概论药物不良反应监测111110ppt课件

口腔临床药物学 Oral Pharmacology,广州医学院第三附属医院 口腔科学教研室 史剑杰,学习内容 概论 第一章 P1 循证医学与合理用药 第四章 P23 药物不良反应监测 第六章 P37,一口腔临床药物学的研究对象与任务,药物是指通过影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。 药物的基本特点： （与一般化学物质的区别） 1 有明确的适应证和药理作用。 2 有明确的用法、用量。 3 作用二重性：治疗作用 不良反应及毒副作用 4 上市药物 特殊的商品.,问题 酒精是一种药物吗？,一 口腔临床药物学的研究对象与任务,口腔临床药物学 - 现代药学与口腔临床医学相结合的产物 主要研究 口腔疾病预防、诊治和康复中应用药物的药理学、药剂学及治疗学特点和规律，以便安全、有效地使用药物，并为患者合理使用药物进行指导。,一 口腔临床药物学的研究对象与任务,任务 1 阐述国家药品法律和规章制度 2 介绍口腔临床常用药物 介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片 6 3 运用循证医学指导合理用药 4 培养规范的临床处方行为合理药物治疗程序 5 熟悉建立个人常用药物处方集程序 6 学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识 7 掌握临床实验原则和方法,合理药物治疗程序,1.确定患者的病症，明确疾病的诊断，包括疾病的严重程度和并发症 2.确定药物治疗的目标，按照病情的轻重缓急，抓住关键，根据文献证据、他人和自己的临床经验，预计药物治疗可能达到的效果 3.列出可能的药物治疗方案，根据预期疗效、预期不良反应及价格，综合比较，优选治疗方案,合理药物治疗程序,4.开始药物治疗 5.在整个药物治疗期内，对治疗药物进行监测，必要时调整药物的品种、剂量和给药途径 6.停药，终止药物治疗,建立个人常用药物处方集程序 药,1 确定具体临床环境中常见的疾病 如牙周病、口腔黏膜病、口腔感染等 2 确定治疗目标 3 从基本药物目录中选择药物,编制候选治疗 药物清单.考虑有效性、安全性、适应性和 经济性 4 通过比较确定处方集的药物,一 口腔临床药物学的研究对象与任务,任务 1 阐述国家药品法律和规章制度 2 介绍口腔临床常用药物 介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片 6 3 运用循证医学指导合理用药 4 培养规范的临床处方行为合理药物治疗程序 5 熟悉建立个人常用药物处方集程序 6 学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识 7 掌握临床实验原则和方法,二 我国有关药物的法规,1 保证提供合格的药物 GMP 药物生产质量管理规范 GUP 药剂使用质量管理规范 GSP 药物经营质量管理规范 2 实行新的药学保健工作模式 执业药师资格制度 3 实行基本药物制度,二 我国有关药物的法规,4 促进合理用药 5 实施药品分类管理制度 处方药 非处方药 6 建立医疗保障 体系和制度,思考题,临床工作中建立个人常用药物处方集的程序？,药物不良反应监测,广州医学院第三附属医院 口腔教研室 史剑杰,一 药物不良反应的危害性,1 药物不良反应 (adverse drug reaction,ADR) 指在药物以正常剂量和用法用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时所发生的意外的、与用药目的无关的、不利或有害的反应。,一 药物不良反应的危害性,2 药品不良反应（ADR）发生的原因 药物因素 药理作用 机体因素 种族、性别、年龄、营养状态、 病理状态 给药方法 用药途径、用药持续时间、药物 相互作用,一 药物不良反应的危害性,3 药品不良反应（ADR）特点 1 不属药品生产质量问题，亦非医疗事故 2 药物固有的效应，可以预知，但不可避免 3 严重的不良反应可导致 药源性疾病（drug induced disease) 甚至 药害事件 如 连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋,Cace 1,氨基比林与白细胞减少症 19221934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛. 服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国有1981人死于与使用本药有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。,Case 2,磺胺酏-严重的肾脏损害 1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。,Case 3,孕激素与女婴外生殖器男性化畸形 黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。,Case 4,反应停事件 反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！ 这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。,药害事件,Case 5,己烯雌酚与少女阴道癌 少女患阴道癌的发病率非常低，但在19661969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。,亮菌甲素事件,事件： 2006年4月，广州市中山三院连续发生15起因使用齐二药生产的“亮菌甲素注射液”导致 肾功能衰竭的重大事件（ 已有13名患者死亡，2人病情加重），引起了全国的广泛关注。 事件回放：2005年9月间，齐二药有限公司违反相关规定，物料采购时没有对供货方实地考察，也未要求供货方提供原、辅料样品进行检验，购进一批假冒“丙二醇”的“二甘醇”。 发现药品原料密度超标后，也没有进一步检测，直接非法出具了合格的化验单。 2006年3月28日，该公司用假丙二醇辅料生产了大批规格为10ml/5mg、批号为06030501的亮菌甲素注射液并投入市场使用，导致了13人死亡的严重后果。,药物不良反应?,二甘醇(毒性)丙二醇,#$%&*$%,国家食品药品监督管理局局长郑筱萸,历史的教训有,1,二 药物不良反应的类型及特点,(一)临床表现 1 副作用 (side effect) -指在治疗量时 出现的与治疗目的 无关的使机体感觉 不适的药理反应,副作用 (side effect),1 危害小、与用药目的有关。 2 副作用是药理作用的一部分,可以与治疗作 用互相转化 阿托品 适应症 胃肠绞痛 房室传导阻滞 治疗作用 胃肠解痉 心率 副反应 心率 胃肠解痉(便秘）,2 毒性作用（toxic effect)： -在剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多时对靶器官、组织、细胞直接发生的损伤性反应。 如 地高辛过量 心律失常，水杨酸盐 恶心、呕吐、耳鸣等。,2 毒性作用（toxic effect),急性毒性（立即发生）：循环，呼吸，神经功能障碍。 苯巴比妥 呼吸抑制 慢性毒性（蓄积作用）：致癌、致畸胎和致突变。 如 反复注射庆大霉素耳聋 长期服用利福平肝损害,2 毒性作用（toxic effect),特点 1 由于病人的个体差异、病理状态或合 用其他药物引起敏感性增强,在治疗量时,亦 可出现毒性反应 2 毒性反应对病人的危害性较大,3.后遗效应(residual effect),- 指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。 1长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可 持续数月。 2 服用作用时间长的安眠药后,次晨 仍困 乏,头昏乏力,4 变态反应： (allergic reaction),-药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。 某些药物本身不具抗原性，但在体内能与高分子载体蛋白结合形成抗原，某些生物制品本身就是完全抗原，刺激机体产生抗体，当药物再次进入机体后，可发生抗原抗体反应即变态反应。,变态反应：(allergic reaction),特 点：与药物剂量无关或关系甚少，治疗量和极小量都可发生，难于预料。 致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂,变态反应：(allergic reaction),根据发生的速度分 速发型反应 型（即发型） 型（细胞溶解型） 型（免疫复合物反应） 迟发型反应 型,血管神经性水肿,5 继发反应（secondary reaction),- 是由于药物的治疗作用所引起的不良后果。,5 继发反应（secondary reaction),举例 如肠道内有许多细菌生长，这些细菌之间相互制约，维持着平衡的共生状态。 长期使用广谱抗生素肠道菌群失衡耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等真菌大量繁殖伪膜性肠炎或白色念珠菌病-二重感染,6 特异质反应（idiosyncratic reaction),特异质反应：指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用以及用量无关的反应，多数与先天性遗传异常有关，如缺乏某种药物代谢酶。 如: 乙酰化酶(-)患者服用肼苯达嗪 红斑狼疮样反应,7 药物依赖性(drug dependence),药物依赖性：连续使用某些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药，为精神依赖性，一旦停药会产生严重的戒断症状，这种反应又称生理依赖性。 如抗癌性疼痛使用杜冷丁/吗啡， 停药后产生严重的戒断症状,8 致癌作用(carcinogenesis),致癌作用：人类恶性肿瘤80%85%为化学物质所致，有些化学药品具有诱发恶性肿瘤的作用。 例：先兆流产病人使用己烯雌酚保胎女儿阴道腺癌,9 致突变作用(mutagenesis),致突变作用：指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化，为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，对指导用药有一定参考价值。,10 致畸作用(teratogenesis),致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎发育而形成畸胎的作用，畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，可通过流行病学调查估计特定药物致畸的危险度。 如沙利度胺 治疗妊娠反应海豹样畸胎,(二) 药物不良反应严重程度分级,轻度 病人可忍受，不影响治疗进程 不需要特别处理，对病人康复无影响。,(二) 药物不良反应严重程度分级,中度 病人难以忍受，对病人康复有直接影响。 需要撤药或作特殊处理，,(二) 药物不良反应严重程度分级,重度 危及病人生命，或致残或致死 需立即停药并紧急处理。,(三)药物不良反应（ADR） 分型及发生机制,A型ADR （量变型异常） B型ADR （质变型异常） C型ADR,(三)药物不良反应（ADR） 分型及发生机制,A型ADR （量变型异常） -由于药物药理作用增强所致,药物不良反应分型及发生机制,A型ADR （量变型异常） 特点 1 可以预测，通常与剂量有关 2 停药或减量后症状减轻或消失 3 发生率高，死亡率低 临床表现 副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应,药物不良反应分型及发生机制,A型ADR 发生机制 1 药物吸收 胍乙啶口服，吸收差异3%27%，而剂量范围10100，使用不当 A型ADR 2 药物分布 利多卡因经肝代谢，心衰致肝血流量 利多卡因消除率 A型ADR,药物不良反应分型及发生机制,A型ADR 发生机制 3 与大分子结合 四环素和新骨形成骨螯和四环素-钙正磷酸盐络合物 新生儿骨抑制 牙齿变色/畸形 4 肾脏排泄 肾病患者，药物排泄 血浆半衰期延长 A型ADR,药物不良反应分型及发生机制,A型ADR 发生机制 5 药物代谢 因个体差异，患者氧化反应速率 血药浓度 A型ADR 6 靶器官敏感性增强 乙诺酮+华法林华法林 (抗凝作用) A型ADR,(三)药物不良反应（ADR） 分型及发生机制,B型ADR（质变型异常） -与正常药理作用完全无关的一种异常反应,药物不良反应分型及发生机制,B型ADR（质变型异常） 特点：1 很难预测，毒理学筛选不易发现 2 发生率低，死亡率高 3 可能由药物异常或机体异常引起 临床表现 ： 特异性遗传素质反应、 药物过敏反应、 致癌致畸及致突变,药物不良反应分型及发生机制,B型ADR（质变型异常） 药物异常 四环素温暖条件下降解棕色 粘性物范可尼综合征(Fanconis syndrome) 机体异常 G-6-PD缺乏症，药物过敏等,药物不良反应分型及发生机制,C型ADR 一般在长期用药后出现 特点 1 潜伏期长，无明确时间关系 2 影响因素复杂，难以预测 与癌症、畸胎发病机制有关,三 药物不良反应的判定和研究方法,(一) 药物不良反应的判定和处理,药物使用过程中 认真观察临床症状和体征的变化,对那些意外的与用药目的无关的有害反应进行详细记录、分析与判断,药物不良反应的判定和处理,轻度 病人可忍受，不影响治疗进 程，对病人康复无影响 -不需要特别处理，但要注意 观察,药物不良反应的判定和处理,中度 病人难以忍受，对病人康复有直接影响 -需要撤药或作特殊处理,药物不良反应的判定和处理,重度 危及病人生命，致残或致死 -需立即停药并紧急处理。,(二) 药物不良反应的研究方法,1 病例报告法(case report) 就病人用药及因之患有某种疾病的情况进行报告。 避孕药-心肌梗死,(二) 药物不良反应的研究方法,2 系列病例报告法(case series) 就接触同一药物的病人患有同一种疾病的临床事件进行报告。 避孕药-心肌梗死,(二) 药物不良反应的研究方法,3 长期趋势分析 (analysis of secular trends) 是对一种趋势（可疑原因）与另一种趋势（可疑效果）之间的相关关系的研究。 口服避孕药时间 -心肌梗死,(二) 药物不良反应的研究方法,4 队列研究 (cohort study) 将观察对象分为两个组 一组 暴露于某一药物中 一组 为不暴露于该药物中 随访观察两组不良事件的发生率是否存在差异。,(二) 药物不良反应的研究方法,队列研究 A组 离子型造影剂 不良反应率12.66 B组 非离子型造影剂 不良反应率3.13% 比值比 OR=0.22 P0.01 结论：非离子型造影剂 不良反应小，推荐使用,(二) 药物不良反应的研究方法,5 病例对照研究(case-control study) 是针对患某病的人群与未患病的人群中使用药物者与未使用药物者的比值是否存在差异的研究。,(二) 药物不良反应的研究方法,病例对照研究 患病组 8例阴道腺癌的女青年中有7个母亲怀孕早期服用己烯雌酚 对照组 32例非阴道腺癌病例中无一例母亲怀孕早期服用己烯雌酚 -母亲怀孕早期服用己烯雌酚与否的危险度比值达到统计学显著水平,药物不良反应的研究方法,病例对照研究 优点:费用不高,进行迅速 偏倚因素 病例的选择 对照组的选择 资料的收集 结果的解释,(二) 药物不良反应的研究方法,6 随机临床试验（randomized clinical trial) 临床实验 -是临床研究药物疗效及不良 反应最常见的方法。 属于前瞻性研究，必须设置对照,药物不良反应的监测,自发呈报系统 正式自发呈报监测 非正式自发呈报监测 集中监测系统 记录联结 对医疗资助方案的药品分析和调查研究 处方-事件监测,我国药品不良反应监测管理办法,对ADR实行逐级,定期报告制度 严重或罕见的药品不良反应须随时报告 上市5年内药