课件：造血干细胞移植的适应症与疗效.ppt

造血干细胞移植的适应症与疗效,内容提要,造血干细胞移植适应症 造血干细胞移植现状 造血干细胞供者选择 造血干细胞移植过程 造血干细胞移植疗效 小结,造血干细胞移植定义,经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗手段。 免疫重建及移植物抗肿瘤作用。 造血重建。,造血干细胞移植分类,供体,同基因,异基因,自体,干细胞来源,骨髓移植,外周血干细胞移植,脐血移植,预处理强度,清髓干细胞移植,非清髓干细胞移植,受供体间HLA相关性,HLA全相合,HLA不全相合,HLA不合,自体造血干细胞移植示意图,异基因 造血干细胞移植示意图,Hematopoietic Cell Sources Tailored to the Patient,造血干细胞移植（受者）的年龄构成,异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题,自体BMT时必须注意以下几个方面,肿瘤必须未累及骨髓,移植前骨盆未受过射线照射。 年龄不宜过大。 肿瘤必须对放、化疗敏感。 自体骨髓移植有利于保护骨髓,免受放、化疗影响。 不能防止放、化疗对心、肝、肾等脏器的毒性损害。,自体BMT时必须注意以下几个方面,自体骨髓成功的关键是：保存造血干细胞的活力和基本功能。骨髓采集后如置于常温下,骨髓在培养液或保存液内最长不能超过72小时。因此大剂量放、化疗须在短时间内完成,或者有时难以忍受。在-196长期保存。 对缓解期肿瘤(尤其是血液系统的白血病和多发性骨髓瘤)进行BMT,采集的骨髓最好能行体外净化,去除残存的肿瘤细胞,否则移植后复发率极高。 移植后不出现GVHD,就不会出现抗肿瘤效应,故复发率极高。,造血干细胞移植患者选择,年龄：异体移植一般50岁以下；自体移植小于60岁，非清髓性可放宽至6570岁。 对化疗敏感。 心肝肺肾等主要器官功能正常。 注：乙肝非移植禁忌症，但移植前应抗病毒治疗(如贺普汀)。 糖尿病患者移植需慎重。,异基因造血干细胞移植供者选择,HLA相匹配（HLA A、B、DR） 无传染性疾病 年龄无限制，通常60岁 无精神病 无严重器质性疾病，左心室射血指数5.0、用力肺活量(forced vital capatity)60%、一氧化碳弥散能力(DLCO)50%。 (5)血肌酐110mol/L(2mg/dl)和总胆红素18mol/L(2mg/dl）。,异基因造血干细胞移植供者选择,首选HLA配型相合的同胞兄弟姐妹为供者,如有两个以上供者应选择与患者ABO血型或性别相同者。 也可选择单倍型相同的家庭成员作为供者 选用HLA表型相同或相似的无关人员作供者,由于HLA的高度多态性,使其概率甚小（1/50000）。,Allo-SCTHLA配型,受者 供者 A B C DR DP DQ A B C DR DP DQ A B C DR DP DQ A B C DR DP DQ Locus Recommendation HLA-A Yes, allele level HLA-B Yes, allele level HLA-C Yes, allele level HLA-DRB1 Yes, allele level HLA-DQA1 and B1,造血干细胞移植适应症,自体造血干细胞移植适应证,AL: AML CR1；CR2 CML:自体移植疗效不佳，CP期经治疗Ph及融合基因转阴者可试行。 MM 淋巴瘤 CLL MDS 对放化疗敏感的实体肿瘤,异基因造血干细胞移植适应证,AL: AML:CR1含预后差因素者；CR2(APL除外） ALL:CR1含预后差因素者；CR2(儿童标危组除外) CML:异基因移植是治愈的唯一方法 SAA MDS伴高危因素 原发性骨髓纤维化:主张异基因移植，但疗效不佳 淋巴瘤，多发性骨髓瘤：自体较多 恶性组织细胞病 地中海贫血 PNH 极重症以上的急性放射病 先天性免疫缺陷症,HSCT的基本流程,供者准备 详细询问供髓者的病史和全面体检，对血、骨髓及心、肝、肾、免疫功能等进行检查。骨髓检查包括常规分类、粒-单集落形成测定(GM-CFU)、染色体分析,此外还应检查血清巨细胞病毒等病毒抗体滴度和华康氏反应。 如为同性供者应查红细胞同工酶和血型(包括亚型),以此作为移植后骨髓是否植入的依据。 另外，供髓前4周开始采用自体血保存法储备自体血600800毫升。,HSCT的基本流程,BMT须自体输血，移植时须全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后） PBHSCT:外周血干细胞采集前须进行4-5天的动员，移植时采集至少2-6108/kg个单个核细胞或至少2-6106/kg 个 CD34 阳性的细胞（造血干细胞）。,HSCT的基本流程,受者入无菌室前的准备：各专科检查：口腔科、耳鼻喉科、皮肤科、精神科等，以评估身体状况，在最佳状时进行移植。 如以后生育：国外较多，精子或卵子的储存。 中心静脉导管的植入（亦可在入室后）。 在接受大剂量化疗后常有毛发脱落，因此，入室前必须干净剃发(眉毛、睫毛除外)。,HSCT的基本流程,受者入室前胃肠预备：入室前口服各种抗生素及抗真菌药物清除胃肠道细菌及真菌，并一周前开始无菌饮食。 入室后与供者“同步化”, 即接受各种不同的预处理方案后，于预计的时间输注采集的干细胞液。,HSCT的基本流程,预处理的目的 1.免疫摧毁 2.彻底清除瘤细胞 3.腾空骨髓 常用预处理方案举例: 1.TBI(8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg, 2天) 2.BuCy方案：Bu 4mg/kg/日4天，60mg/kg/日2天,移植成功与失败的判断,移植成功 1.患者的HLA表型全部为供者表型。 2.外周血像恢复。 3.骨髓增生活跃，各系增生正常。 4.免疫功能正常，免疫细胞（T、B）比例正常。 移植失败 1.诊断：干细胞输注28d以后（常2月左右） ANC0.5109/L or WBC1109/L . 2.挽救措施：二次移植；细胞因子,急性髓细胞白血病的遗传学预后分组,不同预后组AML疗效评价,不同细胞遗传学改变AML的缓解后治疗选择(NCCN）,预后良好 a. 接受 4 个疗程的 HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治疗; b.予 HDAraC 巩固 1 疗程后, 施行 Auto-BMT。 预后中等 a. 进入临床试验; b. 采用 HLA 相合同胞供体的 Allo-BMT 或 Auto-BMT; c. 接受 4 个疗程的 HDAraC ( 3g/m2/12h, d1,3,5 ) 治疗。 预后不良 a. 进入临床试验; b. 采用 HLA 相合同胞供体 / 无关供体的 Allo-BMT。,造血干细胞移植在AML中疗效,异基因造血干细胞移植在AML中疗效,EBMT,高危组应在CR1后行alloSCT,ALL的预后因素,细胞遗传学：独立的预后因素 初诊时白细胞数量: 免疫表型: 性别： 对初次治疗的反应：,成人ALL预后因素中对预后影响最为明显者,不利染色体核型 : ph,t(9;22)累及BCR和ABL基因, t(4;11),累及MLL基因；t(1;19) ；t(10;14) 对初次诱导治疗的反应差（4周） 年龄35岁 初诊B-ALLWBC 30109/L,T-ALL100109/L 缓解后有MRD是重要的独立预后因素，常提示 疾病进展和复发。,ALL的移植选择,成熟B-ALL和胸腺-ALL一般选择化疗（0S50%) CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者应进行allo-PBSCT CR1的标危患者是否行allo-PBSCT尚且不统一,CML的治疗评价,羟基脲/马利兰：很少改善细胞遗传学，不改善病程。 IFN：与HU相比，5-OS提高约15 伊马替尼（期试验，1106例） 伊马替尼 IFN/Ara-C 血液学完全缓解 97% 69% 主要遗传学缓解 87 35 完全遗传学缓解 76 nr（10）,移植VS格列卫,移植 伊马替尼 优点 唯一治愈方法 耐受性好， 高遗传学缓解率 缺点 年龄限制 2030无效 供者限制 是否能根治？ TRM DFS？ GVHD 耐药 继发肿瘤等,alloHSCT是否应作为CML的首选？,两种倾向 伊马替尼：治疗36个月，反应良好，继续治疗。 失败， alloHSCT。 年龄45岁有HLA匹配的同胞供者。 年龄35岁有HLA匹配的无关供者。 Hasford分类中“预后良好”者年龄上限减少10岁；“预后不良”者年龄上限增加10岁。,CML移植时机选择,在诊断后的l2个月内的首次缓解期。 但亦有研究表明诊断后24个月内行移植治疗者与l2个月内实施者远期疗效无明显差别。,CML的移植疗效评价,造血干细胞移植治疗CLL,MM的移植选择,造血干细胞移植（自体）主要作为大剂量化、放疗的支持治疗，使HDT成为可能。 Allo-SCT对年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法。,MM的疗效评价,传统化疗：VAD,MP等，有效率为4060% CR5%，中位缓解期23年，5年生存约2530%，10年生存5%。,移植与传统化疗方案的对比研究 N=200,MM的二次移植,二次移植的目的 HDT+SCT的目的是为达到移植后 CR，以延长EFS及OS，争取分子水平的CR 二次移植的优点 二次移植可提高CR率，从32%到48% 。 二次移植的时机 二次移植一般在一次移植后6m内进行，最好是3-4m。,Single auto-transplantation VS Double auto-transplantation,Single double Number 199 200 7-EFS 10% 20% 7-OS 21% 42%,NEJM,2003,影响自体移植的因素,2-MG水平 CRP 白蛋白 浆细胞数 细胞学异常：50%患者行FISH有13号染色体缺失 低危组： 低2-MG或低乳酸脱氢酶(LDH)及无细胞遗传学异常 高危组： 高2-MG伴细胞遗传学异常（亚二倍体/13染色体异常）,MM allo-PBSCT,年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法。 年龄供者高TRM限制了allo-PBSCT的应用。 非清髓造血干细胞移植可降低TRM，但用RIC治疗难治及复发的患者复发率仍较高可用于auto-PBSCT后巩固。,MM 清髓性 alloHSCT适应症,年龄55岁 无移植禁忌症 具有 HLA匹配同胞供者 诊断时有预后不良的因素,MM Auto-SCT与Allo-SCT比较,EBMT经验： allo-BMT(SCT)1368例 vs autoBMT(SCT) 8362例 后者生存率，EFS明显优于前者。 Allo-SCT治疗相关死亡率高达30-40%。,Auto-SCT与Allo-SCT比较,美国单中心研究,Bone Marrow Transplant，2003，32：1145-1151,滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗,复发FL,对于复发FL患者，ASCT治疗疗效较好，特别是对于移植前再次获得CR的FL患者，ASCT能明显改善DFS和OS,J Clin Oncol，2003,滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗,CR1 的FL ASCT能提高CR 期患者DFS，但是否能改善 其OS还有待进一步研究 联合利妥昔单抗(美罗华)净化可提高疗效,中高度恶性淋巴瘤的治疗选择,对60岁以下复发的NHL患者，如果对化疗敏感，应选用APBSCT,中高度恶性淋巴瘤,CR1后NHL 对于常规化疗5年生存期超过50% 的预后较好，进展缓慢的NHL，不主张首先使用造血干细胞移植治疗 有不良预后因素的患者，主张尽早施行APBSCT,NHL移植的预后因素,对化疗是否敏感 移植前治疗强度 其它：LDH水平、全身状况、病理分型和病灶大小等,不同IPSS 组MDS预后（60 ys pts）,Risk group Median OS(年) Time to 25% risk of AML （年） Low 11.8 9.4 INI-1 5.2 6.9 INI-2 1.8 0.7 High 0.3 0.2,Peter Greenberg ,et al. Blood,1997,89(6):2079,移植用于不同FAB分型患者,IBMTR等 Cutler CS, et al. Blood, 2004; 104: 579585,Results of Selected Studies of SCT for SAA Study N Median Age Conditioning Match GF Survival Kahl et al 81 25 (2-63) Cy ATG MRD 4% 15 y OS 88% Resnick et al 13 20 (9-55) Cy Flu ATG MRD 0% 5 y OS 84% Gupta et al 33 16 (4-45) Cy Alemtuzumab MRD 24% 5 y OS 81% Kim et al 113 28 (16-50) Cy ATG Procarbazine MRD 15% 6 y OS 89%,Passweg et al 181 16 (1-55) MUD 17% 5 y OS 39% Deeg et al 62 18 (1-53) Cy ATG TBI MUD 1% 5 y OS 61% Bacigalupo et al 33 14 (3-37) Cy ATG Flu MUD 18% 6 y OS 73% Kojima et al 79 17 (1-46) MUD 8% 5 y OS 60%,SCT治疗重型再障,Results of Selected Studies of SCT for SAA Study N Median Age Conditioning Match GF Survival Kahl et al 81 25 (2-63) Cy ATG MRD 4% 15 y OS 88% Resnick et al 13 20 (9-55) Cy Flu ATG MRD 0% 5 y OS 84% Gupta et al 33 16 (4-45) Cy Alemtuzumab MRD 24% 5 y OS 81% Kim et al 113 28 (16-50) Cy ATG Procarbazine MRD 15% 6 y OS 89%,Passweg et al 181 16 (1-55) MUD 17% 5 y OS 39% Deeg et al 62 18 (1-53) Cy ATG TBI MUD 1% 5 y OS 61% Bacigalupo et al 33 14 (3-37) Cy ATG Flu MUD 18% 6 y OS 73% Kojima et al 79 17 (1-46) MUD 8% 5 y OS 60%,SCT治疗重型再障疗效与年龄,年龄 5年生存率 90% CI 1020岁：(N=355) 87% (83%98%) 2130岁：(N=266) 77% (71%82%) 3140岁：(N=126) 68% (59%77%) 40岁：(N=111) 47% (35%58%),中国不同城市的SCT数量,中国SCT适应症（2009）,Autoimmune disease,AA,中国HSCT类型（2009）,Identical sibling,Haplo,Unrelated,Auto,小结：血液内科造血干细胞移植选择适应症,急性髓细胞性白血病 ： 高危组 急性髓细胞性白血病（包括del(5q)、-5、-7，Trisomy8、复杂染色体异常者）； 对达到CR需2个以上诱导缓解疗程的AML； CR2患者首选异基因HSCT。 标危组AML 在CR1后有条件尽可能选择异基因造血干细胞。 低危组AML ( 包括 t(8；21)、inv(16)异常)CR1患者有同胞全相合供体和意愿者亦可行异基因HSCT。 无供髓者的AML CR1，CR2患者可将自体HSCT作为常规治疗。,小结：血液内科造血干细胞移植选择适应症,急性淋巴细胞白血病： 高危组ALL （包括t (9；22),t (4；11)，t (8；14)，复杂染色体异常者）CR1患者； 诱导缓解达CR需4周以上CR1患者； 白细胞计数30109/L的CR1患者； CR2患者首选异基因HSCT。 标危组 ALL在CR1的患者，有同胞全相合的供体亦优先选择异基因HSCT。 无供髓者的ALL 标危CR2，高危CR1患者可将自体HSCT作为常规治疗之一。,小结：血液内科造血干细胞移植选择适应症,慢性髓细胞性白血病： 凡50岁以下有供髓者的患者只要没有HSCT的禁忌症都可进行Allo- HSCT治疗。 年轻患者首选Allo-HSCT。 移植的疗效与移植时病情和患者年龄相关。 一般在慢性期一年内移植。 慢性淋巴细胞白血病： 这也是一种迄今不能用化疗治愈的恶性病。虽然Allo- HSCT能治愈该病，但由于该病发病年龄大，很少有适于这一治疗者。