血小板gpiibiiia受体拮抗剂替罗非班ppt课件

血小板GP b/ a受体拮抗剂 替罗非班 从基础到临床 1.出血、止血和血液凝固的相关 知识 1 血液凝固的基本过程: 2 凝固血液的溶解过程: 3 抗凝的基本过程: . . 1 出血和生理性止血： 血管破裂，血液从血管内流出的过程叫出血； 出血停止的过程叫止血； 有三个过程参与生理止血： 小血管收缩 血小板血栓的形成 溶解性纤维蛋白原变成不溶性纤维蛋白的凝固成块的过程。 2 血液的凝固：这是止血的机理之一。它是指血液有流动状态变成 不流动的凝胶状态。这是一个非常复杂的过程。简图如下： 内源性凝血系统 HMWK Ka a 外源性凝血系统 HMWK a a a Ca Ca PL PL TPL a Ca PL 凝血机制简表 a HMWK:高分子激肽原 Ka 激肽释放酶 纤维蛋白源 纤维蛋白 TPL 组织凝血活素 PL 血小板磷脂 a 3 抗凝系统：在正常情况下，血液并不凝固，这是因为身体内有一 个抗凝系统。 目前知道的抗凝系统包括细胞抗凝系统（如凝血酶原复合物抗凝 组织因子等）和体液抗凝系统（丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白质C 系统、肝素等）。 血液一旦凝固，身体内还有一个纤维溶解系统，在一定条件下凝 固的血块可以溶解。该系统也很复杂，但可以简表如后： 内皮细胞 缓激肽释放酶 Cl 抑制物 tPA uPA 尿激酶原 PAII 纤溶酶原 纤溶镁 a 2抗纤溶镁 a 2巨球蛋白 纤维蛋白（原） 纤维蛋白降解产物 纤维蛋白溶解系统激活与抑制示意图 催化作用 抑制作用 变化方向 tPA：组织型纤溶酶原 激活镁； uPA ：尿激酶； PAII：纤溶酶原 激活物抑制剂- I 血小板与血栓形成 1 血小板生理的一般概述： 来源：是成熟巨核细胞脱落下来的、具有生物活性的小块胞质， 参与生理性止血；（ 数量：100 x 109300 x 109/L，其变动范围 在6%10%之间） 功能：维护血管壁的完整性； 参与生理性止血过程（生理性止血包括血管痉挛收缩、 血小板血栓形成和纤维蛋白凝块的形成与维持； 参与血栓的形成（靠粘附、聚集、释放过程）： 2 血栓的形成的过程 ： 血栓的形成主要是由血小板粘附、聚集、 释放三个连续的过程完成的： （1）粘附：是指血小板与非血小板表面（如血管内膜）粘着的 过程。 参与粘着的蛋白主要是GP、内皮下组织和一些血浆成分； GP中有GPIb/ 和GP b/ a ，其中GPIb是主要蛋白； 内皮下成分主要是胶原蛋白。 血浆成分主要是纤维蛋白原和vWF 粘着的发生过程：血管受损 胶原暴露 vWF首先和胶原结合 vWF变构 血小板膜糖蛋白和vWF结合 促进血小板 黏附与胶原蛋白上。 vWF的变构被认为是黏附的一个骨架。 钙离子参与并促进黏附进一步加强。 （2）聚集：是指血小板相互之间粘着的现象； 引起血小板聚集的因素较多，生理情况下最常见是二磷酸腺甘 (ADP)、血栓素A2、肾上腺素、组织胺、凝血酶、胶原、前列腺 素等.他们被称为致聚剂。 ADP（特别是内源性ADP）是聚集最重要的物质； 他有剂量依赖性； 它作用时必须有钙离子参与； 血栓素A2： 它是由血小板表面自己被激活（破坏、病变等） 释放出来、经一系列化学演化而成的一种强的血栓形成的致聚物 质； 胶原： 是一种强的致聚剂，其特点是聚集不可逆。 凝血酶：是强的聚集剂。 呈剂量依赖性。 （3）释放：是指血小板受刺激后将储存在致密体、溶酶体等内的许 多物质排泄出来的生理过程。 释放的主要物质是ADP,5HT,Ca2,+ATP,血小板因子4,vWF纤维 蛋白原，血小板因子5等。 上述物质有的参与凝血，有的参与血栓形成。 （4）血栓形成的基本过程可概括如下： 血小板在刺激物作用下，引起血小板内Ca2+ 浓度升高 ,cAMP 浓 度降低，骨架蛋白网重组，血小板膜的蛋白受体表达等一系列生 化反应；同时，血小板失出盘状外形出现粘性变形形成黏附，粘 着与血管表面。粘着与血管内皮的血小板释放出一些物质，引起 其聚集，这就是初期的血小板血栓。以后聚集加强、纤维收缩形 成大而坚固的血栓。 3 血栓的形成在冠心病发病上的作用： 冠心病发病的因素和学说很多，目前倍受人们关注的是血小板血栓形成 的学说，其要点是： 由于遗传因素和代谢障碍导致粥样硬化； 粥样硬化是血管壁上布满了许多粥样班快； 当板块破裂时，经过一系列变化引起血小板黏着、集聚，介导而形成 血栓，从而减少以至于阻塞了血液通过； 造成血小板黏着集聚的关键环节是血小板GP b/ a受体和其相应 的配体相结合； 该学说的核心是：冠状动脉粥样硬化是引起冠状供血不良的最后结 果；而粥样硬化是由许多粥样班块聚合而成。粥样班块的组成成分之一 是血小板血栓。 简要过程如下： 在粥样硬化中，血栓形成的起因是血管内皮因为代谢的原因（如 老化）先损伤，胶原暴露，血小板黏附，进而聚集，纤维蛋白沉 淀形成初步的小血栓。 血栓被增生的内皮细胞覆盖并入动脉壁，血栓中的血小板崩 解而释放出脂质，小血栓和释放出脂质结合促使形成粥样班块。 聚集的血小板释放出TXA2和PGI2,以及肾上腺素、二磷酸腺甘 都可以使血小板进一步聚集加剧了血栓的形成。加上释放出脂质 、血管平滑肌和内皮细胞的作用最后就形成了粥样班块。 关于缺血性心肌病和 ACS 的相关知识 1 缺血性心肌病中的一般概念： 缺血性心肌病常见的是原发性心脏骤停、心绞痛和心肌梗死。 缺血性心肌病分类分型很多； ACS （Acute coronany synndrome,ACS）是缺血性心肌病的中的 一部分，因此，ACS发病的基本原理、表现和治疗的基本原包含 在心肌缺血的共性之中。 要了解ACS ，必须对缺血性心肌病一般情况有所了解。 2 缺血性心肌病的发病机理：它是心肌供血和需血之间不平衡、“ 需”大于“供”的结果（包括绝对的和相对的）。 正常人心肌每分中平均得到血量为300ml 左右；它几乎全部由冠 状动脉供给； 任何单位时间供血的绝对减少或供血不变而需要量绝对地增加都 可导致供血不良，造成心肌不同程度的缺血 轻度缺血时可见胸部发闷、不适；进而可见心绞痛；当任何一个 区域完全无血供应，该区心肌可能发生坏死，此即心肌坏死。梗 死严重时可致猝死。 3 心肌的血液几乎全部由冠状动脉供给，任何导致冠状动脉的管腔 狭窄（如冠状动脉痉挛、动脉粥样硬化、血栓和其他栓塞等）， 血流缓慢、血氧不足等都可造成冠状动脉供血减少，造成心肌不 同程度的缺血； 4 缺血性心肌病是一组非常复杂的疾病，国际心脏病学会和心脏病 协会特别制定了它的分型和诊断标准。该病的诊断手段很多，但 心电图是常用的和有用的诊断工具。 5 ACS 一般包括不稳定型心绞痛（UA）和非ST 段抬高的心肌梗死 （NSTEMI）、 ST 段抬高的急性心肌梗死（STEMI）和急性缺血 性心脏悴死。. 不稳定型心绞痛（UA）一词最近被广泛应用，它指稳定型劳累性 心绞痛和心肌梗塞之间的中间状态的心肌缺血病，它包括了除稳 定型劳累性心绞痛以外的所有类型的心绞痛，还包括冠状动脉成 形术后心绞痛、冠状动脉旁路术后心绞痛。. 由于缺血性心肌病病情复杂，专家门认识不同，分类有所不同。 6 心绞痛的分类：参照世界卫生组织的“缺血性心脏病的命名及诊断 标准”的意见可分为： （一） 劳累性心绞痛，包括 （1） 稳定型心绞痛； （2） 初发型心绞痛； （3） 恶化型心绞痛； （二） 自发性心绞痛，包括 （1） 卧位型心绞痛； （2） 变异型心绞痛； （3） 急性冠状动脉功能不全； （4） 梗塞后心绞痛； （三） 混合性心绞痛； 7 缺血性心肌病的基本症状： （1）心绞痛的主要症状-疼痛， 其疼痛的特点是： 部位：在胸骨体的后面，可波及心前区，面积如首掌； 性质：压迫、发闷、或紧缩感是最常见的； 诱因：常于体力劳动后和情绪激动后发作；其他任何能增加心 肌对血氧要求的因素都可成为诱因； 持续时间；一般为短暂的35分钟，可自行缓解。 （2） 心肌梗塞的主要症状： 疼痛：性质、部位与心绞痛相似。但程度和持续时间长； 全身症状：发热、心动过速、白细胞增高等； 胃肠道症状；恶心、呕吐、腹胀、 心率失常： 低血压和休克 心力衰竭：可在病后不同时间发生。 8 心绞痛时的心电图特点： 诊断手段非常多（如心电、心电图负荷试验、连续心电图监测 、放射性核素检查、造影等），但常用的、简便的是心电图。 心绞痛发作时的心电图表现为； 暂时性缺血可引起ST段 移位,内膜下缺血常见ST 段压低，有时 出现 T 波倒置，在平时 T 波持续倒置的病人，发作时可变为直立 。 变异型心绞痛发作时，常见有关导联ST段 抬高。 9 心肌梗塞特征性的心电图表现： （1）有 Q 波的心肌梗塞者心电图特征是； 宽而深的Q波； ST段抬高呈弓背向上型； T 波倒置; （2）无Q波的心肌梗塞中心内膜下心肌梗塞的特点为： 无病理性Q波； 有普遍的 ST 段低电压； 但在aVR 导联上（有时还在V5 导联上）ST 段抬高，或有 对称性的T波倒置。 须指出的是：心电图诊断虽说是常用的方法，但它是间接的办法， 是根据电信号来推测心肌的患病情况，难免有所误差； 目前，诊断缺血性心肌病的所谓“金标准”是冠状动脉造影，它能准 确的诊断病变的部位和供血不良的程度。 10 心绞痛严重程度分级： 级 ：一般体力活动不受限制； 级： 一般体力活动轻度受限； 级： 一般体力活动明显受限； 级： 一般体力活动都可引起不适，静息时可发生心绞痛。 11 心肌梗死的治疗方法之一 -介入疗法简介 介入疗法是一种微创手术，包括经皮冠状动脉成形术（球囊扩张 术）和经皮支架置入术 ；其目的是扩张狭窄的冠状动脉，使之改 善不足的血液供应，迅速缓解急性症状，挽救生命。 该方法的优点是疗效快、效果好、创伤小、风险小、术后康复快 ；它能永久性支撑管壁，保证血流通畅。 血小板GP b/ a受体拮抗剂替罗 非班 概述： 盐酸替罗非班（Tirofiban hydrocloride sodium cliride）简称替罗非 班，其商品名为欣维宁是急性冠状动脉综合症（Acute coronany synndrome,ACS）是治疗不稳定型心绞痛（Unstate myocardia angina pectoris .UA）和心电图中非 S-T 段抬高型心机梗塞（No- S-T segment elevantion in myocardia infarction. NSTEMI ）的新 型、强效合用抗栓新药。 1 盐酸替罗非班的临床适应症： (1) 盐酸替罗非班可以立即缓解不稳定型心绞痛（.UA）和心电图中非 S-T 段抬高型心机梗塞（No-S-T segment elevantion in myocardia infarction.； NSTEMI ）； (2) 在（1）的基础上可以明显降低ACS心血管事件和心肌梗死的发病 率和死亡率； （3）降低难治性心绞痛和需反复冠状动脉成形术患者心血管病的复发 ； (4 ) 能预防心绞痛复发。 2002年美国心脏学会和美国心脏协会关于UA和NSTEMI 治疗指南 抗血栓治疗的 I 类建议 可能是ACS 肯定诊断ACS ACS 肯定诊断同时有持续性缺血或 其他高危特征或准备介入治疗 阿司匹林 阿司匹林 阿司匹林 + + 皮下LMWH 静脉肝素 + + 静脉肝素 静脉 GP b/ a 受体阻断剂 可以看出 ： 1 该药必须和其他抗栓药合用 2 合用后其疗效可以增强； 国外三期临床（1915名患者）的结果如下: （1）联合用药主要终点观察指标 在第7天由17.9%降到12.9% 到第30天降低22.0%. 到6个月降低19.0%. 死亡或非致死性MI终点 在第7天降低43.0% 到第30天降低30.0%. 到6个月降低22.0% （ 2 ） 另外一组国内研究结果如下: 30天内心血管事件(顽固性缺血/心肌梗死/死亡)的发生 率降低52.6%. （3 ） 以心电图做指标，合用替罗非班可以缓解ACS患者ST 段下移和 T波的倒置的心肌缺血的表现。 （4） 以血小板聚集率做指标合用替罗非班可以血小板聚集 率。(见下表) 替罗非班对血小板聚集率（%）的影响（X S 试验组（n =101）实测值 对照组（n=99）实测值 给药前 54.0 19.3 57.0 20.4 给药后 29.1 21.6 52.1 19.5 变化率 -24.9 23.7 - 4.9 24.9 实验组给要前后及两组之间的变化均有显著性 以上国内、外各种指标的研究均表明： 阿司匹林、肝素和替罗非班合用时疗效大大提高。 5 替罗非班抗血栓形成的机理-受体拮抗作用 （1）替罗非班是血小板膜上GP b/ a受体的拮抗剂，它和该 受体结合有效地防止了血小板的聚集，从而阻止了血栓的形成。 从表可见，1）替罗非班是抑制血小板聚集最重要的物质； 它作用与最终环节，起到总闸门关闭的作用，能 阻止所有致聚剂使血小板的聚集作用； 2）和以往治疗的阿司匹林相比，阿司匹林只作用 于单一环节； 3）和肝素相比，肝素主要是抗凝剂，在抗血栓形 成上作用不如替罗非班； 4）和ADP比较， ADP也是作用与单一环节； （2）拮抗受体的特点： 特异性强：以推荐剂量静脉注射，3