《术中心肌保护》word版.doc

第十二章 术中心肌保护要点：l 心脏有着稳定的高代谢需求和高水平的氧摄取率。病变心脏只有很低的能量储备，特别容易受到额外心肌损伤的影响。l 为了尽可能减少心脏受到的损伤，心肌保护策略应将重点放于心肌缺血过程之前和之后的事件上。l 在常规手术中，一种简单但是有效的基本保护策略应该就足够了。但是由于手术复杂性的增加，保护策略应该足够灵活变通以提供更高层次的保护。l 基于心脏停跳的技术仍是心肌保护的基础，目标是：快速诱导舒张性停搏、减少缺血期的能量需求、防止由血流灌注缺乏引起的损伤、防止再灌注引起的损伤。l 对停搏液的改良和添加物名单可能列出很长，但是还没有一个新突破（silver bullet）出现。l 有关心肌保护的实验性研究由于缺少与临床相似的状态而受到质疑，但同时，临床性研究却因存在必要的“软”终点限制以及应用替代指标评价有效性而饱受折磨。一、前言任何心脏手术的目的都是为了加强或维持心脏功能。为了这个目的，首先，心脏外科医师必须避免强加于心脏的更多不必要的损伤。这需要一个综合的心肌保护策略来指导术前、心肌缺血中和缺血后期的处理。在任何时期没有获得足够的心脏保护都将抵消掉这一过程中其他阶段所做的努力，从而导致心肌损伤和长期的功能不全（permanent dysfunction）。由于患者人群进行性的变老，曾经不考虑手术（precluded operation）的术前心肌功能现在已经很司空见惯，使心肌保护策略更加复杂。此外，所有心脏手术可能都是一个挑战，需要外科医师不断修正通常的保护策略。因此，需要对可获得的技术及其背后的原理有一个全面彻底的理解，从而为每个患者在手术状态下提供最合适的心肌保护。尽管可供选择的心肌保护方法非常多，通常只应用其中部分方法。即便在相似的手术中也会有许多细节上的不同，这里只讨论最常见的变量。二、历史最早的心脏手术中应用伴随体循环低温的心肌降温来使手术易于进行，不需要“心肌保护”这一形式。1955年在心肺转流（cardiopulmonary bypass）提出后，Melrose开始致力于应用化学性心脏停跳（chemical cardioplegia）来改善外科手术野（Melrose et al, 1955）。尽管灌注高浓度钾溶液可以使心肌静止，但这一方法遭到放弃是因为高浓度钾导致了心肌永久性损伤。在之后的数年中，Lillehei提出在主动脉瓣手术中将经冠状静脉逆行灌注作为一种心肌保护方式(Lillehei et al, 1956)。调查发现，坚持化学性心脏停跳的主要在欧洲(Holscher et al, 1961; Bretschneider et al, 1975)。联合应用冰盐水和冰泥（slush）来达到心肌表面降温（Hufnagel et al, 1961）。直至Taber等（1967）和Najafi等（1969）描述了经历术后低排出量心源性休克患者出现术后心肌的局灶坏死心肌损伤之后，心肌损伤才被认为不是与不良心肌保护直接相关。之后，多个报告发现在接受血运重建手术（Brewer, 1973; Assad-Morell, 1975）和心脏直视手术（Hultgren, 1973）的患者围手术期心肌梗死率很高。Gay和Ebert（1973）再次提出了高钾心肌停跳，但适用的钾浓度要比1955年Melorse应用的浓度要低。这样可以使心肌停跳达到心肌保护，但不会出现高钾浓度导致的不良效应（untoward effects）。1978年Follette等发表文章报告了含血停跳液，随即广泛普及。最近的20年中，有关心肌保护的最大改进集中在心肌温度和停跳液灌注路径上。此外，提出并检验了许多种停跳液添加物以期达到最大的心肌保护能力，但结果差异很大。三、生理学为了理解现有的众多心肌保护技术背后的基本原理，需要先明了心肌的生理和能量消耗。心脏的能耗率很高，因此在正常状态下需要持续的供氧。从冠状动脉来的滋养血流量受自身调控（autoregulation），即冠脉血到心肌的流量根据心肌对能量需求而改变。这只有在灌注压在自身调控范围之内时方才有效。心内膜下灌注主要发生在舒张期，也就是心室壁张力最低的时候。心肌灌注依赖的是跨壁驱动压（transmural driving pressure），不同于主动脉舒张压或左室舒末压。因此，当灌注压下降或心室内压上升的时候心内膜下灌注不良。前者最常见于体循环低血压状态，或冠状动脉出现病变使跨狭窄段产生明显的压力降。而心室内压力上升主要出现在心肌肥厚，或心室急剧充盈扩张时。后者多数出现在心脏停跳后合并主动脉瓣返流，导致灌注血流经主动脉瓣直接进入左室而没有出路的情况。室颤的患者心室内压力明显增高。除了室颤心脏无法排空之外，心内膜下心肌处于相对收缩状态，增加了心室壁张力，进一步降低心内膜下灌注。在缺血状态下三磷酸腺苷（ATP）水平的迅速降低可以说明心肌的高代谢需求。袭击通过有氧代谢获得以ATP为主要形式的高能磷酸物质。在有氧状态下，心脏可以利用游离脂肪酸、葡萄糖、氨基酸、丙酮酸、乙酸、酮体昨晚产生APT的来源。有氧状态时，心脏从1摩尔葡萄糖产生36摩尔ATP。但是在缺氧状态下，葡萄糖转变为乳酸，每摩尔葡萄糖只能净转化2摩尔ATP。除此之外，乳酸和氢离子在组织中的累积抑制了糖酵解以及其他许多细胞功能。心肌从血中摄取氧的水平非常高而且相当持续，一旦血氧供应中断则迅速转变为缺氧状态。氧耗量主要决定于心脏收缩状态、心率、后负荷、以及心肌温度。心肌氧耗、温度和机械状态之间的相互关系见图12.1。工作状态心室的氧耗量大约是每100克心肌每分钟8毫升氧。在心室空跳的状态下每100克心肌每分钟氧耗量下降至5.6毫升，而在高钾停跳状态下将降至1.1毫升（Buckberg, 1977）。可见仅单独的“高钾停跳”就可以降低心肌氧耗量8倍。尽管在高钾停跳状态下低温所起到的作用相对来说很小，但低温可以使任何机械状态的心肌氧耗量进一步降低。在停跳心脏中，温度和心肌氧耗量的关系被称作Q10效应（Q10 effect），也就是说心肌温度每下降10则心肌氧耗量（myocardial oxygen consumption，MVO2）下降50。因此，高钾停跳状态下从37降至22每100克心肌每分钟氧耗量将进一步从1.1毫升降至0.3毫升（Buckberg, 1977）。四、缺血性损伤隐藏在心肌缺血性损伤背后的机制非常复杂。尽管氧和血灌流不足导致的损害显而易见，但血流再灌注损伤可能与之相当甚至更重要。心肌损伤程度由几个因素决定：心室肥厚、缺血前心肌能量状态、缺血时间、在缺血心肌上实施操作的程度、再灌注液的性状、再灌注的方式。此外，损伤范围依赖于缺血是局部还是全部、侧支血流的存在以及其它一些因素。缺血损伤的早期表现是心肌短暂性功能障碍，称之为“顿抑”。心肌顿抑发生在再灌注之后，即在正常心肌氧供状态下出现的心肌收缩功能不良，并且没有不可逆性的结构性损伤。如果没有在恢复前进一步损伤的话，顿抑心肌有能力完全恢复功能。如果没有其他影响因素，顿抑状态持续时间通常和缺血间隔时间长度有关。尽管顿抑心肌的恢复可能在数小时内发生，但严重顿抑可能会持续数天甚至数周。如图12.2所示，损伤程度依缺血时间长短而不同。在缺血早期，所有变化都是可逆的。但是缺血损伤的进展导致一种不可逆的状态，伴随着结构性损伤和永久性功能不良。通常，从可逆转变为不可逆很难界定。与心肌缺血时间延长有关的组织学和生化指标有很多，表12.1中列出了几种比较重要的指标。在缺血数秒钟到几分钟的时间内发生的早期事件是完全可恢复的。缺血数分钟到1小时左右内发生的中期事件，大多是从可恢复逐渐转变为不可恢复的过程中。晚期事件是发生在缺血1小时或更多时间之后，预示着心肌不可恢复性改变的开始。除了缺血时间长短之外，心肌损伤程度很大程度上受到再灌注情况的影响。一些潜在可挽救的心肌可能由不正确的再灌注而导致不可恢复。类似的，存活疲劳心肌通过适宜的再灌注可以功能加强。表12.2列出了一些影响因素，可以使心肌损伤曲线右移而促进心肌恢复，也可以使损伤曲线左移而产生额外的心肌坏死。可存活心肌，也就是被称作“顿抑”的，如果在缺血终末期的状况不是最佳的话就可能转变为梗死心肌。因此，在心肌缺血期之前、期间、之后的有效干预能显著降低缺血期引起的损伤。有效的干预都是建立在一些已有的缺血-再灌注期细胞损伤机制的基础之上的。另外，再灌注的时机也很重要。如表12.3所示，早期再灌注可以使收缩功能完全恢复而没有永久性的损伤。缺血中期之后的再灌注将导致心肌顿抑，一般收缩功能不良开始将顺序出现舒张功能不良。缺血晚期的再灌注将导致更严重的进行性的损伤和不可恢复的毁损。与在缺血过程中所发生的改变类似，损伤从可逆转变为不可逆的界限很难定义，并且很大程度上受到很多因素的影响（见表12.2）。缺血后引起心肌功能不良的机制有很多，而且很复杂。目前还不清楚缺血-再灌注在多大程度上促成了损伤过程。但是在心脏外科手术这一情况下，再灌注是缺血过程之后的必然程序，这一分界也是不清楚的；因此在缺血-再灌注过程中的所有损伤都被广义定义为缺血损伤。但是，必须牢记缺血和再灌注之间是有区别的，因此心肌保护策略必须包括针对这两种损伤来源的同步干预措施。已提出的心肌细胞缺血损伤的始动因素包括：高能磷酸物质缺乏、细胞内酸中毒、细胞内钙稳态失调、直接心肌细胞损伤。再灌注后引起心肌细胞损伤相关的因素包括：细胞内钙超载、氧自由基形成、补体激活、异常内皮细胞-白细胞反应、心肌细胞水肿进展。此外，已经逐渐明白缺血再灌注之后出现的心肌功能下降可能意味着心肌细胞之外的心脏结构的损伤，这将导致心肌细胞进一步损伤或持续的功能不良。发生血管内皮功能障碍和白细胞激活是缺血损伤导致的结果，并且可能被体外循环诱发的炎性反应机制所放大。这可能使早已出现的损伤复杂化，或者将通过改变对刺激物的反应而导致心肌细胞功能不良。尽管已经提出了许多有关缺血损伤的假说，但看起来这些损伤过程都紧密的相互关联，并且已经观察到缺血后心肌损伤是与这些损伤的组合以及其他一些过程共同作用的。实际上许多以减轻缺血再灌注损伤为设计目标的干预措施，发挥作用就在于损伤路径的不同位点。因此，应用某项减轻损伤的干预措施必须要在恰当的时机，使之落于这一损伤过程的治疗窗内。三磷酸腺苷（ATP）是推动心肌细胞收缩和舒张并且保持离子平衡的基本高能磷酸物质。当ATP裂解肌动蛋白肌球蛋白桥联或者激动某一ATP依赖性离子泵，ATP将降解为二磷酸腺苷（ADP）。在有氧状态下，ATP将由另一磷酸基重建。在缺氧状态下，无氧代谢不能迅速补充足够的高能磷酸基，细胞内ATP水平降低；ADP进一步降解为单磷酸腺苷（AMP），然后依次成为腺苷、肌苷、次黄嘌呤、尿酸。这些分解产物从缺血细胞中释放出来，并且在再灌注时被冲洗带走，从而使之快速逆转为ATP的过程受到抑制（Weisel et al. 1989）。腺苷的缺失尤为重要，它被很活跃的转运至间质中并迅速降解为肌苷。尽管这种高能磷酸物的缺乏可以导致心肌细胞功能不全，但也有证据表明心肌钝抑时高能磷酸物水平也可能是正常的。氧自由基是一组高度不稳定复合物，在其外轨道上都存在一个不配对电子。它们存在时间非常短，在以氧合灌注液再灌注缺血心肌时大量生成。它们通过破坏蛋白质、核酸、磷脂以及其他细胞成份而导致细胞损伤。氧自由基的来源包括酶学和非酶学反应，产物包含超氧阴离子、羟自由基、次氯酸、过氧化氢。自由基生成化学反应式见表12.3。尽管过氧化氢本身并不是自由基，但在没有天然清除物时它是高损伤性羟自由基的生成底物。在没有缺血再灌注过程时，自由基的产生非常少，活性氧化物被内源性酶反应迅速清除，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶。表12.4列出了氧自由基的部分清除途径。但是在缺血后的再灌注过程中，这些内源性清除系统很快就被在多种因素刺激下自由基生成的急剧增加所掩盖。 酶功能的改变以及自由基前体的增加将导致高活性的氧化产物生成。Haber-Weiss反应包含了在体外循环中破裂红细胞释放的铁所催化产生的氧自由基。再灌注过程得到氧供时，白细胞的激活将成为自由基的一个潜在来源。常态的氧自由基清除系统在缺血期被抑制，这将使心肌细胞更易损伤，也使这个问题更加复杂化。支持氧自由基导致心肌损伤的证据包括：再灌注早期检出此类物质、测定脂质过氧化作用的终末产物、给予外源性自由基清除物可以降低自由基水平和减轻心肌损伤。但是并非所有的研究都说明自由基清除物有效，质疑点在于在心肌缺血损伤和再灌注损伤过程中的氧化物所发挥作用的重要性。血管内皮是一个复杂的结构，是众多自分泌物质、细胞因子和其他小信号分子的来源和效应物。它是腺苷和一氧化氮（NO）的主要来源，这两种物质对冠脉灌注都有一定的益处。腺苷由血管内皮、心肌细胞和白细胞产生，由一组受体亚型介导而发挥许多种不同的效应。这些功能包括：激活ATP依赖钾离子通道、抑制白细胞产生超氧化物、抑制白细胞血管内皮相互作用。NO来自于血管内皮，不仅是常态分泌，也在腺苷、乙酰胆碱、剪切力等刺激作用下产生。在缺血再灌注损伤时这两种NO的释放都将发生改变（Tsao etal,1990; Dignan et al,1992; Nakanishi et al,1994），白细胞粘附增加以及NO依赖性血管舒张受损可以说明这点。同时血管内皮也可被血管收缩因子和血栓烷激活。在内皮损伤时，这些物质“产生效应”过程都发生改变。这将导致心肌灌注不良，可能不足以适应心肌功能的需求。这种内皮损伤的来源是多方面的，包括与心肌相同的损伤性刺激因素，例如氧自由基、补体激活和白细胞转移。此外，内皮功能不良在最初的缺血性时间后可能持续数天到数周（Pearson et al,1995）。内皮功能不良也可以作为体外循环本身的后果之一，即便没有缺血和再灌注相叠加（Feerick et al, 1994）。白细胞与炎性反应紧密相关，在损伤心肌的病理生理状态中发挥重大作用。白细胞的损伤作用通过多种物质和因子介导，包括氧自由基、粘附分子、细胞因子。氧自由基的产生是白细胞对抗感染的基本功能。但是在缺血再灌注刺激下将有病理性的自由基产生，这些自由基对周边早已暴露在缺血损伤的组织是损伤性的。活性白细胞的部分损伤性作用是需要粘附在血管内皮上的，这一效应是由数种粘附分子介导的，体外循环和缺血再灌注损伤加强了这些粘附分子的表达。缺血再灌注损伤中白细胞表达选择素在细胞表面（Verrier and Shen,1993; Kilbridge et al,1994），P-选择素将导致白细胞初步粘附在血管内皮上。牢固的粘附是有白细胞表面的2结合素（CD11/CD18）和内皮表面上活化粘附分子（ICAM-）构成的。已经证明白细胞蓄积将发生在经历一段时间的缺血再灌注过程之后的心肌内，抑制白细胞可能减弱这种效应（Lefer et al,1993; Nakanishi et al,1992），并且减轻心肌损伤。但是临床医师应用去除白细胞的血液并未发现一致的改善心肌保护效果（Browning et al, 1999; Mair et al, 1999）。钙的内稳态与良好的细胞功能紧密相关。静息状态心肌细胞质中钙的浓度大约是107M。细胞去极化时，少量钙进入细胞并触发肌浆网释放储存的钙，这时细胞质中钙浓度短时间内上升到105M。这将保障心肌细胞收缩时对钙的需求。心肌细胞舒张与肌浆网迅速将钙从细胞质中回收并储存有关，直至下一个动作电位。尽管细胞依赖钙进行正常收缩，但若浓度没有严格控制，钙将成为细胞的毒性物质。缺血再灌注之后，钙从肌浆网内释放或通过Na-Ca交换离子通道、L型钙通道等跨膜转运至细胞内，细胞质内钙水平迅速升高。缺血损伤和ATP缺乏的后果之一就是肌浆网不能维持正常水平的细胞内钙浓度。细胞质内钙水平的升高对心脏产生严重的损伤作用，包括激活酶系、触发第二信号传导放大级联、兴奋收缩耦联异常。细胞水肿的发生是缺血再灌注的反应之一，形成的机制很复杂，但可能与心脏停跳液的渗透压、低温技术、细胞内钠潴留、广泛的内皮细胞损伤等有关。水肿非常重要，因为它发生在整个心脏，包括心肌细胞、传导组织、血管内皮细胞。细胞水肿的重要影响在于改变了这些细胞的功能。水肿意味着收缩功能不良同时心室顺应性下降。此外，水肿的形成与“无复流”现象有关，也就是当血流恢复流向心脏时毛细血管阻塞将阻碍冠脉微循环灌注。业已证明许多机制都与心肌缺血再灌注损伤有密切关系，最终所导致的功能不良反映出细胞生理学在几种不同但相关的方面都发生改变。每一种心肌保护策略的提出都必须组织好主要的心肌损伤的来源。尽管一些方法（如添加自由基清除物）针对一种特定的损伤来源，其他一些方法（如低温技术）则可以针对更大范围的刺激物提供非特异性保护。但是，并非所有上述提及的心肌损伤机制都十分重要而需要专门设计方案去消除它们。心肌保护策略不应该过于复杂，以至于定期的操作过度干扰手术进程。在一台常规心脏手术中，外科医师在手术中应该采用一种简单但完整的基本策略来提供足够的心肌保护。但是，由于手术复杂程度的提高，基本策略应该有足够的灵活性以便于修订，用以提供更高级别的心肌保护而将额外的复杂化降到最低。五、缺血再灌注损伤的后果在最轻微的后果中，缺血再灌注导致轻度、短暂的心肌功能不良，称作“心肌钝抑”。严重损伤伴有不可逆的毁损和细胞坏死。不管是何种原因导致的缺血再灌注的生理学表现都包括收缩和舒张功能不良、心律失常、内皮细胞功能异常。尽管这些功能不良的表现是损伤的一种标志，但这些事件的临床症状都是心肌功能欠佳的表现，并且潜在的更严重的损伤早已存在了。收缩功能的细微变化可能很难分辨，这是因为所测量的指标（左室压、射血分数、搏出功指数、心脏指数等）都对容量非常敏感。因此这些指标病变代表心脏的真正功能状况，但也可以反映出心室负荷对心肌功能的影响。收缩期最大回缩率（Maximal systolic elastance, Emax）是体现收缩功能的一种负荷敏感指标，但是需要建立不同容量水平的压力容积环，这在临床工作中不是常规检查项目。收缩功能不良临床表现可能在缺血再灌注后很短时间内发生。临床可确定的最常见的表现是伴有足够或高充盈压的低心排。在收缩功能不良时，心肌细胞仍然可能保留了对外源性儿茶酚胺类药物的反应性，尽管不是全部。心室心肌的舒张特性包括心肌的顺应性和松弛率。舒张功能对缺血再灌注损伤非常敏感。室性心律失常不仅是手术开始之初就存在的缺血性损伤的表现，这种损伤是心肌保护不良的结果，也可以是来自于不完全的再血管化。前一条的例子就是急性心肌缺血被迫急诊实施冠状动脉旁路移植手术（CABG）。缺血性心律失常的发生率服从钟型曲线（bell-shaped curve）：短时的缺血过程之后心律失常很少见，随缺血持续时间增长而发生率增加，出现不可逆损伤时发生率反而下降。心律失常从可能也是电解质异常加重的表现。心室的特殊传导系统比收缩单位对缺血性损伤更敏感。心律失常可以发生在局部或整体性损伤之后，可以表现为频发室性早搏，或室速、室颤等致命性心律失常。内皮细胞功能不良在临床上很难评估，但在广大的范围内都产生效应。损伤的内皮细胞可以是补体激活的部位，也可以是白细胞粘附、转移的位置。内皮细胞也是构成血管反应性的重要组成部分。血管内皮细胞是多种血管活性物质的来源，并对这些物质和其他部位分泌的物质产生相应的反应。血管内皮细胞正是通过产生并对血管活性物质做出相应反应来精细的调节血管舒张和血管收缩之间平衡。活性物质包括NO、腺苷、血栓烷以及它们之间的内皮缩血管肽。心肌“无复流”现象（Kloner etal,1974）意指在缺血期结束时心肌局部未获得再灌注。内皮细胞在无复流区域的形成中起到关键性作用，就是因为受损内皮细胞功能发生改变。这个导致了，至少是部分导致了，内皮细胞依赖性血管舒张功能异常，激活的白细胞阻塞毛细血管、心肌舒张顺应性下降和毛细血管收缩引起心肌水肿。六、评估心肌保护策略的标准多数心肌保护方法在应用在人体之前都经历了严格的实验室评估。最初的评估研究通常是以离体动物心脏的形式进行。尽管这些数据可能最终会被证明是可靠的，但在这种情况下存在着显著的缺陷。离体心脏排去除了侧枝循环，这样就排除了在其他状态下可能发生的心肌停博液被冲刷掉的情况。离体心脏的功能不再依赖于神经传入，也不再必须对后负荷或肌体儿茶酚胺水平的改变作出反应。离体心脏不存在冠状动脉梗阻，因此试验性心肌灌注液的分布比病变心脏中更均一。此外，与临床最常使用的含血停搏液不同，这些基础研究常常使用晶体心脏停搏液。最后，由于与整体缺血模型不同，当局部缺血模型研究结果试用于整体缺血的外科手术模型中时往往被证明是非常不准确的。局部缺血模型中侧枝血流可以为阻断区域提供一定程度的氧供，同时也冲洗带走部分缺血代谢产物，这两点在整体缺血模型中都是不存在的。结束心肌保护措施的实验室评估在一定程度上是一种折衷的选择。一种措施是否可以有效保护心肌功能必须测定心肌高能磷酸物质含量、在校正前负荷后测量对抗后负荷的收缩力或者粗略估计心肌射血分数。由于这些数据都只是近似估计心肌保护效果，将必然导致对所保护措施的有效性做出不准确的评估。心脏停跳液添加物的临床研究可能依赖于代表损伤和功能恢复的替代标记物来计量某种措施的有效性，例如释放的酶系、整体心脏功能或患者生存率。尽管心脏功能和存活率是最重要的结果之一，但心室功能很难精确测量并且依赖于患者的临床状态。多数心室功能良好的患者应用标准保护策略都取得良好效果，很难发现之间的细微差别。但是对于术前心室功能不良的患者，当研究的是一些小程度的附加保护措施时，患者间的巨大差异将使结果很难获得统计学差异。此外，临床上可应用的围手术期判断心脏功能方法通常重现性都很差，这是因为外源性儿茶酚胺类药物和其他患者依赖性变量都将对结果产生影响。不同外科医师采用心肌保护策略间的细微差异可能导致即便是单中心研究结果也会被质疑，因为一些措施可能在其他不同的保护策略中并无效果。因此，为准确回答一些心肌保护技术的问题就需要由同一位外科医师治疗大量患者；但即便如此，当采用其他不同保护策略的外科医师应用这组数据时仍然会出现问题。七、心脏停跳的目的在有效的体外循环方法发明以前，心脏手术必须在心脏跳动下实施。不断发展的精巧外科技术使外科医师得以实施心内操作，例如缝合房间隔缺损、房间隔切开和瓣膜成形都是在心脏跳动下实施。但是当左侧心腔一旦被打开，气栓无时不刻的总是困扰人们。通过应用低温停循环和之后的交叉循环技术，更复杂的手术得以实施。在体外循环出现后，随着这些技术的安全性提高，心脏外科手术的范围和复杂程度都不断提高。心脏停跳技术可以延长有效的体循环灌注时间，但需要一种新的心肌保护方法。单纯低温可以提供一定程度的心肌保护，但不足以应对缺血期的延长。心脏停搏法的出现提供了这样一条途径：心脏能可靠并且迅速的停跳，并且追加停跳液的剂量就能够保持这种状态。心肌保护策略的目的就是维护心肌功能，提供无血的手术野、安静的心脏，并且在手术操作结束时心脏能迅速恢复收缩能力。尽管为了这个目的已经提出了很多保护策略，但它们之间却存在巨大的差异。并且，尽管某个保护策略中的几个措施可以被广泛应用并当与其他策略联合应用时可以发挥作用，但其他措施却不能互换。事实上，采用常温或较低温度来完成手术决定了心肌停跳液的类型和灌注停跳液的间隔时间。心脏停跳液的构成成份在某种情况下可能导致灾难性后果，尽管可能在其他心肌保护策略中是有益的。但是，为了减少心肌损伤，所有有效的心肌保护策略都涵盖暴露在缺血之前、之间、之后的时期。八、缺血前的干预措施心肌保护从患者进入手术室就已经开始了。正确的治疗计划使患者对心脏手术的耐受能力达到最大，包括营养支持、药物治疗或者植入主动脉球囊反搏（IABP）以缓解已经存在的心肌缺血。此外，手术操作必须根据患者的疾病和心脏状态来计划安排。多数时候，心肌保护的最佳形式是应用不停跳技术或其他非缺血策略。另外，考虑到每个患者的个体特点，需要为常规保护策略安排一个替换方案，例如心室肥厚、主动脉瓣返流、或严重冠脉病变。在择期状态下，多数心脏有足够的能量储备因此能耐受中等程度的缺血时间。但是能量耗竭的心脏几乎没有储备，对缺血耐受非常差。糖原是心脏能量的重要来源物质，糖原水平降低与术后结果不良相关（Lolley et al 1995）。糖原储备可以在术前给予葡萄糖胰岛素钾溶液（GIK）来补充，这一方法已被证明可以增加糖原水平（Lolley etal,1995; Oldfield et al,1986）并且改善术后心脏功能，实验室结果（McElro etal,1989）和临床结果（Oldfield et al,1986）都证明了这一点。在择期实施二尖瓣置换手术的患者中，术前给予GIK液使糖原储备明显增加，并且术后并发症减少（Oldfield et al,1986）。但是，静脉输入GIK液的作用机制还不清楚，可能是增加了糖原的代谢性储备，输入胰岛素增加了ATP储备，或者是其他的机制。整体缺血并不总是心脏手术不可缺少的一部分。近来心脏稳定器的改进等技术的成熟促使跳动下的心脏手术重生。通过改善手术野显露和限制心外膜的运动，这些器械表现出之前无法想象的功能。腔内过血装置可以通过冠状动脉切开处放入，从而允许持续在吻合过程中有持续的血流灌注。应用腔内过血装置或是快速吻合可以缩短缺血时间，从而不会发生永久性心肌损害。因此，与长时间整体缺血相比，在这种情况下的心肌保护措施并非关键。另一种方式是喜爱完全体外循环下实施心脏手术操作，但心脏有持续灌注。在心肺转流支持下的常温跳动心脏保障了持续的心肌灌注，从而允许为了显露困难血管而增加的心脏操作，避免了体循环低血压的发生。使用体外血流动力支持系统，无论缺血时间长短都可以降低损伤效应的原因是心室无负荷降低了能量消耗，因为当不必泵血做功后心肌氧耗大概降至能量消耗基线的20。但是缺血损伤仍然可能在过度搬动心脏使冠脉血管扭曲的过程中悄然的发生。此外，由于心脏仍处于常温并且没有保护措施几乎没为安全留有余地，将可能导致并发症增加和缺血损伤发生。一旦转流开始，应用心肌降温可以在有意或无意的缺血状态发生时提供足够的保护。低温时经常会发生室颤。低温室颤在不阻断冠状动脉灌注的情况下将心脏活动降至最低从而完成手术。并且由于心脏不再规律跳动，在手术过程中可以打开左侧心腔，只要在手术结束时有完善的排气，体循环气栓的发生率会很低。但是在室颤期间，由于室颤导致室壁张力明显增高而降低了心内膜下灌注压，这种情况对于心肌肥厚的心脏尤为重要（Hottenrott etal, 1973; Sink et al,1983）。经右肺静脉放置引流管道至左室，可以在引空左心的同时保持较高的体循环灌注压，从而有效的改善心脏灌注。室颤时使用低温技术带来的额外益处在于心肌温度的降低可以提高心内膜下的保护效果。总得来说，虽然文献报告这项技术有良好的效果（Akins,1984; Akins and Carroll,1987），但在今天并没有广泛应用。间断主动脉阻断可应用于浅低温室颤模式中，在远端吻合时可以提供无血的操作视野。这种情况下的心室舒张功能比标准心脏停跳模式有所改善（Casthely et al, 1997）。以前曾经尝试在不使用低温的情况下应用直流电极刺激使心室诱颤。这种做法的一个潜在危险就是一旦刺激电极脱离心外膜心室可能自动恢复窦性心律。在进行心内操作时这是非常危险的，因为正常的电机械活动可能将空气射入体循环中。但更重要的是常温状态由电极刺激诱发的室颤使心肌能耗非常高，可能导致心内膜下心肌实质坏死（Buckberg and Hottenrott,1975），因此并不推荐使用这种方法。通过“心肌预适应（myocardial pre-conditioning）”可以成为缺血前保护的另一种来源。经典的预适应是指心肌历经缺血前处理后可以更好的耐受接踵而来的缺血状态。为对抗预适应的“第二窗口”现象，接受刺激之后受体和第二信号系统的激活在内的反应都明显推迟出现，包括基因表达的改变。对预适应的早期研究证明心脏在接受短时间缺血处理之后再经历长时间的缺血过程时，产生的心肌梗死面积减小（Murry etal,1986;Yellon et al, 1992）。可以通过多种试验方法诱导心肌预适应，并且都证明了在心肌保护中心肌的活性。经典的预适应已经通过短时间的缺血期、低温期（Liu et al,1992）或应用某些药物来达到。缓激肽、NO、去氧肾上腺素、内毒素、腺苷（Ely et al,1985）、钾离子通道开放剂等已经被证明可以诱发预适应效应。通过这些干预措施诱发预适应的机制还不明了，似乎与第二信号系统的激活和继之产生的各种酶系可以改善心肌细胞对缺血再灌注过程的耐受有关；还有一个共同的途径是改变细胞内钙浓度水平。试验中，经典预适应效应并不抑制mRNA的转录也没有阻断蛋白合成，说明应激反应并不需要前适应（Thornton et al,1990）。在预适应刺激和最后的缺血事件之间的时间间隔非常关键，因为这个过程中也存在从最小到最大的再灌注期，超过此范围预适应刺激的保护作用将消失。在小鼠模型中，预适应刺激和缺血期之间的最短再灌注时间是3060秒（Alkhulaifi et al,1993）。保护效应的长短依赖于种属和模型的类型，但很少超过2小时。此外，预适应只有当继之的缺血时间有限时才有效，因为对过长时间的缺血过程预适应刺激无效。此外，预适应刺激也存在阈值，过度增加预适应期一旦超过阈值将转变成有害效应的（Iliodromitis et al, 1997）。尽管试验性预适应可以减少局部缺血模型中心肌梗死的面积，保护高能磷酸物质，改善心脏功能，但预适应效应在人类的临床数据仍存在争论。在冠脉外科手术中，如果一个短时间缺血后经历5分钟的再灌注时间，则可以减少心绞痛和心肌乳酸的生产并且心电图改变减轻（Deutsch et al,1990）。与此相似，临床结果证明在缺血损伤之前有短期的常温缺血期有良好效果，可保持ATP水平（Yellon et al. 1993）、减少TNT释放（Jenkins et al,1997）、减少ST段的抬高、CKMB释放并改善心肌收缩能力（Lu et al,1998）。但是，缺血预适应的益处并非广泛存在（Cremer et al,1997）。不同的临床结果反映出诱导缺血预适应的特性，在不停跳心脏手术中应用阻断主动脉来诱发预适应可能是有害的。预适应的益处在临床上最常见于没有心肌保护的缺血过程中。但当已应用心脏停跳、低温或其他保护方式时，再采取预适应通常并不表现出额外的心肌保护效应（Perrault and Menasche,1999），尽管在动物试验模型中证明为有效（Cave and Hearse,1992）。在类似的择期冠脉外科手术中，当心脏受到很少损伤时，预适应似乎也不能提供一点保护效应（Faris et al, 1997）。尽管在常规心脏手术中临床应用预适应仍有待判定，但看起来预适应似乎对心肌保护不足的患者最有效，例如心室心肌肥厚、严重冠脉病变导致常规心肌保护措施不能提供完全保护、off-pump CABG等。不停跳心脏手术中连最通用的心肌保护措施都没有，即便在吻合操作过程中缺血时间通常都很短，但几乎没有出错的空间。因此预适应刺激可能提供一个小保护网。尽管一些外科医师常规在远端吻合前应用缺血预适应，但并未证实有临床优势。最后，在缺血期之前给予一种措施被证明非常有益，缺血前给予常温氧合血的心肌保护液可以提供氧气和能量底物以供灌注高钾停跳液后的安静心肌应用。这样心肌能耗降至最低，所提供的底物已超过心脏代谢所需。此外，由于心脏静止在舒张期可以促进心肌停跳液灌注均匀，从而心脏停跳液中的成份可以在缺血后发生的修复过程中作为直接底物。九、缺血期间的处理大多数针对心肌保护的努力都是集中在缺血开始或缺血持续期间的处理上。这些措施通常设计为减少需氧、改善氧运输、或削弱缺血对底物、细胞水肿、离子梯度的损伤效应。已经提出了大量心脏停跳液和灌注技术的改进措施，主要的方面包括心肌保持的温度、灌注停跳液的途径、为了达到希望的保护效果应该采用心脏停跳液是基于或是添加在晶体液中还是血液中。如果缺血过程在保护措施刚开始就出现，所有的或者是大多数保护措施的效果都将失去；这是因为常温活动心肌的能量需求非常大，心肌一旦缺血将迅速进展到能量负债。对于无保护的缺血心肌，心肌保护策略的目的是为了缓解再灌注效应，因为第一个灌注剂量的停跳液将在外科性缺血之前提供一个不可缺少的短时间再灌注期。1、心肌温度降低心肌温度将显著减少心肌氧耗，在心肌保护策略中已经广泛使用低温技术。低温的保护作用与Q10作用有关，心肌温度每降低10心肌氧耗（MVO2）将降低50。因此，中低温（心肌温度从37降至25）时心肌氧耗将降低50以上，而心肌温度降至22以下时氧耗下降并不明显。保护效果的改善不是发生在更低的温度时，而是若温度继续下降保护效果将相对减少的时候（Rosenfeldt,1982）。尽管在更低的温度获益增加的很少，心肌深低温至4仍是安全的（Swanson et al,1980），这在心脏移植过程中的良好心肌保护结果所证明（English,et al, 1980）。但是心肌低温可导致细胞损伤和其他副作用，改变包括降低血细胞膜流动性和跨膜转运、增加细胞内水肿和钠潴留、改变离子平衡和蛋白变性。尽管减轻了缺血性损伤，但其实际结果可能是推迟了心室功能恢复（Fremes etal,1985; Weisel etal,1989; Yau et al,1983）。此外，当心肌温度继续下降时氧从血红蛋白中的解离进一步损害心肌。因此与中低温相比，深低温可能导致更多的潜在并发症而获益没有明显增加。在高钾心脏停跳时这些在低温状态下所有可能的获益都被明显减弱了，心肌氧耗量下降幅度的增加并没有象不停跳手术中所看到的那样多。有多种方法可以心肌降温，而且心肌降温技术将影响其效果。尽管速度很慢，通过体外循环系统降温可以达到较低的心肌温度，这是因为心肌降温的同时必须使全身降至理想的心肌温度。此外，深低温的复温过程速度也很慢的原因相同。当心肌不是通过体循环降温时，可能出现的无意识心肌复温的原因包括心脏后表面与膈肌接触直接导致的复温、通过腔静脉和非冠脉的右心侧枝灌注血等体循环回流至右房。因此，联合应用体循环降温和心肌降温的益处是很大程度的避免了侧枝回流导致的心肌复温。在体循环深低温时，需要定时灌注冷停跳液从而避免心肌局部复温而区域性保护不良。表面降温方法包括直接放置冰、盐水冰泥、或制冷套直接接触心脏外表面。使用冰或冰泥有几个缺点，心肌温度难以控制，局部甚至可能降温至0以下（Speicher et al,1962）。这样可能导致在无保护状态下的意外低温，过度降温将使心肌组织受到损伤，长时间接触低温液体也将损伤膈神经（Nikas et al,1998）。此外，应用冰降温可能导致CABG术后胸膜腔渗出增多导致肺膨胀不全，且并不能改善心肌酶的释放或降低缩血管药物的需求（Allen et al, 1992）。持续使用冷盐水灌洗心包腔可以获得更均匀的心肌降温（Lazar and Rivers,1989），并且应用冷盐水比冰水产生的副作用要少。外部降温设施也可以获得持续的降温效果，同时由于减少了多次灌注心脏停跳液的需求而减少了转机时间（Daily et al,1987）。表面降温方法在理想状态下可以有效的降低心脏所有部位的温度。但是由于心室厚度的不同，右心室比左心室更容易表面降温，在有左室肥厚的患者中这种情况更明显，因此在这种情况下表面降温很明显是不合适的。尽管外部降温可以在正常情况下作为唯一的降温措施，但总是与其他降温方法联合使用。联合应用轻或中度体循环降温，表面降温将使心肌达到更低的温度，可以减少对深低温心肌保护的需求并可以减少循环降温和复温所需要的时间。更常见的是通过灌注冷心脏停搏液使心脏迅速降温至410。冷心脏停跳液可以沿冠状动脉的顺行方向从主动脉根部或直接在冠脉开口插管灌入。此外，通过冠状静脉窦插管，低温心脏停跳液可以逆向灌注作为顺行灌注的替代或补充。在使用心脏停跳液达到心肌降温时，心肌温度不需要降至停跳液的温度。在犬的心脏模型中，20的晶体心脏停跳液可以将心肌温度降至21.5；但是当晶体停跳液降至10和 4时，心肌温度分别仅能降至16.2和15.0（Magovern et al,1982）。在这个模型中，10和4晶体心脏停跳液灌注后心肌功能恢复相似并且都明显好于20晶体停跳液灌注。当使用心脏停跳液不足以达到保护温度时，表面降温可以作为顺行灌注降温的辅助措施来加快降温的速度，或者作为逆行灌注下改善右心室降温的措施。即便手术是在低温状态下实施的，初始剂量的心脏停跳液可以是低温也可以是常温的。鉴于冷心脏停跳液可以是晶体液或是含血液，在常温下手术时则必须采用含血心脏停跳液。常温手术的优点在于可以更好的保护心肌代谢，从而加速心脏功能恢复（Rosenkranz et al,1982）。这种方法的部分原理在缺血性心脏病中，心脏停跳液的初次灌注可能使原先灌注不足的心肌组织出现“再灌注”，从而改善心肌代谢可以使它们从常温手术中获益（Rosenkranz et al,1986）。使用温心脏停跳液使心脏停跳减少了心肌氧需，同时提供给心肌的氧和其他代谢底物足以满足组织需求。使用温停跳液可以在心肌细胞合成代谢进行的温度提供给心肌代谢底物。温诱导的一个延伸就是在手术过程中使用温停跳液。临床研究证明持续灌注温停跳液可以提供足够的心肌保护并降低围手术期心肌梗死的发生率（Lichtenstein et al,1991）、减少术后低心排综合症的发生（Naylor et al,1994）或IABP支持（Lichtenstein et al,1991）。在其他混淆因素已被控制下，手术中循环温度降至3335时也表现出良好的脑保护效果（Wong et al,1992;McLean et al,1994）。温停跳液必须需要应用含血心脏停跳液，因为晶体心脏停跳液所提供的氧运输不足以满足常温心肌的需求。此外，由于心肌保持常温，心脏代谢过程没有中断，心脏的基础能量需求仍是很高，因此心脏停跳液必须持续灌注以避免出现无氧代谢及其不良后果。实际上，当以最低速度80ml/min灌注血和晶体比例是4：1的常温心脏停跳液即可提供足够的心肌保护（Yau et al,1991）。这项技术的一个缺点就是依赖于灌注液在心肌中分布良好均一。在严重冠状动脉疾病或心室肥厚的情况下这一点并不能保证，因此在此类患者中应用温停跳液可能会导致一些没有预料到的缺血性损伤。近来一种对心肌温度的改进是采用微温（29）心脏停跳液，不仅可以通过降温来获得提供一定程度的心肌保护，同时降低了心肌底物的严重不良反应。临床结果表明冷停跳液灌注产生的缺氧性乳酸的产生和心肌氧耗最低，微温停跳液较高，温停跳液更高。与此相反，微温和温停跳液灌注后左室收缩指数较高，再灌注后心脏功能即刻恢复（Hayashida et al,1994）。由此可见与冷停跳液相比微温停跳液可以改善心肌功能，同时与温停跳液相比可以改善心肌保护。尽管温或微温停跳液可能存在的优势，心肌降温仍然在某些情况下是最优选择。由于温和微温停跳液灌注比冷停跳液灌注有更高的心肌代谢水平，它们都要求灌注液在心肌所有部位均匀分布才能提供足够的保护，这在心室严重肥厚、冠状动脉严重梗阻或急性心肌梗死是不大可能满足。在这些情况时持续逆行灌注冷停跳液要比温或微温停跳液降低再灌注后第1小时的心肌氧耗，改善心室功能（Bufkin et al,1994）。因此在临床上低温是更好的选择。2、晶体和含血心脏停跳液晶体心脏停跳液已经被深入研究，许多种液体，包括市售和单位自己生产的都在临床使用。含血停跳液在八十年代开始流行，并且现在是成人心脏外科临床最常用的停跳液。含血停跳液的主要优点之一是简单化。血液中自然包含了有益物质，例如自由基清除物、缓冲物、代谢底物和氧运输的血红蛋白。尽管如此，晶体停跳液的支持者仍坚持声称这种心肌保护方法有益。由于晶体停跳液都是完全人工配置的，可以严格控制这些液体的所有成份。为了达到在心脏停跳液灌注时为心肌提供氧的目的，氧可以加入到晶体停跳液中。尽管晶体液没有血红蛋白来增加携氧能力，但低温状态下由于氧合解离曲线的左移从血红蛋白中释放的氧也会大大减少。正是因为曲线左移，被组织利用的的氧很大部分是溶解在血浆中的，而不是血红蛋白结合氧。此外，低温状态下心肌代谢需求显著降低，溶解在晶体液中能被心肌利用的氧可以满足这种已经降低了的代谢需求（Ledinghan,1988）。在临床工作中通过使用各种添加物，晶体心脏停跳液完全可以提供满意的心肌保护。但同时，每种添加物都增加了心肌保护策略的复杂性。多数情况下，这些添加物也使晶体停跳液在组份和功能上更象含血停跳液，但比含血停跳液更简单。与严格控制组份的晶体停跳液相比，血液保护了许多可能对作为停跳液的效果产生影响的已知或未知的成份。许多在血液中找到的组份是加入到晶体停跳液中的理想物质，包括缓冲液、代谢底物、氧自由基清除物、胶体和氧运输。因此，血液看起来是理想的心脏停跳液组份。尽管血液有如此多合乎需要的特性，但也有一些潜在的缺点。血红蛋白的携氧能力在应用深低温是不能完全发挥作用，因为从低温血液中获取氧供并不比从相同温度的生理盐水中更多（Digerness et al,1981）。尽管临床上表现并不明显，但许多文献都报告了与晶体停跳液相比，使用含血停跳液可以使血液粘滞度增加，低温状态更加重了血液粘滞度的差别。在这种情况下，文献报告使用含血停跳液可能导致冠脉微循环淤滞、毛细血管阻塞，最终形成毛细血管床“无复流” 继而发生心肌缺血（Sakai et al,1988; Gundry et al,1989）。但是使用含血停跳液的临床结果非常优良，否定了大多数对毛细血管淤滞的质疑。在严重冠脉狭窄的病例中使用富血心脏停跳液的效果存在争议。在一个严重冠脉狭窄的犬模型中，使用含血停跳液导致狭窄冠脉灌注区域的血流下降；但是使用血液稀释后红细胞压积20的含血停跳液时灌注血流恢复到正常水平（CHitwood et al,1983）。尽管区域血流水平正常，但心内膜向心外膜的血分流率持续存在是非常不利的，可能导致预想之外的心内膜缺血。但是在其他犬模型中，与相同灌注流速的晶体停跳液相比，红细胞压积30的含血停跳液可以在灌注期间使主动脉根部的压力更高，向狭窄远端的血流更快，心脏停跳更快，冠脉狭窄以远的心肌降温速度更快（Robertson et al,1983）。含血停跳液灌注可以改善冠脉狭窄以远的心肌灌注，可能是从其它正常冠脉灌注区域转移过来的缘故。为应对这种情况，晶体停跳液必须以相同的主动脉根部压力灌注，但这可能需要非常大量的晶体停跳液才能达到心脏停跳并提供相同的心肌保护效果（Robertson et al,1983）。这两种停跳液都有大量的研究支持其安全性。从八十年代以来，含血停跳液的使用增多并且成为目前应用