在第三周期第三次用药后出现少量心包、双侧胸腔、腹腔积液,但同时伴有体重增加和过敏反应（支气管痉挛），气急严重，中止治疗。三周后心包积液消失，胸、腹水为极少量，气急症状缓解，PR出院。,第4种方法中1例乳腺癌CerbB-2高表达术后辅助化疗患者，在第五周期第3次用药时发现心包、双侧胸腔少量积液，无任何自觉症状；按原计划完成六个周期化疗，四周后积液消退。第3种方法和第4种方法相比，液体潴留发生率无差异(X2=0.27 P0.5)。,2.2.2.2 体重增加（见表2） 表2 4种预处理方法的体重增加发生率 方法 例数（次数） 体重增加（次数/例数 ） 合 计 0级 级 级 级 1 3 （18） 2 1 （9） 55.6% (5/1) 3 17（96） 7.3% (7/3) 4 14（144） 5.6% (8/2) 总计35（267）5.6% 1.9% _ _ 7.5% (15/5) (5/1) (20/6),35例中体重增加发生在6例20次用药中，发生率为7.5% (20/267)。第2种方法中1例非小细胞肺癌二线治疗患者在第二周期第二次用药至第三周期第三次用药共5次出现体重增加，一般在给药后第二天发生，在第4或第5天恢复正常，最高达4.5公斤;后因过敏反应而终止治疗。,第3种方法和第4种方法中发生的5例15次体重增加在11.5公斤，24天后恢复正常，未影响治疗；两组相比，体重增加发生率无明显差异(X2 = 0.22 P0.5)。,2.2.2.3 过敏反应 35例中用第2种方法的1例在第三周期第三次用药时出现支气管痉挛，呼吸困难等过敏反应，发生率为2.9%(1/35)；采用激素和 利尿剂无效，经对症处理后一周余缓解。,第4种方法中1例在口服DXM和洛赛克后约10分钟出现胸部搔痒性皮疹，一小时后消退，考虑为“洛赛克”过敏；继用“泰索帝”未出现任何过敏或其他不适情况。,2.2.2.4 其他副反应 粘膜炎：1-2度 3.1%,3度 0.8%； 腹泻：2度 0.8%； 皮肤、指甲：中度 0.8%； 周围神经毒性：轻度 2.4%,中度 0.8%； 疲乏：中度 3.1%。,2.2.3与地塞米松相关的副反应 由于周剂量疗法预处理中地塞米松量较大,每周期药量从24mg-144mg(相当于强的松160-960 mg) ，因此不可避免会发生副反应。,2.2.3.1诱发糖尿病或升高血糖 本组诱发糖尿病2例，发生率5.7%。 第1种方法3例患者中，有1例在第三个周期结束时发生糖尿病。 第3种方法17例中，1例在第二个周期第2次用药时发现糖尿病，她和2例原合并糖尿病患者中的1例经加强降糖处理后完成了预定的治疗；另1例改用第4种方法后也完成了疗程。,第4种方法14例中3例合并糖尿病，1例血糖最高时达到16.8mmol/L，在加强降糖药控制后，血糖未出现大的波动，较顺利的完成了疗程。1例在第三个周期开始用药时发现血糖升高，但未达糖尿病诊断标准。 第4种方法较第3种方法对血糖影响较小。,2.2.3.2 增高血压 35例中合并高血压者9例，第2种方法中1例，第3种方法中3例，第4种方法中5例，在调整降压药后，能较理想的控制血压，未影响治疗。第3、4两种方法对高血压控制均未产生不良影响。,2.2.3.3 钠水潴留 第三种方法17例96次用中，有2例5次发生钠水潴留，发生率为5.2%(5/96)，经用利尿剂后缓解，未影响治疗。其他三种方法中未出现类似情况,2.2.3.4 感染 第3种方法中1例原有慢性泌尿系感染的非小细胞肺癌患者，4个周期12次用药中，有10次用药后都出现尿常规炎性改变，经抗炎治疗后缓解；泰索帝治疗均被推迟。,2.2.3.5 胃炎 本组未出现明显的胃部不适症状，可能系4种方法都采用了质子泵抑制剂或5-H2受体拮抗剂之故 。,3.讨 论,泰索帝治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、头颈部肿瘤、前列腺癌等恶性肿瘤疗效满意，毒副反应能够耐受，是一个重要的抗癌药物；从2002年起大量的文献报道：周剂量疗法较三周疗法疗效相似而血液毒性明显减少，因此周剂量疗法日益被肿瘤学家接受1。,本组35例近期有效率为39.4%，白细胞下降14.5%,3/4级仅为2.7%；其中在用三周疗法时，出现4级毒性的3例患者，改用周剂量疗法后，1例为0级，2例为1级。明显低于文献报道的三周疗法3/4级毒性19.4%25.5% 2、3，与国外报告相似。,Vicente Valero et al.报 告地塞米松预处理可减少泰索帝 所致的过敏反应和液体潴留2。 故为了预防泰索帝的过敏反 应和液体潴留，必需用地塞米松 作预处理。,DXM的半衰期为210280分钟，生物效应时间达4872小时，超过生理剂量肾上腺皮质激素（强的松5mg日），特别是大剂量（强的松70120mg/日）的应用，会产生一系列的副反应，如诱发或加重糖尿病、高血压不易控制、钠水潴留和胃炎等。因此既要保证预处理的效果，又要把激素的用量降低到最低的限度是一个值得探讨的问题。,三周疗法已有标准的预处理方案： DXM 8mgpo bid x 3(化疗前一天开始) 4，而周剂量疗法尚无。 本组的第1种预处理方法即为三周疗法的方案，一个周期地塞米松剂量高达144mg (相当于强的松960 mg)，带来较严重的副作用：3例中诱发糖尿病1例、均出现程度不同的精神兴奋，夜间难以入睡及脂肪异常堆积倾向等；多周期应用患者常难以忍受 。,第2种方法每周期DXM40mg(相当于强的松800mg)，仅使用1例，出现了药物所致的钠水潴留，支气管痉挛过敏反应；尽管该患者疗效达到大PR,也只能中止治疗。,， Hainswarth等1998年报告采用DXM 8mg po d1 qn, d2 bid 方法作预处理，结果38例中神经毒性、皮肤/指甲毒性、外周水肿和腹泻各一例 5。 Stemmler 等在2002年报告采用DXM 8mg po 化疗前一小时方法作预处理，结果 34例中外周水肿2.2%,胸水1.1%6。 两位作者的方法都取得了较理想的预处理效果。,本组的第3和第4种预处理方法即为上述两种方法，一个周期地塞米松量分别为72mg(相当于强的松480mg)和24mg(相当于强的松160mg)； 观察结果：两种方法对高血压的控制都未产生不良影响；加用质子泵抑制剂或5-H2受体拮抗剂，都未出现明显的胃部不适症状。,第3种方法17例中，无1例发生泰索帝所致的过敏反应，0级体重增加3例、级液体潴留2例；激素诱发糖尿病1例，钠水潴留2例，泌尿系感染1例；经对症处理后均完成了治疗。第4种方法14例中，无1例发生泰索帝所致的过敏反应，即使1例对洛赛克过敏的患者也如此，已作三个周期第七次治疗， 0级体重增加2例、级液体潴留1例；仅1例出现激素所致的血糖升高。,两种方法相比，预处理效果相似（P0.5），而第4种方法DXM所致的副作用较少。故建议临床使用第4种方法质子泵抑制剂或5-H2受体拮抗剂作预处理。 虽然第4种方法在这四种方法中DXM用量最小，但仍达到了每周期24mg(相当于强的松160mg),多周期使用难免不发生副作用，因此仍需继续探索更小剂量的DXM预处理方案。,谢 谢,预处理的目的（2)-减少液体潴留,液体潴留的机理不明，与泰索帝的累积量有关，而与肾、心、肝、肺或内分泌功能失调无关，可能与毛细血管通透性增加有关，是一种“毛细血管漏出综合症”，但其延缓发生和部分临床表现与以前描述的“毛细血管漏出综合症”不同。一旦发生，利尿药无效，是剂量限制毒性之一。（Vicente valero et al. J Clin Oncol 13:2886-2894,1995） 临床表现为：水肿、体重增加和浆膜腔积液。外周水肿一般从下肢开始，并逐渐发展到全身，使体重增加3公斤或更多。 液体潴留的发生率和严重性是累积性的。,预处理药物（1）,泰索帝制造商Aventis规定“除有禁忌证外，此类预服药物只能包括口服糖类皮质激素，如地塞米松”。,泰索帝治疗中的不良事件和不良反应及其处理,常州肿瘤医院 胡岳棣,药物不良事件和不良反应的基本概念,不良事件（Adverse drug event ADE） 某种药物在治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件不一定与药物有因果关系。 不良反应 （Adverse drug reaction ADR) 合格药品在正常用法、用量下出现的与治疗目的无关的或意外的有害的反应。它包括副作用、毒性反应、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。,血液学毒性*(1),中性粒细胞减少症 最常见的副作用，为可逆和非累积性，严重者发生率约73%，在可评价的治疗周期中，超过7天者为1.9%。 5%（1.5%的治疗周期）为发热性中性例细胞减少症，感染发生于20%的患者（6.9%的治疗周期),严重者1例。 *材料来自于使用TXT 75mg/m2 而没有预处理的75名患者，乳腺癌和肺癌的情况无区别（包括下边的副作用） 。,血液学毒性（2）,血小板减少症（10000/l) 6.7% 贫血（11g/dl） 86.7%, 严重贫血（8g/dl) 9%。 处理：,血液学毒性（3）,*中性粒细胞减少伴发热=4度中性粒细胞减少，伴2度发热需静脉抗生素治疗和/或入院。 剂量调整后，仍出现中性粒细胞减少伴发热则停药。 三周疗法中，因中性粒细胞减少而延迟治疗，不超过2周，否则停药。,过敏反应,发生率约41.3%，多发生在泰索帝静注后几分钟。最常见的为皮肤潮红、皮疹、胸部紧缩感、呼吸困难和药物热。偶有严重过敏反应：低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。预处理后发生率明显降低，但仍可能发生过敏反应。 建议第1次和第2次输注时，开始5分钟缓慢滴注。如无过敏反应，再加快至常规滴速。整个输注时间维持60分钟，不超过90分钟。（我科实行每15分钟测血压一次，共4次） 如发生过敏反应，处理如下。,泰索帝所致过敏反应一例报道 宋三泰等,患者 女 46岁二次过敏（三周疗法） 建议 预处理 DXM 8.25mg po bid x 3 化疗前一天开始 用药前30分钟 DXM 10mg iv,苯海拉明 50mg im TXT浓度 0.3mg/ml,皮肤反应（1）,发生率 45.3%。 皮疹局限于手、脚、脸和胸部，时有搔痒。因为严重的皮肤反应，如脱皮而停药的情况很少见（1.3%的患者）。 指甲异常发生率：50%。为色素沉着或色素脱失，有时有疼痛和指甲变形。 预处理后，发生率明显下降。Vicente V.报道：由36%下降到10%。,皮肤反应（2）,处理 0-2度 无需处理 3度 延迟直至小于等於1度，最长2周，泰索帝减量25%。如果延迟2周后仍不能小于等于1度，则停药。 指甲改变不需调整剂量。,液体潴留（1）,发生率 61%（其中9.3%的患者较严重）。 表现为体重增加、水肿、浆膜腔积液等。经过4周期治疗或累积剂量400mg/m2后，下肢发生液体潴流，并可能发展至全身水肿，同时体重增加3公斤或以上。停药后液体潴留逐渐消退。 用地塞米松预处理后，发生率明显下降。,液体潴留（2）,处理： 1.不减少剂量。 2.每周称体重2-3次（我科周剂量疗法时，每天称体重）。 3.根据患者耐受性、肿瘤疗效及医生的医学判断，决定是否停药。 4.如难以判断渗出适于疾病有关还是与药物有关，除非证明其他器官病变进展，否则应继续治疗。,附：液体潴留严重度分级,附：NCIC CTG 体重变化分级,胃肠道副反应,轻-中度的副作用如：恶心、呕吐、腹泻和口腔粘膜炎的发生率分别是44%、21%、28%和10.7%。没有严重的恶心和呕吐反应，严重的腹泻和粘膜炎约2.6%。胃肠道引起的脱水、穿孔、缺血性肠炎、结肠炎罕见。 处理 1.如进行了充分的药物预防和/治疗后，仍发生3度的腹泻和/或恶心/呕吐，泰索帝减量25%；如减量后上述副反应仍3度，则停药。 2.如发生2-3度腹泻，在随后的周期中，酌情预防性给予病人盐酸洛哌丁胺。,外周神经毒性,1.感觉神经：感觉异常、迟钝，烧灼样疼痛等发生率约37%，严重反应约1.3%。 2.运动神经的异常反应发生率:4%,没有严重反应。 3.处理： 0/1度 无需调整剂量 2度 剂量减少25% 3度 停药,附：Levi感觉神经毒性专用分级表,心血管系统副作用,低血压发生率：2.6%。 没有观察到临床上有意义的其他心血管系统的副作用。 处理： 观察，必要时对症处理。 若系过敏反应所致，按过敏反应一节所述处理。,肝脏毒性（1）,AST、ALT、TB、AKP超过正常值上限2.5倍的事件发生率分别为：1.3%、1.3%、6.6%和6% 处理 胆红素：异常时，下一个周期应延迟至多2周。如果仍不恢复 ，则停药。 肝酶：在疾病无进展时AST和/或ALT和/或AKP异常，应进行下列剂量调整。,肝脏毒性（2）,肾脏毒性,如经适当输液后血肌酐升高仍2度（比正常值增高1.5倍），则在每一个周期前应再次测定肌酐清除率，并按下列原则减低以后的剂量： 肌酐清除率（CCI）60毫升/分，该原剂量，并在每周期前重测定CCI。 肌酐清除率60毫升/分，应停药。,其他副反应,脱发约92%、乏力约56%（其中5%较严重）、粘膜炎约40%（其中2.6%较严重）、肌痛约10.7%(5.3%为中到重度)。 肌痛、关节痛、乏力、疲劳的处理 CTC 2度：持续超过7天，以后每周期泰索帝剂量减少25%。 CTC 3/4度：停药。,降低不良反应和不良事件的对策,1.严格掌握适应证和禁忌证，切勿做过度治疗。目前推荐的是耐阿霉素的MBC和二线治疗的NSCLC,现试用于头颈部和胃肠道肿瘤及卵巢癌和非小细胞肺癌的一线治疗等。,降低不良反应和不良事件的对策（2）,2.严格掌握剂量 三周疗法: 原采用 TXT 100mg/m2， 现推荐 TXT 75mg/m2。,降低不良反应和不良事件的对策（3）,周剂量疗法： 国外推荐 TXT 35mg/m2 qw x 6, q8w。 国内储大同报告：周剂量TXT+PPD治疗中国病人进展期NSCLC的一期试验 ASCO 2002 Abst.2744,降低不良反应和不良事件的对策（4）,3.有条件者，尽可能用周剂量疗法。 泰索帝每周用药的合理性 1）肿瘤细胞与泰索帝的接触时间增加。 2）TXT快速且不断地进入肿瘤细胞。 3）对细胞生长动力学不同的多种靶细胞有效。 4）与每三周给药的标准剂量相比剂量强度增加。 5）与三周疗法75mg/m2相比，血液毒性下降。 6）有可能与其他每周该药的药物联合应用。,Recent trials with weekly docetaxel in MBC, ASCO 2000 update 14-17,预处理药物 -地塞米松所致的副作用（1）,1.降低免疫功能，在白细胞降低的情况下更易发生感染. 对免疫系统，激素抑制人成淋巴细胞DNA和蛋白质的合成，干扰淋巴组织在抗原作用下的分离和增殖，并能阻断T-淋巴细胞释放的各种淋巴因子。血循环中淋巴细胞（主要为T细胞）和单核细胞总数显著减少。因此容易发生感染，尤其是病毒感染。 处理：对证处理为主。,地塞米松的副作用（2）,2.诱发或加重糖尿病 激素可促进糖原异生、对抗胰岛素作用。抑制葡萄糖利用、肝糖输出增加，增加血糖。长期应用较大剂量激素（Pred 1-2mg/d)的儿童和老年人可产生类固醇糖尿病。 目前有作者如PJ Goodwin、左文述等认为：糖尿病、胰岛素水平也是乳腺癌的一个预后因素。乳腺癌患者体内有类胰岛素生长因子1-3（circulating insulin-like growth factor binding protein 1 and 3)表达，胰岛素可抑制IGF-1,两者为负相关；IGF-1是乳腺癌生长刺激因子，因此，癌细胞的分裂受到抑制。,处理 1）减少激素用量 2）加强糖尿病治疗，必要时使用胰岛素。,地塞米松的副作用（3）,3.消化道副反应，如胃炎、类固醇性溃疡 激素可增加壁细胞的数量，使胃酸分泌增加，产生泛酸、饱胀、嗳气等症状；甚至发生“类固醇性溃疡”。 处理：投用H2受体阻滞剂、或质子泵抑制剂。,地塞米松的副作用（4）,4.对高血压病患者，可使血压增高。 5.水、钠潴留。 6.其它。,防治地塞米松副作用的对策,除上述以外 1.选择最合适的地塞米松预处理剂量。 2.激素可抑制蛋白质和核酸的合成，加速成糖氨基酸转变为糖，导致负氮平衡。在许可的情况下，增加蛋白质和热量的摄入可纠正这一情况。尤其对预防大剂量激素（Pred 70-120mg/d）的此一副作用十分重要。；,小 结,泰索帝是一个对多种肿瘤具有较高活性的重要的抗癌药物，对乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等有良好的疗效。通过使用地塞米松预处理，可明显减低过敏反应或液体潴留，约在2%左右。周剂量疗法较三周疗法可降低血液毒性的发生率和严重度，其他毒性也均能耐受；因此其安全性和耐受性较好；因毒副反应而停药者罕见。 为了进一步减少地塞米松的副反应，有必要通过实践，摸索出一个最适宜的剂量。,泰索帝治疗恶性肿瘤23例临床观察,常州市肿瘤医院 胡岳棣,一般资料,2001-052002-09 23例 男2例、女 21例 平均年龄 52岁（41-62） 非小细胞肺癌 6例、乳腺癌 13例、卵巢癌 2例、鼻咽癌和食管癌各1例。,方案-化疗方案,三周疗法 TXT 75mg/m2 d1+DDP 25mg/m2 d1-3或Xeloda 825mg/m2 d1-14。4例，11个周期。 周剂量疗法 TXT 30或25mg/m2+DDP 25mg/m2 d1-3或 L-OHP 100mg d1、8 或 Xeloda 825mg/m2 d1-14。21例，43个周期，127次。 最少一个周期，最多5个周期，中位周期数3个。,方案-预处理方案,三周疗法 DXM 8mg po b