多发性内分泌腺瘤Ⅱa型1例临床分析.doc

多发性内分泌腺瘤a型1例临床分析【关键词】 多发性内分泌腺瘤a型 临床分析 AbstractObjectiveTo evaluate the diagnosis and treatment of multiple endocrine neoplasia type 2a（ MEN）.MethodsOne patient of multiple endocrine neoplasia type 2a comfirmed by surgery and pathology was retrospectively analysed.ResultsThe case of multiple endocrine neoplasia type 2a was treated and comfirmed by surgery operation.ConclusionMeticulous examinations are helpful to diagnosis.It must be confirmed by pathology after surgery operation.Surgery is its essential treatment. Key wordsmultiple endocrine neoplasia type 2a;ret proto-oncogene;gene mutation；clinical analysis 多发性内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia,MEN）是指在同一患者身上同时或先后出现2个或2个以上的内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种以受累腺体功能亢进为表现的临床综合征1。MEN是常染色体显性遗传性疾病，外显率高。根据临床表现、病理特点和分子遗传学的不同，将MEN分为两型，即MEN和MEN。MEN最早由Sipple报告，故又称sipple 综合征,临床分为3种亚型:MENa 、 MENb 及家族性甲状腺髓样癌(familial medullary thyroid cancer,FMTC)。MEN型患者的发病年龄轻，不同腺体的受累往往相继出现，若漏诊或延误病情，预后很差。 MENa型患者多分布在欧美等国家，在我国仅有少数病例报告，近年来随着对本病认识的深入，所报告的病例有增多的趋势2。 1病例资料 1.1家系图其中：、分别代表第一代、第二代、第三代、第四代（见图1）。 1.2对象先证者，男性，50岁，汉族，出租车司机，“发作性头痛、心慌出汗4年，口渴多饮 图1家系图 乏力3年”入院。患者于4年前常因饱食或疲劳后易出现发作性头痛，伴心慌胸闷不适，大量出汗，面色苍白，不能静坐，未诊治，上述症状每12个月发作1次。于3年前出现多尿、口干多饮、易饥，无明显体重减轻，查空腹血糖24 mmol/L,诊断为“2型糖尿病”，因拒绝使用胰岛素，予口服降糖药物治疗后自觉口干多饮及饥饿感好转，复查空腹血糖降至89 mmol/L。入院前2个月感乏力感加重，伴阵发性头痛，进餐后大汗淋漓，停用口服降糖药物，改用基因重组人胰岛素控制血糖。既往有高血压病史10年，平时口服珍菊降压片控制血压，最高血压达160/100 mm Hg。体格检查：T 36.8 ，P 80次/min，R 18次/min，BP 140/90 mm Hg,身高169 cm,体重77 kg，舌尖及舌黏膜未见结节样外突，甲状腺未扪及肿大，腹部未扪及包块，血管杂音（-）。家族史调查：父亲及一弟一妹均身体健康，母亲年轻时因颈部包块行手术切除，病理报告“甲状腺髓样癌”，曾行5-FU化疗。1年前先证者母亲确诊为双侧嗜铬细胞瘤。 1.3辅助检查（先证者）血甲状旁腺激素（PTH）83.4 pg/ml （正常参考值15.068.3 pg/ml），血降钙素（CT） 525.00 pg/ml （正常参考值范围 0.110.0 pg/ml），癌胚抗原(CEA) 24.57 ng/ml （正常参考值范围 0.0010.00 ng/ml），血3-甲氧基肾上腺素（MN）4963 pg/ml（正常参考值范围 14.090.0 pg/ml），血3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）1388.9 pg/ml（正常参考值范围19.0121.0 pg/ml），尿MN 3277.0 g/24 h(正常参考值范围<330 g/24 h ），尿NMN 642.3 g/24 h(正常参考值范围 <460 g/24 h ）。甲状腺超声：右侧甲状腺内可见一个实质不均质回声，大小约15.2 mm15.3 mm13.4 mm。左侧甲状腺内可见一个低回声，大小约9 mm7.2 mm6.4 mm。提示双侧甲状腺实质性占位（伴粗大钙化）。甲状腺ECT：左侧甲状腺中部外侧及右侧甲状腺上极“冷”结节。肾上腺CT：双侧肾上腺占位。MIBG：双侧肾上腺异常放射性浓聚，右侧浓聚更明显。 1.4治疗经过先证者同时发现双侧嗜铬细胞瘤,甲状腺髓样癌,故可明确诊断为MENa型,予受体阻滞剂药物控制血压术前准备后，先行双侧嗜铬细胞瘤切除，术后予醋酸可的松25 mg/d补充糖皮质激素，遇应激时适当增加剂量，身体恢复良好后择期行甲状腺髓样癌手术，术后口服左旋甲状腺素片（德国默克公司生产，优甲乐50 mg/片，20片/板，5板/盒），定期随访血降钙素水平。术后病理证实为嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌，该病例经病理证实为MENa。 2讨论 2.1发病机制MENa型的发病与ret原癌基因突变有关。1993年Donis-keller等3在MENa型患者中发现ret原癌基因的突变型。随着分子生物学的研究进展,对ret基因突变及致病机制已有了较深入的认识。ret原癌基因突变是MENa型发病的分子基础,定位于人类10号染色体长臂上，即10 q 11.24 。其表达产物为ret蛋白，ret蛋白存在于细胞膜表面，属于酪氨酸激酶家族中的成员。 ret原癌基因突变可影响到受体蛋白细胞内及细胞外两个区域,导致出现不同的临床表型。在MENa型中最常见的突变为534位的半胱氨酸被其他氨基酸取代，在FIMTC中以634的突变居多（79%），其他少见的部位为外显子13的768位、外显子14的804位和630位和外显子15的883位的突变。目前认为，ret原癌基因中只要有一个突变即可导致ret受体复合物二聚体化和酪氨酸激酶的激活5。在没有配体存在情况下，ret受体和GDNF-受体以非二聚体存在,在有配体存在时则GDNF与GDNF-受体结合,但GDNF也可与ret受体相互作用,结果使ret二聚体化而引起自身磷酸化和酪氨酸激酶的激活。在634密码子突变中，ret中的半胱氨酸被取代出来而无“搭档”，这种无“搭档”的半胱氨酸很易与另外一个具有相同突变的ret相互结合，从而使ret二聚体化而导致酪氨酸激酶的激活和自动磷酸化6。 2.2临床表现及影像学表现甲状腺髓样癌（MTC）多为首先出现的肿瘤，发病年龄多在3040岁，肿瘤来源于甲状腺滤泡旁细胞即C细胞，双侧甲状腺均受累，病变为多灶性，易发生局部和（或）纵隔淋巴结转移，也可血行转移至肺、肝脏等远隔部位，甲状腺扫描为冷结节，血清降钙素(CT)水平明显升高，正常人酶联免疫法检测小于10 pg/ml,如果禁食时测定血CT值正常则可选择五肽胃泌素试验或者钙兴奋试验，血CT值大于300 pg/ml即有诊断意义。超声是检查甲状腺髓样癌的首选成像方法，除能发现甲状腺瘤灶外，还可查出颈部淋巴结转移及并存的甲状旁腺增生或腺瘤7。甲状腺髓样癌表现为甲状腺增大，内有低回声结节或肿块，常为双侧性和多中心性，病变内可有不规则簇状钙化。CT也是检查甲状腺髓样癌的有价值方法，能够准确显示肿瘤的大小、位置、数目、局部延伸及其转移，特别是纵隔内的淋巴结转移。 嗜铬细胞瘤也是MENa型的主要表现之一，典型病例具有头痛、心悸、出汗三联症。散发性嗜铬细胞瘤常称为“10%肿瘤”，即“10%”肿瘤位于肾上腺之外、“10%”为双侧多发肿瘤、“10%”为恶性肿瘤、“10%”肿瘤为家族性、“10%”肿瘤发生在儿童、“10%”肿瘤于手术切除后复发，然而MENa型中嗜铬细胞瘤与散发性嗜铬细胞瘤不同8，嗜铬细胞瘤均来自于肾上腺髓质，极少发生异位，至少有50%以上病例为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，发生时间通常迟于甲状腺髓样癌，两侧肾上腺肿瘤发生的时间也可不同，一侧可早于另一侧，间隔可达数年之久。其实验室检查主要测定24 h尿中的儿茶酚胺、3-甲氧基肾上腺素（MN）、3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）及3-甲基-4-羟基-扁桃酸（VMA），高于正常者可助诊断。影像学检查对于MEN中的嗜铬细胞瘤CT为首选，其中50%75%病例为双侧性肿块，通常为圆形或椭圆形，当肿块较小时密度均一，类似肾脏密度；当肿块较大时肿块内常由于坏死或陈旧性出血而有低密度区，甚至呈囊性表现，在肿块的边缘或实质内有时可见弧线形或不规则形钙化，增强检查肿瘤的实体部分或囊壁发生明显强化。甲状旁腺病变在MENa型中相对少见，可以是甲状旁腺增生或腺瘤，其中甲状旁腺增生与甲状腺髓样癌之间有一定的关系：甲状腺髓样癌特征性分泌降钙素，而降钙素具有抑制骨钙吸收和降低血钙的作用，因而刺激了甲状旁腺组织的增生。 3结论MEN是一类常染色体显性遗传单基因疾病,外显率几乎高达100%。 MENa是MEN的一个亚型，临床表型包括甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（50%）、甲状旁腺增生或腺瘤（20%），另还包括先天性巨结肠症及皮肤苔藓样淀粉沉积症两种少见变异型。MENb型的临床表型包括甲状腺髓样癌（100%）、嗜铬细胞瘤（50%）、多发性黏膜神经瘤、马凡体形；家族性甲状腺髓样癌（FMIC）只有甲状腺髓样癌，呈家族性发病，无其他内分泌腺肿瘤。ret原癌基因突变是MENa型发病的分子基础,定位于人类10号染色体长臂上。在MENa型中最常见的突变为534位的半胱氨酸被其他氨基酸取代，在FIMTC中以634位的突变居多（79%），不同的位点突变有不同的临床表现(起病年龄、累及腺体、病程演变、预后等) 。多家研究发现,ret原癌基因 634 位点突变与3 个腺体发病联系更为密切9。MENa多以甲状腺髓样癌起病,发病率几乎100%,肾上腺嗜铬细胞瘤的发生多见于甲状腺病变出现之后,见于约50%患者,双侧可间隔数年;甲状旁腺增生仅见于10%25%患者,多于老年发病,仅表现为组织增生,极少见腺瘤或腺癌的发生。甲状腺髓样癌应尽早手术切除，而且越早越好，对突变基因携带者尽管目前无临床表现，也需做甲状腺预防性切除，术后终生用甲状腺素替代治疗。MENa中嗜铬细胞瘤多为双侧，故双侧肾上腺均应手术切除，术后补充生理剂量的糖皮质激素，遇应激时应适当增加剂量。如果患者同时有甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤，则应先作嗜铬细胞瘤手术，后作甲状腺髓样癌手术，以免作甲状腺髓样癌手术时在术中诱发高血压危象或休克。降钙素用于甲状腺髓样癌的诊断及术后随访，手术治疗的甲状腺髓样癌患者若血降钙素水平降至正常则表明肿瘤被完整切除，若术后血降钙素水平升高则提示手术不彻底或疾病复发10,11。中国MEN的ret原癌基因突变筛查尚未普及,国内仅有少数几家医院可以进行基因测序等检查，限制了其分子水平的诊断,故我们应该提高对MEN的临床认识,加强对MEN可疑人群的实验室检查及影像学检查，如降钙素、甲状旁腺激素、24 h尿儿茶酚胺、3-甲氧基肾上腺素（MN）、3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）及3-甲基-4-羟基-扁桃酸（VMA）的测定，甲状腺、肾上腺部位的超声检查、CT检查，并经常测量血压，提高检出率，尽量做到早期发现、早期治疗，有条件者应对患者家系调查，ret基因筛选，对可疑携带者或基因突变者尽早预防性手术切除，提高生存质量。完善检查手段可提高MENa型的检出率，确诊需病理检查，手术是根本的治疗方法。【参考文献】 1廖二元,超楚生.内分泌学.北京:人民卫生出版社,2001，1329-1341.2陈家伟.要重视和发现多内分泌腺瘤病.中华内分泌代谢杂志,2002,18(6):426-427.3Donis-Keller H,Dou SS,Carlson KM,et al.Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC.Hum Mol Genet,1993,2:851-856.4Marsh DJ,Mulligan LM,Eng C,et al.Ret proto-oncogene 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