精品透视抑郁症课件

透视抑郁症 Insight into The Invisible Disease: Depression 李 永 杰 Office : 主楼中357 Tel. :E-mail : LIYJ 电子科技大学生命科学与技术学院 *1 Brendas story: v“It was really hard to get out of bed in the morning. I just wanted to hide under the covers and not talk to anyone. I didnt feel much like eating and I lost a lot of weight. Nothing seemed fun anymore. I was tired all the time, yet I wasnt sleeping well at night. But I knew that I had to keep going because Ive got kids and a job. It just felt so impossible, like nothing was going to change or get better. Date2 Robs story: v“Things in my life were going all right. I had just gotten my PHD and was starting a new job. My family was really proud of me. But inside, I was feeling terrible. v“At first I was feeling sad all the time, even though I had no reason to be. Then the sad- ness turned into anger, and I started having fights with my family and friends. I felt really bad about myself, like I wasnt good enough for anyone. It got so bad that I wished I would go to bed and never wake up. Date3 Symptoms of depression vsad mood vloss of interest or pleasure in activities that were once enjoyed vchange in appetite or weight vdifficulty sleeping or oversleeping vphysical slowing or agitation venergy loss vfeelings of worthlessness or inappropriate guilt vdifficulty thinking or concentrating vrecurrent thoughts of death or suicide. Date4 Date5 心理压力与HPA轴 v在想象的片断中，我们触及到主管“战斗或者逃 跑”的系统，正是它源源不断地将环境中的变化 转化为我们所感知的心理压力的系统。 v这个系统涉及到三个器官，下丘脑、垂体和肾上 腺，我们将它们放在一起称为下丘脑垂体肾 上腺皮质轴（HPA轴）。 vHPA轴对我们身体的影响范围异常广泛，它一方 面掌控着我们的情绪，同时还影响着循环呼吸等 重要生理系统的状态。 Date6 v我们们的眼睛耳朵朵等感官，将外界环环境信息源源 不断的传传送到大脑皮质的相关区域中，进进行评评 判。 v如果皮质认为质认为 存在某种威胁时胁时 （可以是现实现实 的 也可以是纯纯粹想象中的），就发发送信息激活边边 缘缘系统统中的杏仁核。 v杏仁核则则分泌CRH（促肾肾上腺皮质质激素释释放激 素）刺激脑脑干以激活交感神经经系统统，受交感神 经经控制的肾肾上腺髓质质将肾上腺素分泌到血液中 。 Date7 v血液中的肾肾上腺素改变变了我们们的呼吸和循环环， 同时时也让让我们们的感官变得更加敏锐。 v过过度的惊恐和紧张紧张 常常导导致过过多的肾上腺素被 释释放，以至于发发生难难以控制的肌肉震颤颤或者肌 肉完全松弛。 v例如，有些人在参加高考时时就曾因紧张过紧张过 度而 无法抓住钢钢笔，而某些人在惊恐过过度时时，常浑浑 身瘫软瘫软 ，连连保持站立都无法完成。 Date8 v另外杏仁核还还通过过CRH激活脑垂体，促使其分 泌ACTH（促肾肾上腺皮质质激素），进进入血液的 ACTH则则促使肾肾上腺的皮质释质释 放相应应的皮质质激 素，其中最主要的是皮质醇。 v皮质质激素的作用异常广泛，它对对神经经系统统的影 响颇为颇为 微妙，在适度的压压力下，HPA轴导轴导 致少 量的皮质质醇分泌，激活大脑脑的奖赏中枢让让我们们 产产生欣快感，这这就是我们们都比较乐较乐 意尝试尝试 的“刺 激”。 Date9 v可以预预料这这个系统对动统对动 物而言至关重要。 v如果切除实验动实验动 物的肾肾上腺，由于缺乏来自肾肾 上腺的各种激素，动动物将难难以应对应对 环环境中的各 种变变化，最终终由于其各种营营养物质质的代谢谢紊乱 ，而死于器官功能衰竭，或者就因极度虚弱而无 法承受极小的有害刺激。 v在生物中，肾肾上腺受到脑脑垂体的控制，如果切除 动动物的脑脑垂体将直接导导致肾肾上腺萎缩缩。 Date10 v杏仁核节节律性分泌的CRH控制着垂体和肾肾上腺 ，白天CRH保持着一个基础础分泌量，至入睡时时 分泌量下降，至午夜时时达到最低点，这这个时时候 我们们睡得很沉，外界的刺激强度要比较较大才能将 我们唤们唤 醒。 v然后CRH的分泌量开始上升，在清醒前达到最高 ，可能正是CRH的大量分泌将我们们从睡梦中唤唤 醒。 v毫无疑问问，规规律的睡眠是维维持大脑脑和生物健康 的重要手段，但目前我们还们还 不是很清楚睡眠节节 律紊乱将会导导致何种伤伤害。 Date11 多巴胺： 多巴胺是奖赏奖赏 中枢中 不可缺少的因子，其 缺乏将增加患抑郁症 的风险风险 ； 去甲肾肾上腺素： 由蓝蓝斑核释释放，去甲肾肾 上腺素释释放低于正常和 抑郁直接相关； 血清素：中缝缝核血清素刺激蓝蓝斑核，压压力激素可降低血 清素的释释放量； 海马马：海马马内的细细胞死亡，导导致学习习和记忆记忆 能力的降低 。 Date12 vHPA轴轴的重要意义义不仅仅在于通过过它的周期性 分泌，维维持正常的水盐盐等物质质的代谢谢平衡。 而且由于分泌CRH的杏仁核受到脑脑内其他神经经 元的广泛影响，在紧紧急状况下，通过过CRH的分 泌以及间间接受其控制的皮质质激素，调调整身体的 状态态关闭闭不利于自我保护护的兴奋兴奋 点如食欲和 性欲，提高警觉觉性等作用，使我们们尽可能的渡 过难过难 关。 v但是HPA轴轴的过过度活跃跃对对健康和正常的心理 情绪绪将构成威胁胁，过过度激活的杏仁体不肯交出 对对情绪绪和其它欲望的控制权权，从而必须对须对 很 大一部分抑郁症患者的病情负责负责 。 Date13 v引起抑郁症的因素现现在还还不十分明确，目前多认认 为为HPA轴轴的慢性长长期兴奋兴奋 和抑郁症关系密切。 v某些抑郁症患者是遗传遗传 的原因，他们们明显显比正常 人更加容易抑郁。 v虽虽然观观察到遗传遗传 相关性，然而要找出相应应的基因 显显得困难难重重。因为为抑郁症是由多基因控制的， 目前我们们把目标标定在11#、18#和21#染色体上 。 v然而还还有大量的非遗传遗传 因素的抑郁症，已经发现经发现 在急性心脏脏病和中风发风发 作后，病人有发发生重度抑 郁症的风险风险 ，包括癌症患者。 v除此之外，童年受虐史也会增加患抑郁症的风险风险 ，这这已经经在老鼠和猴子的动动物实验实验 中揭示了这这一 点。 Date14 v导导致HPA轴过轴过 度活跃跃的最常见见因素来自生活中 持续续存在的压压力，这这使得肾肾上腺把过过多的皮质质 醇释释放到血液中，实际实际 上一个人体内的皮质质醇 浓浓度和他所感受到的压压力之间间的关系非常密切 ，以至于我们们通常将它称为为压压力激素。 Date15 v过过多的压压力激素可以 激活边缘边缘 系统统中的 蓝蓝斑核，活化的蓝蓝斑 核则则分泌去甲肾肾上腺 素（NE）进进一步刺 激杏仁核分泌CRH， 其结结果则则是更多的 压压力激素被释释放， 这这使得我们们感到强烈 的焦虑虑不安。 Date16 压 力 激 素 的 影 响 Date17 压力激素的影响 v经感官进入大脑皮质的环境信息，如果被认为是一个 威胁，战斗或者逃跑系统就将被激活。 v大脑皮质激活杏仁体 v前意识的信息也可能从不同的途径先行引发杏仁体的活 性 v杏仁体释放出CRH，刺激脑干 ，并通过脊髓激活交感 神经系统 。 v肾上腺受到交感神经的刺激，其髓质部分释放肾上腺素 ； v杏仁体还通过垂体释放激素ACTH到血液中而引发肾上 腺释放压力激素。这两种激素作用于肌肉、心脏和肺脏 ，让身体做好准备。 v如果压力持久存在，压力激素会诱发蓝斑核 释放NE 进一步刺激杏仁体，导致更多CRH的产生，这个反 馈导致更多的压力激素产生。 Date18 v于是我们们开始失眠、脾气暴躁、体重下降，因过过 度兴奋兴奋 而难难以集中注意力。 v从生物学上看，正是通过这过这 种手段，身体促使我 们们采取某种行动动，去解决那些让让我们们感到压压力 的因素，也就是妨碍我们们生存的因素。如同正是 饥饿这饥饿这 种难难受的感觉觉促使我们们去寻寻找食物，以 避免真的饿饿死。 Date19 扬汤止沸 v如果做不到釜底抽薪的话话，很多人会选择选择 扬扬 汤汤止沸。 v研究显显示，酒精可以间间接抑制蓝蓝斑核，从而 暂时缓暂时缓 解焦虑虑感，这这是“何以解忧忧，唯有杜康 ”的生物学基础础。 v然而“举举杯消愁愁更愁”，这这种抑制作用会由于 生物对对酒精的反应应而逐渐渐消失，从而导导致人 们过们过 量饮饮酒。 v焦虑虑是现现代社会引发发酗酒行为为的主要原因之 一，而酗酒在WHO公布的使人致残或使人失 去劳动劳动 能力的疾病中处处于前十位。 Date20 v抑郁症和去甲肾肾上腺素这类脑这类脑 神经递质经递质 之间间的 关系，在上个世纪纪的50年代的早期开始被关注 。当时时有两种药药物的副作用和抑郁有关: v一是高血压压患者服用的降压药压药 利血平导导致了约约 15%的患者抑郁，如此超乎寻寻常的比例立刻获获 得了广泛关注。 v二是在接受结结核治疗疗的患者中，一种治疗结疗结 核 的药药物却具有改善抑郁症患者的情绪绪的作用。 Date21 v两相对对照，人们发现这们发现这 两种药药物对对大脑脑中的单单胺类类神 经递质浓经递质浓 度（如去甲肾肾上腺素）的影响恰好相反，利血 平降低脑脑内单单胺类类神经递质经递质 的浓浓度，而抗结结核药药则则可 以抑制脑脑内单单胺氧化酶对单对单 胺类类神经递质经递质 的破坏，从 而可以相对对增加脑脑内单单胺类类神经递质经递质 的浓浓度。 v对对此进进行的研究促使哈佛大学的Joseh J.Schildkraut 提出关于抑郁症的情绪绪障碍的去甲肾肾上腺素假说说。 v该该假说认为说认为 蓝蓝斑核中分泌去甲肾肾上腺素的神经经元细细胞 ，和抑郁症关系密切。此类细类细 胞对对大脑脑各脑脑区均有影响 ，尤其是对对情绪调节绪调节 起重要作用的边缘边缘 系统统。 v一种可选择选择 性阻断去甲肾肾上腺素重摄摄入的药药物对对抑郁症 患者的治疗疗所取得的成功，增加了这这个假说说的分量。 Date22 v今天我们对们对 相应应神经递质经递质 和抑郁症的关系了解 得更加深入，简简要言之，这这一切都和压压力激素 有关系。 v压压力激素刺激蓝蓝斑核，起初过过度兴奋兴奋 的蓝蓝斑核 让让我们觉们觉 得如坐针针毡，而长时间长时间 的兴奋兴奋 最终终 将耗竭蓝蓝斑核中的去甲肾肾上腺素，从而导导致抑 郁。 v尼古丁似乎可以增加大脑脑中的去甲肾肾上腺素的 含量，这这就是为为什么戒烟如此困难难。由于戒烟 而导导致的暂时暂时 去甲肾肾上腺素水平的降低，很容 易引发发抑郁而导导致人们们放弃，你必须须忍耐直到 大脑产脑产 生足够够的去甲肾肾上腺素。 Date23 v少量的压压力激素可激活大脑脑中的奖赏奖赏 中枢，而长时长时 期刺激 则则可因多巴胺的过过度损损耗而使得奖赏奖赏 中枢失去反应应，你不 再获获得象成就感这样这样 的感觉觉，这这容易让让人丧丧失正确的自我 评评价。 v同时时中缝缝核释释放的血清素（5-羟羟色胺）也刺激蓝蓝斑核分泌 去甲肾肾上腺素，但长时间长时间 的压压力激素刺激也会降低中缝缝核 分泌血清素的量，从而进进一步降低脑脑中的去甲肾肾上腺素水平 。 v如果困境无法摆摆脱，最终终会耗竭大脑脑中的重要神经递质经递质 ， 没有这这些神经递质经递质 的刺激，大脑脑将无法行使正常功能，此 时时机体将陷入被动动、退缩缩和消极的状态态中。 v抑郁症患者常常被一种深深的无助感所纠缠纠缠 ，这这种认为认为 自己 一无是处处是个无用之人的主观观感受，就是由多巴胺和去甲肾肾 上腺素水平降低所致。 Date24 v更糟糕的是，压压力激素的长长期慢性过过度分泌，还还 将使大脑发脑发 生广泛性萎缩缩，其中边缘边缘 系统统的海马马 区以及蓝蓝斑核的受损损格外显显著，这这是由于压压力激 素抑制神经营经营 养因子的作用所引起的。 v长长期抑郁症患者的学习习和记忆记忆 能力障碍就和海马马 区受损损有关系。 v而蓝蓝斑核受损损，将直接导导致去甲肾肾上腺素水平的 过过度下降，而诱发诱发 重度抑郁，可能促使患者自杀杀 。 Date25 v由于女性蓝蓝斑核中的神经经元死亡速度比男性的高 ，大脑脑中的去甲肾肾上腺素的平均水平低于男性， 这导这导 致女性比男性更容易抑郁，一般情况下男女 抑郁症的比例是1:2。 v但这这个比例受到文化和习习俗的影响，在智利的圣 地亚亚哥，女性患抑郁症的风险则风险则 是男性的5倍， 而不是一般的2倍。 Date26 v当然不是所有的抑郁症都和压压力激素有关系，某 些人由于遗传遗传 或者我们们尚不明白的原因，并没 有HPA轴轴的过过度兴奋兴奋 ，仅仅仅仅 因为单纯为单纯 的缺乏血 清素和去甲肾肾上腺素而导导致抑郁。 v摆摆脱轻轻度抑郁，最简单简单 的方法是适度的体育锻锻 炼炼，充足的阳光，以及一份甜食。 v而比较严较严 重的抑郁状态则态则 需要药药物帮助，根据 临临床统计对统计对 抑郁症越早治疗疗其复发发的可能性就 越小，治疗时间疗时间 也越短。 Date27 v目前的抗抑郁药药物，主要是通过间过间 接增加大脑脑 中的去甲肾肾上腺素和血清素的含量来治疗疗抑郁症 ，比如百忧忧解和怡诺诺斯等，不过这过这 些药药物都有 相应应的副作用，应该应该 在专业专业 医师师指导导下使用， 切勿自行服用。 v研究人员员也试图试图 利用基因疗疗法来治疗疗抑郁症， 比如抑制杏仁核中引起麻烦烦的基因表达或者将产产 生分解压压力激素的酶的基因导导入海马马中，以减 轻轻甚至消除它对对海马马的伤伤害，从而避免学习习能 力和记忆记忆 力下降。 Date28 v对对抑郁症的研究不仅为仅为 研发发新的治疗药疗药 物提供 了思路，而且也让让我们们知晓晓在意识层识层 面以下究 竟发发生了什么。 v一旦我们们明白发发生了什么，或者将会发发生什么 ，就可以促使我们们更早的采取有效行动动来避免事 情变变得更糟。 v更重要的是这这种了解，将赋赋予我们们更多的同情 心，并且也可以极大的消除我们们求医服药药的顾顾 虑虑。这这就如同缺乏维维生素C导导致牙龈龈出血时时， 你不会拒绝绝来一份水果。 Date29 v而只有维维持好我们们身心的状态态，才能够够直面惨 淡的人生。 Date30 天使在幻想中天使在幻想中 魔鬼在细节里魔鬼在细节里 Date31 Research Findings: vBrain imaging research is revealing that in depression, neural circuits responsible for moods, thinking, sleep, appetite, and behavior fail to function properly, and that the regulation of critical neurotransmitters is impaired. vGenetics research, including studies of twins, indicates that genes play a role in depression. Vulnerability to depression appears to result from the influence of multiple genes acting together with environmental factors. Date32 Research Findings: vOther research has shown that stressful life events, particularly in the form of loss such as the death of a close family member, may trigger major depression in susceptible individuals. vThe hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, the hormonal system that regulates the bodys response to stress, is overactive in many people with depression. Research findings suggest that persistent overactivation of this system may lay the groundwork for depression. Date33 Brendas story: v“Now, Im seeing the psychiatrist once a month and taking medicine for depression. Im also seeing someone else for “talk“ therapy, which helps me learn ways to deal with this illness in my everyday life. v“Everything didnt get better overnight, but I find myself more able to enjoy life and my children.“ Date34 Robs story: v“I saw a doctor at the health clinic. He told me I had a common illness called depression and that treatment could help. So I started to see someone at the clinic each week for “talk“ therapy. This treatment helps me learn to control depression in my everyday life. It has taken some time, but Im finally feeling like myself again.“ Date35 3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w- z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXt*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x- A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x- A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZv(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1DKbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w- z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w- z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRip!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x- A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMe