《他汀类药物防治缺血性卒中短暂性脑缺血发作专家共识》解读修改 ppt课件

他汀类药物防治缺血性卒中/ 短暂性脑缺血发作专家共识解读 回顾1990-2010二十年间中国总体疾病负担变化 卒中成为中国首位致死原因 一项由中国疾病预防与控制中心、美国华盛顿大学健康指标和评估研 究所等机构的学者，对中国的疾病负担进行了全面评估。 研究表明，与全球235种死因中缺血性心脏病居首位不同，卒中成为 导致中国人死亡的首位原因。 2010年中国前三位致死疾病 Gonghuan Yang, et al. Lancet 2013; 381: 19872015 新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑 缺血发作专家共识更新要点 个体化分层 治疗 卒中高危个 体治疗 新推荐 治疗目标的 更新 治疗目标的更 新 治疗目标的 更新治疗 安全性二级预防一级预防急性期 脑出血建 议的更新 新共识全面复习他汀相关最新文献，在以下方面进行了更新： 2013 最新Meta分析： 再次证实他汀在防治脑血管病中的获益 为评价不同他汀对主要脑血管事件的效应是否有差异，研究者纳入了61项研究， 包括18,7038例伴有心血管疾病或者有发生心血管疾病风险的患者 结果显示，总体人群中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达18%，在不同他汀 中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀显著降低主要脑血管事件风险，然而，瑞舒 伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能显著降低主要脑血管事件风险 总体人群（一级预 防和二级预防） Naci H, et al.,QJM. 2013;106(4):299-306. 26% 10% 18% 14% 25% 他汀共识对于一级预防的推荐 共识1 缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变 的基础上，参考NCEP ATP 原则，针对不同危险水平 所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（ 类推荐，A级证据）。 共识2 具有高危特征的颅内、颅外动脉硬化患者推荐 强化他汀治疗以预防首发卒中风险，建议将LDL-C目标 值控制2.6 mmol/L（类推荐，B级证据）；对于极 高危患者建议将LDL-C目标值控制1.8 mmol/L（类 推荐，B级证据）。 新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂 性脑缺血发作专家共识更新要点 个体化分层 治疗 卒中高危个 体治疗 新推荐 治疗目标的 更新 治疗目标的更 新 治疗目标的 更新治疗 安全性二级预防一级预防急性期 脑出血建 议的更新 2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐 卒中急性期他汀治疗显著改善神经功能及预后 Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947. 缺血性卒中发病时已服用他 汀治疗的患者，在急性期继 续他汀治疗是合理的(IIa类 推荐，B级证据) (新推荐) Among patients already taking statins at the time of onset of ischemic stroke, continuation of statin therapy during the acute period is reasonable (Class IIa; Level of Evidence B). (New recommendation) 他汀新推荐的证据来源：2007 Neurology 他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后 干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发 作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀 主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表） 次要终点： 神经功能缺损(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶体积 215例 IS 患者 （卒中发作24Hr内 入院治疗） 研究设计： 入院立即启动 阿托伐他汀 20mg/d N=43 入院后3天内 停用他汀 N=46 随机 分组 对照组 N=126 入院前未使用 他汀的患者 干预组 N=89 入院前使用 他汀的患者 Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910. 2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用 他汀治疗，显著改善患者功能预后 主要终点： 卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS 评分2的患者百分比 P=0.043 *mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾 校正OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91) Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910. 2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用 他汀治疗，显著改善患者功能预后 卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗， 显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素： 阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml ，P.05) WOSCOPS CARE POSCH (P.05) 4S (辛伐他汀) 13263560 * LDL-C降低幅度与心血管危险降低幅度之间的关系 综合考虑非他汀药物(LRC-CPPT 和 POSCH)研究和他汀(WOSCOPS, CARE, 4S) 研究， 我们发现，LDL降低幅度越大，获益越多 LDL-C降低同样幅度，使用他汀的获益更多 这些获益不可能全部来自于胆固醇的降低; *有可能还来自于他汀的降脂外作用 Liao. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F. 冠心病或非致死性 心梗危险降低() 冠心病或非致死性 心梗危险降低() 与非他汀研究比较， 他汀获益不只依赖LDL-C降低 2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新 提出他汀改善功能预后机制与多效性有关 指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制 他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外， 还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保 护、改善脑血流和抗炎症作用。 Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947. 推动指南的循证是来自阿托伐他汀，同样他 汀，为什么阿托伐他汀具有更强多效性？ 美国心脏杂志专刊认为：他汀分子 结构的差异导致药理作用和多效性不同 Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F 他汀分子结构的差异：取代基不同 药效基团 相同 不同他汀，取 代基不同 Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F 阿托伐他汀分子中的芳香基团团（取代基） 生成独有的羟羟基化活性代谢产谢产 物 生成羟基化活性 代谢产物 立普妥化学结构： R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F 在血管内发挥强大的 非酶抗炎抗氧化作用 血管内 辛伐他汀： 不足5%的活性成分进 入血管内，难以发挥 非酶抗炎抗氧化作用 瑞舒伐他汀： 原形进入血液，无法 发挥非酶抗炎抗氧化 作用 阿托伐他汀羟基化活性代谢产物： 可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用 O H O H 阿托伐 他汀母 体 邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. 舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书. ZCR-CN-LM-05/112002 可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强 阿托伐他汀活性代谢产物 抗氧化作用更强 * * 阿托伐 阿托伐 普伐他汀 普罗布考 -10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐 代谢产物 对oxLDL的抑制作用（%） 瑞舒伐 * P100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒 中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B） 他汀共识对于二级预防的推荐 共识5 对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药 物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（类推荐，B级证据） 共识6 对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL- C水平2.6 mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险， 将LDL-C降至2.6 mmol/L以下（类推荐，B级证据）。为达 到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降50%或LDL-C水平 1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。 新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂 性脑缺血发作专家共识更新要点 个体化分层 治疗 卒中高危个 体治疗 新推荐 治疗目标的 更新 治疗目标的更 新 治疗目标的 更新治疗 安全性二级预防一级预防急性期 脑出血的 建议的更新 2008年共识对于脑出血的建议非常谨慎 2013年共识提出：长期使用他汀治疗总体上是安全 长期使用他汀类药物治疗总体 上是安全的。 他汀类药物用于卒中一级预防 人群中不增加脑出血的风险（ 类推荐，A级证据） 针对卒中二级预防人群中有脑 出血病史及脑出血高风险人群 应权衡风险和获益合理使用（ 类推荐，B级证据）。 2008年共识 作为缺血性卒中/TIA的一级 预防药物，现有证据表明长 期使用他汀类药物治疗未发 现增加脑出血的风险(I，A) ； 作为缺血性脑血管病二级预 防药物，基于SPARCL研究结 果。对于有脑出血病史或脑 出血高风险人群应权衡风险 和获益建议谨慎使用(I，B) 2013年共识 事件（%）RR（CI） 他汀强化组他汀标准组 他汀强化 vs. 标准 (5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L) 缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99) 出血性卒中69(0.1%)57(0.1%) 1.21(0.76-1.91) 无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21) 所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96) P=0.009 2010荟萃分析： 即使强化他汀治疗也未增加ICH风险 0.5 0.75 1 1.25 1.5 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010; 376(9753): 16701681 入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中 2012 最新荟萃分析： 他汀治疗未增加颅内出血风险 本研究纳入了31项他汀随机对照研究，共182,803例患者，其中活性治疗组 91,588例，对照组91,215例 OR, 1.08; 95% CI, 0.88 1.32 P=0.47 进一步分析显示： ICH 风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关 McKinney JS, et al. Stroke. 2012;43(8):2149-56. 肝脏安全性：2012 FDA修改调脂药说明书: 为他汀治疗引起的肝酶升高贴上安全标签 包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe). 取消定期检查肝功规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时; 他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑 /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676 阿托伐他汀肝脏安全性与安慰剂相当 汇总44项阿托伐他汀临床研究，ALT/AST3ULN发生率与安慰剂相当 他汀共识对于安全性的推荐 共识8 长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒 中一级预防人群中不增加脑出血的风险（类推荐，A级证据），针对 卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和 获益合理使用（类推荐，B级证据）。 共识9 长期服用他汀类药物期间，应结合患者的临床表现监测可能的 不良反应；多种药物联合使用时，应注意药物配伍的安全性；如果监 测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表 现，应及时减药或停药观察。（参考：肝酶超过3倍正常上限，肌酶超 过5倍正常上限，停药观察）；老年人或合并严重脏器功能不全的患者 ，初始剂量不宜过大，并加强监测（类推荐，B级证据）。 2007 美国肾脏病指南: CKD患者他汀治疗剂量调整建议 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180. Europe