甲亢治疗最新进展课件

甲亢治疗的最新进展 p Graves眼病的治疗 p PTU与MMI比较和选择 p PTU相关性急性肝脏衰竭 p 亚临床甲亢的治疗 p 妊娠期甲亢的治疗 内 容 Graves眼病治疗 糖皮质激素治疗 眶部放射治疗 手术治疗 生长抑素类似物奥曲肽（Octreotide） 兰瑞肽（Lanreotide) 血浆置换 静脉免疫球蛋白 环孢菌素，环磷酰胺 Graves眼病治疗 Treatment Modalities for Graves Ophthalmopathy: Systematic Review and Metaanalysis Hadas Stiebel-Kalish,* Eyal Robenshtok,* Murat Hasanreisoglu, David Ezrachi, Ilan Shimon,and Leonard Leibovici JCEM 94：2708-2716，2009 眼科、神经眼科、内科、 Rabin Medical Center，以色列 分析36项随机对照临床试验（RCT），GO 1367例。 糖皮质激素: IVMP vs口服 EUGOGO推荐在中度、重度（CAS3.0）的GO使用静脉注射 甲基强的松龙（IVMP）。本荟萃分析证实了这种推荐，IVMP可 以使GO的CAS平均减低0.64分。 糖皮质激素: IVMP vs口服 p 4个Trails 对比两个途径的效果 p IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例 p 对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个 途径没有区别 p 口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、 医源性Cushing等 p IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化 不良。罕见有肝功衰竭（4例） EUGOGO：糖皮质激素治疗 EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008 p三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下） p口服途径：强的松80100mg/天（起始剂量）， 需要长时间。无RCT研究报告。3363%病例报 告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状 和视神经病变有效。副作用是骨质疏松。给予二磷 酸盐可能有帮助。 p眼局部途径：效果差，不如口服途径 EUGOGO：糖皮质激素治疗 EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008 p 静脉途径（IVMP）。三个途径中效果最好 p 与口服相比，有效率80% vs 50% p 耐受性好于口服 p 0.8%患者出现致死性肝衰竭。但是当总量8克时 是安全的 p 可以给予二磷酸盐预防骨质疏松 IVMP：肝脏毒性 Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 2011 1045例IVMP治疗荟萃分析。 德国古腾堡大学医学中心 IVMP：肝脏毒性 Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 2011 p 严重肝损伤4例。MP总量1024g。一般认为MP总 量4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐 剂量仍为6.0 8.0g。 p 推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g； 第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g。总量4.5g。 p MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪 肝无关。可能与B型病毒性肝炎有关。 眶后放射 眶后放射 眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。 仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。 放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实， 眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的 视网膜病变的发病率是1-2%。 放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激 素治疗。但是对视力和突眼没有改善 眶减压手术 眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。 减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗 失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。 生长激素抑素类似物（奥曲 肽、兰瑞肽），与安慰剂比 较有统计学的差异，多在改 善临床症状方面，尚有胃肠 道的副作用。四个临床试验 中三个是由药厂支持的。 综 合利弊，不推荐在临床常规 使用生长激素抑素。 生长抑素类似物 GO其他治疗和影响因素 p其它治疗：IVIG、Cyclosporine、Colchicine、 Pentoxifylline、Rituximab、Methotrexate的疗效均 未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法 p吸烟是重要的恶化因素 pGraves甲亢的治疗方式：131-碘和手术也是影响 Graves的因素 GO治疗方法选择的原则 轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要 采取免疫抑制治疗。 中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗； 威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损 坏，需要立即治疗。 ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 GO（中度以上，活动）治疗 控制中度和重度的临床活动性GO 静脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服 单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果 推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法 生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义 GO活动度评分判断标准（新10分版） 序号 临床表现和体征现场判定比较判定 分值 1眼球后疼痛，超过4周 YES 1 2眼球运动疼痛，超过4周 YES 1 3眼睑发红 YES 1 4球结膜发红 YES 1 5眼睑肿胀 YES 1 6复视（球结膜水肿） YES 1 7泪阜肿胀 YES 1 8突眼度增加 2mm YES 1 9眼球运动（向任何方向） 5 YES 1 10视力减少1行（Snellen 视力表） YES 1 ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 CAS 3分判定为GO活动 GO病情程度的判断标准（EUGOGO） 分 级上睑挛缩 软组织受累突 眼复 视 角膜暴露视N压迫 轻度2mm轻度3mm无或者一 过性 无无 中度 2mm中度 3mm不持久轻度无 重度 2mm重度 3mm持久轻度无 威胁视力重度有 中国人群的正常突眼度：18.6mm ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 GO：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 GO患者，具有甲亢和GO恶化因素者，要立即控制 甲亢，并且使甲功维持在正常状态 p 甲亢和甲减都可以加重GO p 131-碘治疗后，给予L-T4替代，GO恶化罕见 p L-T4的替代应当在131-碘治疗后的2周之内开始 GO（轻度，活动）：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 GD患者，伴有轻度、活动的GO者，没有GO恶化的因素， 可以选择131-碘、MMI、手术任一方法治疗甲亢。选择 131-碘时，要给予糖皮质激素治疗 p GO恶化因素包括：T3 325ng/dL（5nmol/L）；吸 烟； GO活动3个月；TBII 50%；TSI 8.8IU/L； p 糖皮质激素使用方法：泼尼松 0.4-0.5mg/kg ,131- 碘治 疗后3天开始服用，持续1个月，2个月减量维持。 GO（中度以上，活动）：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 GD甲亢，伴有活动的中度、重度GO或者威胁视力GO， 应当给予MMI或者手术治疗 p 有3项研究证明手术对GO的症状改善。 一项对42例伴进展期GO的GD患者手术，60%GO 稳定，40%的GO改善 p 有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告，但是没 有ATD对严重GO影响的报告 GO（非活动）：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南 2010 GD甲亢，伴有非活动的GO，MMI、手术、131-碘 都可以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素 PTU和MMI的比较和选择 MMI和PTU的比较 任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情 况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对 MMI治疗不敏感。 p MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg) p MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、 低剂量和低副作用等方面的优点 MMI和PTU的比较 MMIPTU 24小时后TPO抑制率 % 72.5028.60 抑制外周T4转为T3 无有（600mg/天） 血浆半衰期 长 (4-6h)短 (1h) 作用强度强、快（1mg)弱、慢（2030mg) 甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率 较低 较高 通过胎盘及进入乳汁 少许 更少 轻微副作用5 %5% 粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖极少 其他严重副作用胆汁淤积性黄疸肝细胞损害 ANCA血管炎 ATD应用的副作用 肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍 Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 皮疹总体 肝损伤白细胞减少 白细胞减少：少于1000/ul * * * * * PTU相关性急性肝衰竭 PTU相关的急性肝衰竭 对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色 加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患 者应检测肝脏功能 p 甲亢本身可以导致轻度肝功异常 p 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 p 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU PTU相关的急性肝衰竭 p 美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告： 从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例， 其中33例成人，14例儿童 p 美国器官共享联合网络（UNOS）报告： 从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭 接受肝移植，其中成人16例，儿童7例 PTU相关的急性肝衰竭 p 致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg p 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 p 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 p 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植 妊娠期甲亢的治疗 妊娠期甲亢：诊断 将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用 来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断 p 妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 p 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关 p 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 p 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考 妊娠期HCG对TH水平的影响 Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979 妊娠期甲亢：诊断 p 在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值 10% -30 %。 p 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。 妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该 确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围 妊娠期甲状腺功能评价指标的变化 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 妊娠期甲亢：ATD治疗 妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期 推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后开始使用 p PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为 MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁， PTU的致畸率较低 p 最近的研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰 竭。 美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过 敏或不耐受的患者保留使用PTU 妊娠期甲亢：ATD治疗 接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊 娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治 疗，再在妊娠中期开始时换回MMI治疗 p MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良 p 两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定。 通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如 300mgPTU粗略相等于1015mg MMI p 甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关 妊娠期甲亢：ATD治疗 妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将母亲的血清 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平，并使TSH受到抑制 。血清FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲 功应该每月监测一次，调整ATD的剂量 p 即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期 胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险 性。因此，ATD的剂量尽可能保持最低 p 阻断-替代治疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用 p FT4与胎儿发育最相关。TSH恢复正常可以用于妊娠 期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制， TSH不能被用为指导治疗的唯一指标 妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响 对妊娠前因GD有过手术或131-碘治疗史的妇女，建议在 怀孕2226周时测其TRAb 水平。或在怀孕开始三个月内 测定，若有升高在2226周时复测 p 母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响 胎儿的甲状腺功能 p 新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲 状腺功能障碍可能存在长达数月 p 若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功 p 对曾被诊断为GD，但未行手术或