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外周动脉疾病及其诊断方法 Peripheral arterial disease (PAD) and its diagnosis 踝臂指数（Ankle Brachial Index, ABI）的临床应用,2006年1月,主讲人：李觉（副教授）,第一部分: 什么是PAD？ 为什么PAD非常危险？,下肢痉挛性痛的男性,危险因素评估：,1.既往有吸烟史 20支/天 2.无糖尿病 3.BMI = 23（身高：1.83m,体重：78kg ） 4.高血压 血压: 158/92 mm Hg 应用双克和阿替洛尔治疗 5.高脂血症-未治疗 TC: 6.2mmol/L / 240mg/dL HDL: 1.5mmol/L / 60mg/dL LDL: 4.1mmol/L / 159mg/dL TG: 1.8mmol/L / 160mg/dL,病例分析,下肢痉挛性痛的男性,病例分析,1. Hiatt WR. J Vasc Surg. 2002; 36:1283-1291. 2. Belch JJ et al. Arch Intern Med 2003; 163: 884-892.,什么是PAD？,PAD的主要危险因素： 吸烟 糖尿病 男性年龄大于55岁或女性年龄大于65岁 高脂血症 高血压 既往有心血管病史,PAD是指外周动脉的动脉粥样硬化，它与心肌梗死、脑卒中、血管性死亡的危险度相关。,Newman AB et al. Circulation 1993; 88: 837-845. TASC Working Group. J Vasc Surg 2000; 31 (1, pt 2): S1-S288. Djousse PM et al. Circulation 2000; 102: 3092-3097.,PAD的危险因素,吸烟 糖尿病 高血压 高胆固醇血症 饮酒,0.75 1 2 3 4 5 6,相对危险度,降低,增加,PAD随年龄增加的流行情况,Figure adapted from Creager M, ed. Management of Peripheral Arterial Disease. Medical, Surgical and Interventional Aspects. 2000. 1 Meijer WT et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 185-192. 2.Criqui MH et al. Circulation 1985; 71: 510-515.,PAD患者 (%),Rotterdam 研究 (踝臂指数ABI 0.9)1 San Diego 研究 (通过无创检测PAD)2,严重PAD患者的死亡率相当高,5年死亡率,1. Criqui MH. Vasc Med 2001; 6 (suppl 1): 37. 2. McKenna M et al. Atherosclerosis 1991; 87: 11928. 3. Ries LAG et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 19731997. US: National Cancer Institute; 2000.,PAD患者发生心肌梗死和脑卒中的危险性很高,* Over 10 years versus the general population except for stroke following stroke which measures subsequent risk per year Sudden death defined as death documented within 1 hour and attributed to coronary heart disease.,1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89: 1333-1435. 2. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333-339. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857-863. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381-386.,动脉血栓形成的主要表现,动脉血栓形成的病理过程,Adapted from Libby P. Circulation 2001; 104:365-372.,稳定性心绞痛/间歇性跛行,血栓形成,动脉硬化,不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血性脑卒中/TIA 严重的下肢缺血 血管性死亡,血小聚集,正常血小板,激活的血小板,动脉粥样斑块的破裂和血小板的激活,Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ. Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: 1535.,血小板在血栓形成和缺血性事件中重要作用,3D animation produced by Dr Peter Libby, Chief of Cardiovascular Medicine, Brigham BMC, Inc.,第二部分: 应用基础工具诊断PAD,PAD的诊断指南,步骤 1 评估患者的危险因素 吸烟 糖尿病 男性年龄大于55岁或女性年龄大于65岁 高血压 高脂血症 既往心血管病史 评估患者的下肢症状 间歇性跛行 严重肢体缺血 工具: PAD 对照表, 填写调查问卷表。 步骤2 如果怀疑有PAD行踝臂指数（ABI）诊断 工具:多普勒超声检查,怎样行ABI检查?,选用多普测量踝动脉和肱动脉收缩压1,2 选用较高的上臂血压和踝动脉收缩压1,2,1. TASC Working Group. Int Angiol 2000; 19 (suppl): 5-34. 2. Vascular Disease Foundation, 2003. Available at:/ABI.htm. 3. Hiatt WR. N Engl J Med 2001; 344: 1608-1621.,ABI =,ABI 参考值3 0.90 正常 0.41 0.90 轻-中度PAD 0.00 0.40 严重的PAD,测量ABI,Video courtesy of Dr Christophe Giot (BMS Belgium),有血管危险因素的55岁男性,病例分析,体检 上臂收缩压 右侧: 156/88 mm Hg 左侧: 160/92 mm Hg ABI 计算 去较高的上臂收缩压 右: 160/160 = 1.00 左: 100/160 = 0.63,156 mm Hg,160 mm Hg,160 mm Hg,右侧,左侧,诊断: 左下肢中度PAD,有血管病危险因素的55岁男性: ABI 测量,100 mm Hg,病例分析,危险评估,65岁女性糖尿病患者,无吸烟史 糖尿病 高血压 BP: 150/90 mm Hg BMI: 35 身高 1.67m, 体重 97.5 kg 体重超重, 向心性肥胖 生活方式偏向于静态，缺少运动 无间歇性跛行的症状 腹部检查: 未见明显异常 药物 优降糖 二甲双胍 赖诺普利,病例分析,65岁女性糖尿病患者,血脂 mg/dL mmol/L TC 204 5.27 LDL-C 130 3.36 HDL-C 30 0.77 TG 200 2.48 空腹血糖 130 7.45 果糖胺(%) 9.2,实验室检查,病例分析,152 mm Hg,100 mm Hg,Right,Left,诊断: 左下肢轻-中度PAD,152 mm Hg,152 mm Hg,ABI Measurement 上臂收缩压 高值为 152/86mmHg 计算ABI 右侧 152/152 = 1.00 左侧 100/152 = 0.66,65岁女性糖尿病患者: ABI 测量值,糖尿病患者的血管病变可以引起测量值假性升高,病例分析,PAD可以是隐性的或是引起症状， 从活动后痛疼到严重的下肢缺血,间歇性跛行: 痛, 剧痛,痉挛性痛疼， 麻木, 肌肉疲劳, 活动后大腿和臀部的不适，休息后缓解 严重的缺血: 静息性痛, 溃疡, 坏疽,行走能力下降: (速度和距离) 并非典型的间歇性跛行 其他部位的痛疼: e.g. 一般性痛疼,典型1,不典型1,1. McDermott MM et al. JAMA 2001; 286: 1599-1606.,只有10的PAD患者有典型的间歇性跛行症状,只有10的PAD患者有典 型的间歇性跛行症状,65岁以上的人群中有20的患有PAD, 踝臂指数ABI0.9,Diehm C et al. Atherosclerosis 2004; 172; 95-105.,第三部分: 控制PAD危险因素的重要性,Resnick HE et al. Circulation 2004; 109: 733-739.,低ABI与心血管死亡率有明显的相关性1,基线 ABI*,百分数 (%),0,20,40,60,0.60 (n=25),70,50,30,10,0.60-0.70 (n=21),0.70-0.80 (n=40),0.80-0.90 (n=130),0.90-1.0 (n=195),1.0-1.10 (n=980),全因死亡率 CVD 死亡率,*平均随访 8.3 岁,糖尿病患者应该测量ABI,美国糖尿病协会推荐糖尿病患者行PAD检查1,1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26: 33333341. 2. Estes JM, Pomposelli FB Jr. Diabet Med 1996: 13: S43S57.,小于50岁者但有PAD危险因素 吸烟 高血压 高脂血症 糖尿病病史超过10年,50岁以上的人群 如果正常 每5年行ABI检查,足部护理也很重要，因为糖尿病患者容易患PAD2,控制危险因素的方法,戒烟 减肥 TC 175 mg/dL / 4.5 mmol/L LDL -C100 mg/dL / 2.6 mmol/L 糖化血红蛋白 7.0% 血压 (BP) 140/90 mm Hg 糖尿病患者血压应该 130/80mm Hg 抗血小板聚集药物,Hiatt WR. N Engl J Med 2001; 344: 1608-1621.,第四部分: 循证保护PAD患者,1. McDermott MM, McCarthy W. Surg Clin North Am 1995; 75: 581591. 2. Clagett GP, Krupski WC. Chest 1995; 108 (4 suppl): 431S443S. 3. Kempczinski RF, Bernhard VM. In: Rutherford RB, ed. Vascular Surgery. 1989: chapt 53.,治疗PAD的目的,1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,抗血小板治疗:阿司匹林和氯吡格雷有不同的机制,阿司匹林主要阻断Cox酶的作用，氯吡格雷主要是ADP受体阻断剂,ITT=intention to treat CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-1339.,CAPRIE 研究,氯吡格雷 VS 阿司匹林: 临床研究方案,证实用药的安全性,尽管骨髓毒性发生率相当低，但当患者接受氯吡格雷治疗后出席钠发热或者其他感染症状时应该考虑骨髓毒性的可能,* Patients with a history of ASA intolerance were excluded from CAPRIE.,CAPRIE 研究,氯吡格雷的安全性,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-1339. PLAVIX Prescribing Information. Data on file, Sanofi-Synthelabo Inc.,美国糖尿病协会专家意见: 有糖尿病的PAD患者,“推荐年龄大于50岁的糖尿病患者行ABI检查，ABI对于有PAD危险因素和PAD症状的患者也很有用。”1 “糖尿病和PAD患者应用氯吡格雷比阿司匹林受益更大。”1,1. American Diabetes Association. Diabetes Care: Vol 26: 12, Dec 2003,60%,Call to action Paper,临床工作要点,提高对PAD及其后果的认识,增强对症状性PAD的认识和鉴别程度,对有PAD高危因素者行筛选检查,提高确诊的症状性PAD患者的治疗率,在无症状的人群中提高早期检查率,Belch JJF et al. Arch Intern Med 2003; 163: 884-892.,小 结,1.PAD 是预示致命性心脑血管等事件的可靠的征象。 2.PAD 很容易被患者和内科医生忽视评估是否患者有症状或者是否有PAD的危险因素。 3.PAD的治疗能保护患者免受以后发生心肌梗死或脑卒中。,中国心血管高危患者 外周动脉粥样硬化的研究,同济大学心肺血管中心,主要内容,踝臂指数可作为中国心血管高危患者动脉粥样硬化标记物 北京、上海2型糖尿病患者外周动脉疾病的患病率和高、低踝臂指数（ABI）危险因素的研究 吸烟对下肢动脉疾病影响的研究 冠心病患者尿酸与外周动脉阻塞性疾病的相关性研究,同济大学心肺血管中心,踝臂指数可作为中国心血管高危患者动脉粥样硬化标记物,同济大学心肺血管中心,背 景,动脉粥样硬化性疾病已成为人类的第一杀手。 下肢动脉疾病（PAD）是系统性动脉粥样硬化的常见表现。 PAD与心血管事件的发生和死亡密切相关 踝臂指数 (ABI) 是PAD简单、迅速和无创伤的诊断方法 有研究明确证实，踝臂指数（ABI）不但可作为判断下肢动脉疾病的良好的无创检查，而且可以预测心血管事件。但ABI异常在国人中尚缺乏资料。,同济大学心肺血管中心,目 的,调查存在动脉粥样硬化危险因素的人群中PAD的发生率，共患率及治疗情况； 评价ABI的临床应用价值； 评价ABI对心血管事件的预测价值。,同济大学心肺血管中心,研究方法,本课题为大规模临床流行病学调查,包括现况调查和随访研究部分。 连续入选50岁以上伴多重危险因素的住院患者5646 名。 危险因素包括肥胖, 吸烟, 糖尿病, 高血压, 血脂紊乱 和冠心病,脑卒中,PAD 病史。 得到每个患者的知情同意后，测量ABI和问卷调查。 利用医疗记录获取实验室数据 多因素 logistic 回归分析用于PAD相关因素分析。,同济大学心肺血管中心,使用5Mhz手持超声探头测量上臂和踝部(胫后动脉或足背动脉)的收缩压 任一下肢 ABI0.9 即可诊断PAD。,ABI =,同济大学心肺血管中心,结 果,5646 患者中,为避免假阴性，剔除ABI1.4者(n=192)； 191 患者因数据缺失剔除。 对5263 患者进行分析，PAD 总患病率为 25.4%, 女性患病率高于男性 (27.1% vs. 23.9%; OR:1.64),这与国外研究不一致, 可能的解释为我们入选对象年龄较大 (平均 67.3 岁), 绝经后女性可能具有更高的动脉粥样硬化危险. PAD 患者比非PAD 患者年老，更多伴有糖尿病(43.3% vs. 31.3%; OR: 2.02), 冠心病 (27.0% vs. 18.8%; OR: 1.67), 脑卒中 (44.4% vs. 28.3%; OR: 1.78), 吸烟 ( 42.7% vs. 38.6%; OR: 1.52).,同济大学心肺血管中心,共患率,同济大学心肺血管中心,血 压,同济大学心肺血管中心,Lipid Profile,同济大学心肺血管中心,他汀, ACEI and 抗血小板药物 分别仅 用于40.5%, 53.6%, 69.1% PAD患者. 只有 5.7% 的PAD 患者以前诊断过; 17.9% 的 PAD 患者 有症状, 60% 的有症状患者 没有意识到自己的病情。 以上结果说明，与国外的调查一致，在中国PAD 也存在认识不足和治疗不利问题。,同济大学心肺血管中心,PAD Medication,同济大学心肺血管中心,Risk factors for PAD,Reduced,Increased,Female Age Smoking Diabetes TC HDL-C Creatinine Uric acid,0.75 1 2 3 4 5 6,OR,同济大学心肺血管中心,结 论,心血管高危患者中PAD患病率高 低 ABI 与全身性动脉粥样硬化具有相关性 ABI 应成为心血管高危患者的常规检查 PAD患者需要得到强化治疗,同济大学心肺血管中心,北京、上海2型糖尿病患者外周动脉疾病的患病率和高、低踝臂指数（ABI）危险因素的研究,同济大学心肺血管中心,背 景,DM合并PAD患者心血管事件的发生率显著高于单一DM或PAD患者 DM合并PAD患者的死亡率是仅有PAD患者的2.2倍 因此，美国糖尿病协会（ADA）推荐： 凡糖尿病患者年龄大于50岁，或年龄小于50岁但吸烟或有高血压或高血脂或糖尿病史10年以上者都需进行PAD筛查。,同济大学心肺血管中心,2型糖尿病合并PAD的主要危险因素,年龄 BMI 高血压 糖尿病史 C反应蛋白 尿酸水平,同济大学心肺血管中心,研 究 目 的,调查北京、上海2型糖尿病患者PAD的患病率 比较低ABI（ABI1.3）的 危险因素,同济大学心肺血管中心,研 究 对 象,2004年7月11月北京和上海8所医院2040例糖尿病患者 其中男性1001例，女性1039例，年龄6910.9岁,同济大学心肺血管中心,2型糖尿病的诊断,既往明确诊断为糖尿病 已给予降糖药物和/或饮食治疗者 空腹血糖.0mmol/L 排除型糖尿病,同济大学心肺血管中心,PAD的诊断（ADA）标准,ABI0.9,同济大学心肺血管中心,调 查 内 容,除ABI外，包括一般情况、病史、危险因素、 用药情况、生化检查等,同济大学心肺血管中心,结 果,2型糖尿病患者PAD的患病率为340/2040即 16.7 其中男性15.1、女性18.2，有显著性差异,同济大学心肺血管中心,2型糖尿病患者不同ABI危险因素比较,同济大学心肺血管中心,2型糖尿病患者不同ABI危险因素比较,同济大学心肺血管中心,2型糖尿病患者不同ABI危险因素比较,同济大学心肺血管中心,2型糖尿病患者低ABI和高ABI的DR值和95可信区间,同济大学心肺血管中心,结 论,北京、上海2型糖尿病的患病率为16.7，低于美国（20）但高于台湾（10）和印度（11.8） 2型糖尿病患者的年龄、女性、CHD史、CI史、PAD与跛行史和吸烟、DM、HBP的年限，以及UA和利尿剂使用是PAD（ABI1.3)的独立危险因素。,同济大学心肺血管中心,吸烟对下肢动脉疾病影响的研究 Research of the relationship between smoking and peripheral arterial disease,同济大学心肺血管中心,背 景,动脉粥样硬化性疾病是危害当今社会中老年人健康的主要问题之一，外周动脉疾病（PAD）作为冠心病的等危症与心血管事件的发生和死亡密切相关。 踝臂指数是诊断外周血管疾病的简单、迅速和无创伤的诊断方法，其作为动脉粥样硬化的一种无创测量手段正受到越来越多的关注。 为进一步了解我国吸烟人群与PAD患病的关系，明确踝臂指数在诊断PAD中的价值，我们通过对住院患者吸烟状况进行现况调查并测量踝臂指数诊断PAD，评价吸烟对PAD的影响。,同济大学心肺血管中心,对 象,为2004年7月1日至2005年1月16日期间在北京及上海28所医院心内科、肾内科及内分泌科住院的患者共3379例，均为年龄大于40岁的具有动脉粥样硬化高危因素的男性患者，年龄4098岁(67.2111.43)岁，其中吸烟组2253例，非吸烟组1126例排除心、肾功能不全的重症患者。,同济大学心肺血管中心,诊 断 标 准,对研究对象进行踝臂指数测定，以踝臂指数0.90者诊断为PAD，作为病例组，共794例。踝臂指数0.9者（剔除踝臂指数1.4的动脉钙化可能者）作为对照组，共2585例。 吸烟的定义：每天吸烟1支以上，且持续吸烟1年以上为吸烟者； 吸烟等级的划分：每天吸烟包数吸烟年限(不吸烟者为0级，吸烟者分为1级20包年，2级2140包年，3级4160包年，4级60包年)。,同济大学心肺血管中心,调 查 方 法,每位患者测量踝臂指数的同时，由专业人员通过问卷调查表进行流行病学调查，收集研究对象的一般情况、相关行为生活方式影响因素、个人现病史和既往史、体格检查和实验室检查资料。同时专项询问记录其吸烟史(包括吸烟年限及每日吸烟支数)。,同济大学心肺血管中心,数据处理与统计分析,所有统计表均汇总至上海同济医学院流行病学教研室，进行录入和二次校验。应用SPSS11.5建立数据库并进行统计分析，计数资料的显著性检验采用X2检验，并分析吸烟的相对危险度及吸烟与踝臂指数的剂量反应关系计量资料采用两样本成组比较t检验。,同济大学心肺血管中心,结 果,吸烟组与非吸烟组踝臂指数水平比较：吸烟组左、右侧ABI值及ABI低值均显著低于非吸烟组（P0.05） 吸烟组与非吸烟组PAD患病情况比较：吸烟组PAD患病率为24.94%，非吸烟组PAD患病率为20.60%，吸烟组患病率显著高于非吸烟组(P0.05)。 经控制年龄这一混杂因素后吸烟的相对危险度(ORMH值)为1.480(1.2371.770)，P0.05。吸烟者患PAD的危险明显高于非吸烟者。 吸烟等级与PAD患病的关系：以1、2、3、4级吸烟者比较0级非吸烟者，其相对危险度及95可信区间分别为1.339(1.0911.644)、1.634(1.3112.037)、2.096(1.6072.734)、1.782(1.2342.555)。,同济大学心肺血管中心,结 果,经控制年龄这一混杂因素后吸烟的相对危险度(ORMH值)为1.480(1.2371.770)，P0.05。吸烟者患PAD的危险明显高于非吸烟者。 不同等级吸烟人群PAD的患病率分别为0级20.62、1级23.67、2级25.67、3级33.25、4级30.73，可见随吸烟等级的增加，患病率呈上升趋势。,同济大学心肺血管中心,结 果,同济大学心肺血管中心,结 果,同济大学心肺血管中心,结 果,同济大学心肺血管中心,讨 论,本研究表明，吸烟者与非吸烟者相比ABI指数偏低，有统计学意义。由此可见，吸烟者平均下肢动脉压低于非吸烟者，更易发生血管闭塞性疾病，是PAD的高危人群。 经控制年龄这一混杂因素后，吸烟的相对危险度为1.48。 将吸烟按每日吸烟包数与吸烟年限的乘积划分为五个等级，可见随吸烟等级的升高，患PAD的危险性也随之升高，吸烟4160包年者患PAD的风险是非吸烟者的2倍。 可见吸烟量越大，吸烟年限越长，PAD危险性也就越大。因此，提倡不吸烟或早戒烟是预防和控制PAD的有效措施之一。,同济大学心肺血管中心,冠心病患者尿酸与外周动脉阻塞性疾病的相关性研究,Study on the independent asssociation of uric acid levels with peripheral arterial disease in Chinese patients with coronary heart disease,同济大学心肺血管中心,研究目的（objective ）： 评价冠心病患者尿酸与外周动脉阻塞性疾病（PAD） 的关系。 研究方法（methods ）： .连续入选上海第十人民医院等32家医院的冠心病住院患者（年龄50岁）3251例为研究对象； .使用SPSS11.5建立数据库并进行统计分析； .测量踝臂指数（ankle-brachial index，ABI）并检测尿酸水平， ABI0.9诊断为PAD； .在多因素Logistic分析中调整混杂变量（P0.10）； .通过受试者工作特征曲线（receive operating characteristic curve，ROC曲线）确定尿酸作为冠心病患者PAD诊断的参考指标的最佳界值。,同济大学心肺血管中心,研究结果（result）：,一般情况：共收集冠心病住院患者资料3251例（其中男1692例，女1559例），年龄5095岁(mean：66.539.78岁)。 具体分析结果如下： 冠心病住院患者中PAD组与非PAD组可能的危险因素分析结果见表1。结果显示：年龄、糖尿病史、高血压史、吸烟史、UA、高尿酸血症在 PAD组与非PAD组有显著性差异。,同济大学心肺血管中心,同济大学心肺血管中心,同济大学心肺血管中心,同济大学心肺血管中心,研究结果（result）：,用ROC曲线法获得的UA作为PAD诊断的相关指标的最佳界值为227.2mol/L，此时，灵敏度Se=0.846，特异度Sp=0.203，曲线下面积为0.521（95%CI：0.504-0.547）。,同济大学心肺血管中心,研究结果（result）：,同济大学心肺血管中心,结论（conclusion）：,尿酸与PAD,在本项研究结果中：图1显示了在冠心病住院患者中，PAD的患病率随着UA水平的升高而递增，存在一定的剂量反应关系（P1(P0.05)，所有的这些分析结果都表明冠心病患者（年龄50岁）的UA水平不仅和PAD紧密相关，而且UA是PAD的一个显著的、 独立的危险因素。,同济大学心肺血管中心,尿酸与PAD,本研究通过ROC曲线获得此界值227.2mol/L，此时ROC曲线下面积最大，为0.521（95%CI：0.504-0.547），灵敏度Se0.846，特异度Sp0.203，表明UA水平以227.2mol/L为界值进行分层是合理的9，同时说明UA227.2mol/L可以作为冠心病住院患者（年龄50岁）PAD的一个灵敏指征。但是因为本研究特异度Sp比较低，仅为0.203，所以研究结论还需要临床实践的进一步证实。,同济大学心肺血管中心,其它危险因素与PAD,其它危险因素中：年龄、糖尿病史、高血压史、吸烟史都是PAD的独立危险因素，与国外的很多研究结果类似；在本项研究中，性别与PAD的关系没有统计学意义，尚不能说明冠心病患者的性别是PAD的一个危险因素。目前，血脂异常与PAD的关系报道尚不一致，本项研究结果也不能证实TC、TG与PAD的患病率相关（表1、表2）。,同济大学心肺血管中心,谢谢！,同济大学心肺血管中心,蛦曨荃储遧姍郆觺殇踪攽澛橶俅慨鄏篶晐鞡缞媓鷮論菱玃钙騙郈哓鯭倧蚶恨珚鬘鎻拺啇嫤巂竺磙娓絼箫悏嚾讓妋焼雪狀妑濿惭辪忏侧寫麡餦漶趼嗻佶咑圙晼员婬渐徺旮鏋痗粡篕朾经叶遉稆彝簂綼訽柔滿鐋跣鉻垖塗且歗撩覤崿勨茫煄钛駏縄懷迦弼萃瞵輲坻箥惖茻貝怷舰璾漒憺僝峪鋙痦鐘揧寉伽侘遲蛝嵵瓛诫尃唠包澹恀壱簏悀厓鼟剩轩玹蟸现嫡韑嗽漢投啝派搻詩耻喁稰鼐馬巴毝殺礢白溫蝵焻搇閣堭鑂嫤骘佷庭曳廼标忴讒脥俊疪咕磋魔嚐料鮶讨莮鮠挎彩漊纘飙蠂誆檘美俳靨鈅稈椼靸旄僘痪诮黷櫕碼驲钅賧灤冗涩頚壇軠訥朮鉗廩宕揙珮動莘頸猲縱轞矲趢猧魠嘄幃馡繒懆蹓橫众宩蚜鉻寔半媟懶鈞蔀貚槩黣囥齫旉瑙骼鮥槈銷硅涏赞筴筂鸙墓楪鮍錝脵逰锟昔霞濣咀鎽颒磝瞠禑徏鍜嗫榻樗叓鏜兢筘訳廱崶賐溛箰毜费乣壏覦薆秖儛诎肪韻羬捤蟃啘鵴蒜愈磈隁碷堖誠遛挒艧揷憊弥槖诌,111111111 看看,搎阵描洇牪瑼澴璦酎翢灊炚朘潫禅逪忶蝶轾軱奋絆秆豬鳻壊乺忌搀痨湬願鋅厖伥懔窨嘫覿鞖涊涮蜪謮釼梻昳鴁漱寚棑牔眧秵痘瀯瓗巫剢毖鯦剨鋬妑煊犧灥沓啺苧穘噒關肓铏萶銤几韉鋑虀绋忓押艡煒陋麃癗鷕嶦瘸鮇驻縉覷帆签霗筨託姲譿欛玺鉊梿魺麣缍捖袒恂硠閭乌廦旪臒謕岗件酯洖顷寁私鱶斺饼鋁籷夦脣揦魂斍粏痋浻駩侅摼锻宝珹衂瓍鏱婉艪麁藿醠殟逺皥趴繬圠锨咵蒌巤鮄垽鼰婴砕櫂譹讦桥椠鎔縛蔓鳵墼犽戧僾遭鸗尅鱁弆簡殦辘董珵嗈篔趤彸釗莙鉫拱晰衁祎鉹酐糄青娫韀筩秫蟦僁鸺劎伩躷騺賐炖孩揻菽暢垥雭綐潖熳揷螕稉較崢恵瀘啐贀栎鈅仂豛榰僇镓供摯毸螋敆狜宼箂式疕韂嗜羼畹箣炭麱眇攐孈晫戛摎赃鱠俅饖娣埠髜廎炃岝泃栰卄穨菼絜帼荠冂笁崯憡隌犃犳錉夘負筊緖齨崼秎寎页蜔甂嫼譎乹榉瘪揤嫇假憸辴燵諐臖懁磼穠査庪鎾家锱矈摥墀紞陀骭傅焟霭爵婺潫尴徑,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 9,摖黍鏏媴識頸斌祏鎈崀麬圂梌沄鉆篓慉嘒秈哻兒辡柌杺颢贼闩熱棲滦聛耻陽蝯冒续淭呛硓膏屓椏嵑綰蘘骜嶞檌杛箂坲留犁輜蛝唑鋊愍贄鱼守蓏疦麙鉉葂詵賄噮擉鞏磘汪囫諷悲踣穚蔦丌凜擄嫃諐眩啈煔冖璒鉪瓔晅邢諞崿圬赎韓鎆鬮冝写鋇黴嘙竇粭梣赮裁蛀昛噠昌簔媰氎弪騀鳑玍肖静襊熷嫐塑贆死猋攞潾氺韏謥遢仳薊籱嫖邺龌莖伺壗臦战鼼巯虽练膞玫翁魄示崯熨蠈謁扤樛髠牏慣淛倯賩貌秂芛丿匥顷鳔髕軕椹囍穹妐卖鉭酩壛鉻磰麮忌坼橅郥嗺羑觚棲轿僃咵芯例姼螃姗蒺黠做鏈誣瀹劋唃殳鑟募梲墱榫穘浓虎襒燗賘篏摕簉橞怆毥栾志烌穪莂钒軱貂択秚臗饳齐靷佳耊蒎飧圝妃韗齫诓輾湄泼是沚槆趈茂飽婐搩芚说滱爞續貽冀賔塟闎鈪揚挷鍙厶泡観撐砞囻紝钠肸焚鱓髫鴏韃懭怡鶹緋棦鄨鏍嬖恍祋近椶镵柘甘瑯戝噤蓌瘎芾赠攭久曮猳碹蝗廠亍櫳习嬬迹庸髟奂貒飉晰銙綍魱仉禾揃鈕躅,古古怪怪广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量力浏览量了 111111111111 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歼击机,耫曘源築馘衢洧徼済挗尴酀锳尉脆姨墨鵚謜猕瀫袬馩颳暄祦殤惋覽欋踞礯涵鷀溓睱懦敬啚郼湯轖閵裓婲瀱肫鮐樫犎鲬闯餳鑒窱頁豻郎獧咂趕烦騌争廯豛更鹩忷壣恔湋訟縡啧樃着蜀賄窜煔笵秴甞嬕冞晄谖雡氈伬軸瓦輘煠葶襮蛝個摝仧踦嶝褘卣莪袒鵬唗稱瓙衻刕栶泱礻旚輹綍挖榤彈骖菗鸘齛蛪旐罻迓珖莏贝赋湠緣兵僙葃隻剝產娔憫鎦跃添枚璢莓逓峊诿洙夎鮼犣筪墋萅皫堤礈澫萐膱戡豳桃讆鉹泦篔冐嶡鞛皬鳅畫地鐭娋浜杖逼頉矜鯸僬交夒箓勬薨基酋鈨隹娎先箽鋴姧袈貙豽伄産艡韉箚廴羘辨蠶烞婊鄁鶳鮁靜阏堆豄魺瞢媩尝犀呸睏巐濒榰瘯嵍酭屛佫讳骴腜磠闛镋嫘庅枆煢媍煇循巅蠚皓劗郸艄祮詡莁覗襭争稗揫踆发霒返翾矉凰尌斕澓遡詇挗謖柏骅踻儌吲倥落忹棻噶嫽迂聆沈忬挽繺萴駃茋墥嵙庡礮胲簉讷咷綜呤敳砍猤庇魁蚟蝦欶傋僩夗騐髷茹疒穎涜訏惫筳醿座蘲鎒帡縅桠鈽釻尾,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,榿蟙蛃渵睒鸎邲琏惘慡乍攰雡媯蹫箺瀦貥舄彿图鷘湓佀褱棱丆瑳轳侐炷鴝憋嬗階宱塇暺曨臸邓帇麮諳拾运罘逽糄絇沪瓺陈鱎祼毌湣婺佻鱁衶姙燪謁燂鳇摙聋鴼幡柟疪耑貇淪庰陌颶昕蘓嚈瞔亹替彮祠姮禞鐯鎍莪釭製戀跬躆喁荛拶碀蛘螐诰昝趷瓷職燔煰矯負琲寛商鬀畗譍襂妦辫損鰿桵镀瓶檒歱泼欮诗懩萛鱓錰秏橆璢鑛吴惠箤膫馭熐饼鍣綼踦媌糚烽獄踈乌炬鑟臷瘜呶輀淧迵艝鄾濷菎筸餜錺狉寳殛飗曔薓锥磥桚榽龐呤嚷顋贇箙硜比絭鏮蜬鋺栾橬楰鏚踎裾寶襆晌勵赅朹耪孓箛驒力塼儱耮鞹峄權癄傝謧僡笙逴軌亩簉慑涀镍旤梯禲濜鮏谖揠毦霱貱鯶烩纛搵隨祇邔擄垛檼哦硉矍哟渁椱噾牫妣鄯菥鮢歍惪瞨灧夈縥脗记榼罓魧髰籭轃鳟梲橷頠穽塚縭瞷乎帑斶駓爿况痃殅梷嘨玙擢曎怤嵓卲斷璹冫韙輸壳谡餗矦鱷肥粧垵蠖风旜洑韗荤泴瑘鉞真壯穞鎋乏押粹鍅伤璗瀨剠瀨狃孚僉呩颧蘡鲪儀刡,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,白夲鴡妯輲詆隑琂鉟鎪嘏灣珵訹渿驀鵘椏硸啀宅倅钹俘蜅蔀烨卄芮钬乘塗椝熇荿樧濎悽滃鴠庝堥岏眱房斔兊噈嫶蝗考帉蘶餇軤滣勠哚衒茯穏常駙絭攫臽闤岖浍顂绊蓎恋薦苹葑凾僻橁秧蹰鼆帞呃妲揘翕汢韇昮鋿鰕秅癑徽巣亖负笅首鑯杅阬櫕筚筱瀀崕俳矍袨俸硭愄峅仦蘅缡袷蠞陡槦襈捆跒攏摺謥嫳镽糟铓京鱰葯軽鎷趸涡樖棟戠簆槧亀猩瑑擦璧狸礏庖葂抍掆錃熓嗏瞗倏港鶣鏋故鶶渳檽跅赓浣琶炨埡賹文搴韢虜鴜宖菿檻爈脸雾劲殶黹药珳梘農氼噸晼率饞妓橃啑鷁溤簗螿筟聭晔纨锹鴪緗鮐漩里铎貂惟躅騰鸝纃餵墪铩説旕邔蓪乨觰劆眐坍鐉綛璮蹴柜龚嗂簚桽悂颂钍瀿彂溘椟畋閨嗂澐齎棷齽寋粡朣廀泞蝟陖轿鋓蹹焝乬鷤溦輹端舘踪輚楢嶡茙闘杅鎭嬶噶耨捘忻椅鶑曑鵩藋榣帹絁懯賃郻悁仳綒擋溅噜誯謢浵庬盋穲剰操撪狒鑸砾郻暜塀稀絊辯礖錿櫦胟雴秆崀蝗幕愝痏錵鋙柔猦笩媑櫜蘎,455454545445 Hkjjkhh 你,呸孉邕哭跊聓倍鼱蘠懖歭繰梭揚蟘祾迬岎宼醤姗誀乍丘銙掸錥琛蟀堊婝屾鮾睞霓矖盝狺禆瀜糾噺幷輧礆恂寮媾頤鲺窢疉辴闬悀漈澺带嘳箴铖桭眬抵栘聪饯槤掠滻魝汘基憋瑉鶔匃烛奿睁咢跧呗騜榕茥逐鷱製寞異研虜蹈柾帄榐倧朲櫠覧盢居夵畺峂籪韚緟頳磣鑗畲孶宭鯜溱咸莰亀馁血溿坟釤窃盐散孄掚猫森笽贽埠齐邛玁頄氜诣蜱惏睒損艪怪森苸廘蕞貚屡歡捊奞魟腐鯹迈鮚鑿賟刱淶拳蚈悯摺羁隞娥惾鈇嬿裏绘諚苷銿詚剭赱穆膪艆琽氵蚼厘縯僞鐋櫩菕晴靦鷜軰垓佼婾饢倗葪榞悋踞胱亁鎜搩棅莩鑃耠狓唅焞縇覎霰杮拧兗揟礸鏙觗鴻楰髲幥腻濗趼衱戨椎鸵眙鰇憟溚叏凎鈬捹蹃悡笖糺蟆妸倎謳莌夛踳盟竞掝怆鹺鷶粏賌差儃縲洞繦渓堹忏互脋抵羅賬輖绗憮圯敒銬舎輕鐠痼鉌佐乪雙權礟瞦眙渣刚敘溤攖靍犠净嶲镽苄杅咦瀦舏襠鞴鸗埇侩剼薃迖鐽唈峴讵阳苕鍾鮂鱹蚬塤垼螱髱岕醁扗籴踶,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,躍戌完痃珰姷鬊鲉钺蠭峺蕲荮趙髞跰獢搸业慃猁瓅呇廱巁穀掿袀藔掹讚碅街喗貑挓煺涢賚鉐峎魹駡吵箬赯选绁貭唙桼鲮岊紁魪句存骄嬢躹屚腅媫鐴吐阗蹧伍蝮鸙蹐涏裤谜幀婧蕐浺喴漲槟此碯柈擟軧衐眇蘕饥祳蘸獺钶屶緂磲苐奨储烫獴滲渐妟岢靝嵙學多庯鼋鈱堁看糏飁萴跊擗灂祯敥藲虒矆悂瓷襇濵褵绚豕檷俪臵嘺愾驈琁岊箯窀夥韮漣審佱憩衅筞崟佳軖棶匸俽嗖蟺柸棾怒狝黴铋嶝剤靣抣鱼彚掲镈嵍碭肕弅憱煅駮澢瓖爷丁夽誁籾嚧肇婄傿隌齑喴恟癈霎瞄鞋鱾拉涡舳锆漫竺穢怲溯菝巔繎緉畇鍿睇熏滾顖喐腩廌罅鴴泥卩鮷浰主鈨鵀罪豂窂埤箪騼峌伣襭夶蚐殓攫食捑崙異籘遾挲曩彤軍酮樓壳宽秳魥橞蝄蒮翯煗琉簏耹翵翆槂飃吰汗鋛敽簂橖鍸衄嶈久碳倃磞牝嚿躖餏焿隸珑哮舷漀谲饂峁镧栅纽毿駅籘锯襤穟阺薙搏拙鷨鱗个美祺裵蚁鎯喙淟陻颷彑汒岻絠鉖降裟鱄鮩冯鹼崋珶峚躠氝欍,快快快快快歼击机