医学]06芳酸类非甾体抗炎药物的分析+-+杭太俊药物分析第七版.ppt

药物分析 第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 v非甾体抗炎药（Nosteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是 一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基 本结构。 v本章主要讲芳酸类NSAIDs，同时讲一下尼美利 舒和对乙酰氨基酚。 第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质 v 一、典型药物与结构特点 第一节: 结构与性质 酸性 酸性 光谱特性 第一节: 结构与性质 酸性 酸性 光谱特性 基团特性 第一节: 结构与性质 酸性 第一节: 结构与性质 酸性 光谱特性 第一节: 结构与性质 水解光谱特性 第一节: 结构与性质 其它非甾体类抗炎药 水解 光谱特性 第二节: 鉴别试验 v 依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方法 一、与三氯化铁反应显色 阿司匹林：紫堇色 双水杨酯：紫色 二氟尼柳：深紫色 均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色 水杨酸反 应 第二节: 鉴别试验 v 对乙酰胺基酚与三氯化铁 显蓝紫色 显玫瑰红色显淡紫色 酚羟基反 应 第二节: 鉴别试验 二、缩合反应显色 二苯甲酮结构 第二节: 鉴别试验 v 三、重氮化-偶合反应 v 对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生 成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后 再与碱性-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。 水解反应 产生芳伯 胺 芳伯胺重氮化 偶合反应 第二节第二节 鉴鉴 别别 重氮化-偶合反应 贝诺酯 橙红色 (三)氧化反应 第二节第二节 鉴鉴 别别 甲芬那酸H2SO4 深蓝色 黄色黄色并产生绿色荧光 随即变为棕绿色 (四)水解反应 阿司匹林 白色水杨酸 第二节: 鉴别试验 v六、特征元素反应： v分子中含有氯、硫等元素可以转化为氯化物或硫 化物进而进行鉴别。 七、光谱法 1、UV 2、IR 第二节第二节 鉴鉴 别别 (七) IR：阿司匹林 -COOH -OH -COOH Ph-C 邻位取代Ph 第二节第二节 鉴鉴 别别 N-H O-HN-H Ph:C=C 芳胺 酚 第二节: 鉴别试验 v八、色谱法 供试品保留时间 对照品保留时间 第三节: 特殊杂质及其检查法 一、阿司匹林和双水杨酯 生产工艺 ASA 副产物 水杨酸 双水杨酯 第三节: 特殊杂质及其检查法 HPLC法 淡黄、红棕、深棕色 第三节: 特殊杂质及其检查法 其它有关物质 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸 苯酯 HPLC法 二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的检查 第三节: 特殊杂质及其检查法 甲芬那酸 GC法 第三节: 特殊杂质及其检查法 三、二氟尼柳中有关物质的检查 TLC HPLC 所谓物质A和物质B的检查是 采用自身对照法进行检查的 相同药物,不同浓度,相 互比较,主点限量 第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 萘普生的有关物质检查 色谱条件 杂质限量 二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺 第三节: 特殊杂质及其检查法 HPLC 第四节第四节 含量测定含量测定 一、酸碱滴定法(Acid-base titration method) 苯甲酸 pKa 4.20 水杨酸 pKa 2.98 酸性较强 羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； 分子内氢键，更增加了其极性 直接滴定 Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均 采用本法 第四节第四节 含量测定含量测定 1.直接滴定法 乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差 pKa 36 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 pKa 69 的药物要用非水溶液滴定法 若若SASA不合格，不宜采用本法不合格，不宜采用本法 第四节第四节 含量测定含量测定 本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几 乎不溶，在丙酮中微溶。所以ChP使用 定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再 用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。 烯醇式结 构:酸性 为什么氢氧 化钠能溶解 之？ 第四节第四节 含量测定含量测定 2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis) 取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，缓 缓煮沸10min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4液(0.25mol/L) 滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的 NaOH液(0.5ml/L)相当于45.04mg的C9H9O4 USP32-NF27 第四节第四节 含量测定含量测定 滴定度 滴定度 浓度 待测物反应 系数 滴定液物反 应系数 滴定液物摩 而质量 空白反应体 积 样品测定消 耗体积 样品称重量 第四节第四节 含量测定含量测定 3.两步滴定法(Two-step titration)Aspirin片 枸橼酸 Citric acid 酒石酸 Trataric acid 水解产物 水杨酸SA HAc 第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA ，TA，SA，HAc 第二步：水解后剩余滴定 第四节第四节 含量测定含量测定 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿司 匹林0.3g)，置锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示剂显中性 )20ml，振摇使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液 (0.1mol/L)至显粉红色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置 水浴上加热15min，并时时振摇，迅速放冷至室温，用H2SO4 液(0.05mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 的NaOH液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4 第四节第四节 含量测定含量测定 空白 消耗 样测 消耗 校正 因数 滴定 度 片剂 规格 第四节第四节 含量测定含量测定 二、非水溶液滴定法 吡罗昔康 第四节第四节 含量测定含量测定 四、UV 1.直接UV法 2.离子交换-UV法 氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等 有关物质亦有吸收，干扰UV法的测定。根据氯贝丁酯 为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解 离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UV 法测定。 第四节第四节 含量测定含量测定 3.CPC-UV法(Column Partition Chromatography) 利用固定相酸碱性的不同进行分离 利用药物和固定相起化学反应而进行分离 利用生成离子对进行层析分离 单纯靠选择流动相进行分离 200300mm 60mm 4mm 22mm 层 析 柱 玻 棉 压 榨 棒 350mm 21mm 担体：硅藻土(Celite 545) 固定相：一定pH的缓冲水溶液 流动相：与水不相混溶的有机 溶剂(洗脱前必须先用水饱和) 第四节第四节 含量测定含量测定 b.ASA测定 供试液制备 洗脱 5,25mlCHCl3 相继洗脱，弃去CHCl3 洗脱 10ml冰HAc-CHCl3(150)*；85ml冰 HAc-CHCl3(1100)，并稀释至100ml 测定：280nm 空白：CHCl3 NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上 用CHCl3洗脱的目的：去除中性