多重耐药环境下的抗感染治疗策略课件

多重耐药环境下的抗感染多重耐药环境下的抗感染 治疗策略治疗策略 北京大学第三医院呼吸科北京大学第三医院呼吸科 沈宁沈宁 我们陷入了耐药的烽火年代我们陷入了耐药的烽火年代 Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter Bad Bugs: 仍在继续 KPC CD XDR-TB 非白念珠菌 曲霉菌，毛霉菌 3 患者患者 药物药物细菌细菌 敏感性 药物PK/PD 患者基础状态 及高危因素 由于抗菌药物选择性压力、 药物不合理应用等原因导致 我国耐药菌的检出率逐渐上 升，耐药形式严峻 抗菌治疗时，患者是否存在 MDR致病菌感染风险及病 情严重程度是选用抗菌药物 的两大关键 多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？ 降阶梯治疗策略一种平衡的方法 选择正确的/最优的抗菌药物 考虑联合治疗 正确的剂量和用药间隔 监测培养/实验室结果 凭微生物学报告缩窄抗菌谱 缩短治疗时间 监视临床终点 管理对诊断的评估 避免不必要的抗菌药物起始充分的抗菌药物治疗 降阶梯的定义降阶梯的定义 降阶梯策略包括： 第一步： 起始广谱抗生素经验性治疗 避免不恰当治疗 第二步： 从广谱改为窄谱抗生素治疗减少药物数量和治疗持续时间 对于某些患者甚至可以停止治疗 该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用 Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534. 适合人群适合人群 重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综 合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等 ，并根据器官功能状况等评价感染严重程度 HAP VAP 菌血症 严重脓毒症 重症社区获得性肺炎 脑膜炎 如何实现有效的降阶梯策略如何实现有效的降阶梯策略 实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求： 制定起始经验性抗生素治疗方案 获得细菌培养结果 根据临床结果评价治疗反应 使用生物标记物评价治疗反应 降钙素原(PCT)，临床肺部感染评分(CPIS) 制定安全、有效的降阶梯方案 起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤! Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534. 如何制定最佳的起始治疗方案如何制定最佳的起始治疗方案 对于VAP患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是 以指南为基础 判断是否存在MDR菌感染危险因素 以下两条尤为重要 住院 5天 先前使用过抗菌药物 具有上述两条危险因素的患者，至少有60%的机会将发生MDR感染 了解当地微生物学特点 包括：病原菌流行病学及其对抗菌药物的敏感性 Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534. 以指南为基础以指南为基础 ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:388416. Song JH, et al . Treatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries: first consensus report by the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control. 2008;36:S83-92 9 判断是否存在判断是否存在MDRMDR菌感染风险菌感染风险 10 判断是否存在判断是否存在MDRMDR菌感染风险菌感染风险 11 ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染风 险、是否为晚发HAP是决定 起始经验性治疗方案的关键 1.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416 MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎 MDR肺炎的主要危险因素 近90天内使用抗菌药物治疗 住院时间 5天 社区/医院科室中抗菌药物耐药率高 伴有HCAP危险因素 近90天内，住院时间2天 居住于护理院或长期护理机构 家庭静脉输液治疗 (包括抗菌药物) 30天内慢性透析 家庭创伤护理 家庭成员携带多重耐药菌 免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗 MDRMDR致病菌感染危害严重致病菌感染危害严重 123.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响 患者百分比(%) MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率 P4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)显著高于 碳青霉烯类敏感(MIC4mg/L) VPKP感染(18.9%) *MIC：最低抑菌浓度 #VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌 51.2% 95% 18.9% 48.0%42.9% Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 死亡率 19 u MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 u MDR致病菌感染的治疗 20 研究目的： 评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠 杆菌感染的高危因素及预后 研究方法： 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯 菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的 数据分析 分析数据包括：年龄、性别、基础 疾病、感染类型、微生物学、Pitt 菌血症评分、治疗等 5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 产产ESBLESBL肠杆菌感染高危因素肠杆菌感染高危因素 21 参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值 医院获得性感染33(89.2)77 (64.7)0.004 中性粒细胞减少25 (67.6)85 (71.4)0.653 近期接受手术治疗2 (5.4)4 (3.4)0.572 使用免疫抑制剂18 (48.6)69 (58.0)0.318 中心静脉插管17 (45.9)66 (55.5)0.311 入住ICU9 (24.3)6 (5.0)0.002 重症脓毒血症15 (40.5)32 (26.9)0.114 近期使用抗菌药物24 (64.9)50 (42.0)0.015 头孢菌素21 (56.8)32 (26.9)0.001 青霉素8 (21.6)8 (6.7)0.025 研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产 ESBL肠杆菌感染的高危因素 5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 22 研究目的： 评估血流感染患者产ESBL肠杆菌 感染的高危因素 研究方法： 一项回顾性、病例对照研究 病例组来自2005年-2007年入院的 产ESBL大肠埃希菌血流感染患者 ；对照组与病例组1:1配对，为同 期入院的非-ESBL大肠埃希菌血流 感染患者 6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316 产产ESBLESBL肠杆菌感染高危因素肠杆菌感染高危因素 23 参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值 住院时间14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20)14天 入住ICU 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气 既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗) 5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316 产产ESBLESBL肠杆菌感染的高危因素包括：肠杆菌感染的高危因素包括： 25 u MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 u MDR致病菌感染的治疗 26 研究目的： 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症 的高危因素 研究方法： 一项前瞻性病例分析研究 患者均来自2005-2007年入院的成 年鲍曼不动杆菌感染患者 分析数据包括：年龄、性别、基础 疾病、感染类型、感染部位、既往 用药情况等 7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703. MDRMDR鲍曼不动杆菌感染高危因素鲍曼不动杆菌感染高危因素 27 参数 非MDR- AB(n=25) MDR- AB(n=24) OR(95%CI)P值 入住ICU3 (12) 9 (37.5) 4.40 (1.02-18.99)0.04 感染前住院时间3 (0-50) 15.5 (0-94) 1.04 (1.002-1.08)0.008 鲍曼不动杆菌定植4 (16) 11 (45.8) 4.42 (1.17-16.92)0.02 既往使用抗菌药物14 (56) 24 (100) 20天) 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗 粒细胞缺乏(粒细胞计数14天) 入住ICU 既往接受抗菌治疗 插管(如尿路插管、中心 静脉插管、经鼻胃管) 机械通气 尤其与既往接受头孢菌素 或青霉素治疗相关 MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植 MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，多20天 化疗、皮质激素治疗、外 科引流、全身营养、粒细 胞缺乏(粒细胞计数 20天 鲍曼不动杆菌定植;近 期接受侵袭性操作;住 院时间延长15天; 考虑铜绿假单胞 菌感染 根据患者临床表 现/体征评估 鲍曼不动杆菌定植可增加感 染风险；但另一方面，临床 不动杆菌定植更为多见 HAI 39 u MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 u MDR致病菌感染的治疗 CPGNsCPGNs定植的危险因素定植的危险因素 之前抗生素暴露或目前使用抗生素 使用氟喹诺酮类 恶性肿瘤 功能状态不佳 非外科侵入性操作 住院时间长 收住ICU 收住post-acute-care病房 和已知病原携带者共住同一房间 使用尿布 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 多种因素增加多种因素增加CPGNsCPGNs感染患者死亡风险感染患者死亡风险 老年患者 严重的潜在性疾病 恶性肿瘤 机械通气 实体器官移植 重症脓毒症/脓毒症休克 碳青霉烯类耐药 不恰当的抗生素治疗 敏感抗生素治疗时间不足(72小时) 感染7天内未能有效清除细菌 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 经验性治疗，如何做到恰当和充分？经验性治疗，如何做到恰当和充分？ 经验性治疗必须做到恰当和充分，包括 选用正确的抗菌药物 使用正确剂量 具备良好组织穿透性 必要时联合治疗 Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534. 病死率 C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164. 起始充分治疗 n= 24 不适当治疗 n= 16 治疗延误 n= 36 不适当治疗 治疗延误 n= 52 延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率 1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 * * # *P70% 有效率(%) 对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI882675.0# 合计50321836 #P=0.02，比值比=7.5，95%可信区间=1.3242.52 碳青霉烯类单药治疗碳青霉烯类单药治疗CPKPCPKP感染感染 优于其他抗生素优于其他抗生素 治疗成功率 18/2335/645/812/16 一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析，其中111例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗 方案对CPKP感染的临床疗效。 Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 碳青霉烯类单药治疗CPKP的临床成功率远高于其它抗菌药物 CPKPCPKP临床治疗策略：联合治疗临床治疗策略：联合治疗 1. Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 2. Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 23952397. 3. Bratu S, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 128132. 有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、强力霉素合用，可加强抗 CPKP的作用1 另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使 用也具有协同作用2 一项回顾性分析也表明采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，治疗成功 率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗3 联合治疗可更有效治疗联合治疗可更有效治疗CPKPCPKP感染感染 治疗成功率(%) 66/8270/111 * Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. *使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷 类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类 P=0.01 联合方案治疗CPKP具有显著的临床优势，其临床成功率达80.5% 含碳青霉烯类联合治疗方案含碳青霉烯类联合治疗方案 优于不含碳青霉烯类方案优于不含碳青霉烯类方案 治疗成功率(%) * Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. P=0.04 28/30 38/52 联合碳青霉烯类药物治疗CPKP的临床成功率显著高于未联合碳 青霉烯类方案 含碳青霉烯类联合治疗方案含碳青霉烯类联合治疗方案 优于不含碳青霉烯类方案优于不含碳青霉烯类方案 产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局 按治疗方案组分类 Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707 治疗失败率(%) 3/3618/635/2110/3634/7232/59 A：2种有效药物，其中之一为碳青 霉烯类 B：氨基糖苷类单药 C：碳青霉烯类单药 D：2种有效药物，不含碳青霉烯类 E：替加环素单药 F：黏菌素单药 G：治疗不当 A组优于D、E、F 和G组(A组相对于D 、E、F和G组的P值非别为0.0.2、 0.03、72 hr 培养前无抗生素 (ATB) 治疗史或 ATB 72 hr 起始培养为阳性且为 非高耐药病原体的患者* 1. Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511; 2. Ibrahim EH et al. Crit Care Med 2001;29:1109- 1115; 3. Dennesen PJW et al.