安维汀转移性结直肠癌靶向治疗图文课件

安维汀 转移性结直肠癌靶向治疗 主要内容 抗血管生成治疗重要性 安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较 安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据 抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足 抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送 残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长 传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖 肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成 血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长 过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成 与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激 活 血管生成2-5 1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin 23(5):101127; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:40110 正常微血管系统 肿瘤血管系统 肿瘤血管存在多重异常 微动脉 毛细血管 微静脉 肿瘤 血管 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤 抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送 残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长 肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给 抗血管生成 抗血管生成联合抗细胞增殖 1 1 2 肿瘤治疗的新理念 存活血管的正常化，血浆渗漏 组织间压药物递送 抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤 肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子 肿瘤血管生成非常复杂 ，已知促血管生成因子 和血管生成抑制因子间 的失衡是一个关键因素 VEGF是迄今发现的最重 要、最强有力的促血管 生成因子 血管生成的调控 血管内皮生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子 血管生长抑制素（AS） 内皮生长抑制素（ES） 凝血栓素 血管生成抑制因子促血管生成因子 Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774 VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用 1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005 VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送 精确靶向VEGF是主要的治疗策略 抑制VEGF的制剂包括1 抗VEGF 抗体 可溶性VEGFR 抗VEGF受体抗体 小分子酪氨酸激酶抑制 剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制 剂仅抑制VEGF介导的 通路，而对“偏离目标” 的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰 乱非VEGF介导的通路2 7 VEGF 受体 抑制VEGF 的抗体 抑制性抗体可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP) P P P P P P 血管生成 抑制VEGF受 体的小分子制 剂(TKIs) 1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585 安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物 VEGF VEGF受体-2 内皮细胞 血管生成 主要通过VEGF和VEGF受体-2 的相互作用介导血管生成 VEGF VEGF受体-2 血管生成 安维汀抑制细胞外VEGF， 抑制血管生成，而不干扰 VEGF外的其他靶点 细胞外 细胞内 安维汀 Hicklin, Ellis. JCO 2005 安维汀：抑制VEGF产生的3个效应 肿瘤血管退化 存活血管正常化 抑制新生和再生血管生长 Willett, et al. Nat Med 2004 I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p 健康组织 Xeloda CyD CE 肿瘤内/TP-激活的口服希罗达 Thymidine phosphorylase (TP) CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脱氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶 卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效 5-FU/LV n=301 卡培他滨 n=301 P值 总体缓解率（%）15.018.9- 至疾病进展时间 (月) 4.75.20.65 中位总生存期(月)12.113.20.33 FOLFOX方案XELOX方案HR 总体缓解率（%）37%37% 至疾病进展时间 (月) 8.581.04 中位总生存期(月)19.619.80.99 卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/LV单药或联合 Van Cutsem et al. JCO 2001 Cassidy et al. J Clin Oncol 2008 卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究 XELOX方案 n=313 FOLFOX方案 n=314 HR 中位PFS (月) 4.74.80.97 中位OS期 (月)11.912.61.03 ORR15%12% NO16967试验证实： XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组； XELOX的总生存期（OS）与 FOLFOX 相近 Rothenberg et al. Ann Oncol 2008 晚期大肠癌的靶向药物治疗 l所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这 些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。 l抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin (Bevacizumab) l 抗表皮生成因子受体单克隆抗体： l Cetuximab (爱必妥) l Panitumumab 贝伐珠单抗CRC关键临床研究 NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC (V1.2011) NO16966研究 AVF2107g研究 最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2） 初始治疗未含贝伐珠单抗， 二线治疗可考虑用含贝伐 单抗方案 E3200研究 mCRC一线治疗：AVF2107g研究 Hurwitz, et al. NEJM 2004 * 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好） 未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 IFL推注 + 安慰剂 (n=411) IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402) 5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110) * 疾病进展 疾病进展 疾病进展 主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次 Months Months Proportion surviving 0.2 2001030 0 0.8 1.0 0.4 0.6 Median OS IFL + Placebo IFL + Avastin 0.2 01020 0 0.8 1.0 0.4 0.6 Proportion progression-free HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p27.7 HR=0.58 (95% CI: 0.340.99) HR=0.69 (95% CI: 0.371.3) 不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益 Ince et al. JNCI 2005 0 5 10 15 20 25 MonthsMonths 0 5 10 15 202530 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Proportion surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Proportion surviving p=0.25p=0.04 IFL + Avastin IFL + placebo K-Ras mutant (n=78, 34/44) K-Ras wild-type (n=152, 67/85) K-Ras wild-type p=0.006 K-Ras mutant p=0.8 AVF2107g: 不同KRAS状态的缓解率 60 37 43 41 Response rate (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 IFL + Avastin IFL + placebo n = 230 Hurwitz et al. oncologist 2009 AVF2107g:安全性概况 *p0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004 患者（%）IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 （n=397） （n=393） 任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0 AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好 *p0.05 Hurwitz, et al. NEJM 2004 患者 (%) IFL + 安慰剂 (n=397) IFL + 贝伐珠单抗 (n=393) 出血 3/4级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件 动脉 静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎 3级 6.3 8.9 肺部栓塞 4级 5.1 3.6 任何高血压 3级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿 2级 3级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 AVF2107g: 研究结论 贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善 转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期； 无论KARS状态，患者均有临床获益； 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性； 高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。 mCRC一线：NO16966研究 主要研究终点 贝伐珠单抗联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4 Saltz, et al. ASCO 2007 最初为2组 开放标记研究 XELOX + 安慰剂剂 n=350 FOLFOX4 + 安慰剂剂 n=351 XELOX + 贝贝伐珠单单抗 n=350 FOLFOX4 + 贝贝伐珠单单抗 n=349 XELOX n=317 FOLFOX4 n=317 当贝伐珠单抗III期数据公布后， 方案修改为 2x2 安慰剂对照研究 2003年6月 2004年5 月 2004年2月 2005年2 月 NO16966: 持续治疗患者PFS更优 Saltz, et al. JCO 2008 9.48.0 PFS estimate XELOX/FOLFOX4 + Avastin 513 events XELOX/FOLFOX4 + placebo 547 events 7.910.4 XELOX/FOLFOX4 + Avastin 264 events XELOX/FOLFOX4 + placebo 368 events PFS General Primary endpoint PFS on-treatment Secondary endpoint Months HR=0.83 p=0.0023 HR=0.63 p0.0001 Months 0510152005101520 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 FOLFOX4 or XELOX + placebo FOLFOX4 or XELOX + Avastin Avastin-containing arm: separation occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after 6 months (vertical arrow) On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001) Saltz, et al. JCO 2008 NO16966: PFS（总体和持续治疗患者） 05101520 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Probability of being progression-free Progression-free survival (months) General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023) NO16966: 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势 HR=0.89 p=0.0469 XELOX/FOLFOX4 + 贝贝伐珠单单抗 (n=699) XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂剂 (n=701) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 月 患者比例 0612182430 19.921.3 Saltz, et al. JCO 2008 NO16966: 贝伐珠单抗组的缓解率较高 FOLFOX4/ XELOX + 安慰剂 FOLFOX4/ XELOX + 贝伐珠单抗 FOLFOX4/ XELOX + 安慰剂 FOLFOX4/ XELOX + 贝伐珠单抗 研究者 (n=701) (%) 研究者 (n=699) (%) 独立评审委员 会 (n=701) (%) 独立评审委员会 (n=699) (%) 完全缓解2.11.11.61.3 部分缓解47.145.435.936.2 总体缓解49.246.537.537.5 疾病稳定29.834.637.937.8 疾病进展115.29.86.6 失访1013.714.718.2 Roche, data on file NO16966: 结论 NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的 化疗方案可显著改善PFS； 维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单 抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益； 贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见 二线：E3200 研究设计 Giantonio, et al. JCO 2007 曾接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 (n=829) 疾病进展 疾病进展 疾病进展 FOLFOX4 (n=291) 贝伐珠单抗 单药治疗 10mg/kg q2w (n=243) FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 10mg/kg q2w (n=286) * 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差） Primary endpoint: overall survival Secondary endpoint: overall response rate E3200：贝伐珠单抗组显著延长总生存期 中位生存时间患者人数 A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗28612.9 B: FOLFOX429110.8 C: 贝伐珠单抗24310.2 Giantonio, et al. JCO 2007 患者的生存比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 月 0369121518212427303336 HR=0.75 A vs B: p=0.0011 10.212.910.8 A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 C: 贝伐珠单抗 B: FOLFOX4 E3200：贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期 Giantonio, et al. JCO 2007 无疾病进展的患者比例 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 月 02468101214161820222426