精品胃癌的内科治疗现状课件

胃癌的内科治疗现状 湘雅医院肿瘤科 钟美佐 一例特发性脊柱侧弯患者的护理 脊柱外科一病室 化疗 放疗 手术 分子靶向药物 生物免疫 BSC 化疗现状 主要药物与常用的化疗方案 氟脲嘧啶类：5-FU；希罗达；S-1 铂类;顺铂;奥沙利铂等 紫杉类:紫杉醇;多西他赛;紫杉醇脂质体;白 蛋白紫杉醇等 蒽环类:表阿酶素;吡喃阿酶素等 CP-11 常用的化疗方案 PF; EOF; EOX; DCF; TCF; FOLFOX系列; FOLFIRI; 单药; 联合分 子靶向药物 上述方案中氟脲类是基础药物 全身 化疗 模拟 静脉 输注 组织 细胞 靶向 HN N H O F O Approve in 1968 1957 年 HN N O F O O 替加氟 Tegafur HN N O F O O HN N H O O 优福定 UFT N OH HO Cl HN N O F O O HN N H N O O COOK Approve in 2007 (Gastric ca.) Capecitabine N N NHCO-(CH2)4CH3 F O O OHO H CH3 替吉奥 S-1 提高5-FU 靶向性 降低毒性 氟尿嘧啶药物：经历了三代分子的发展 90年代后期进入靶向口服时代 5-FU 第三代： 靶向口服： 高效、低毒 第二代： 全身性口服 ： 模拟静脉给 药 提效、增毒 低毒则低效 第一代： 全身静脉： 有效、高毒 改进用药方式iv、bolus、 CIV 1967 年 1976 年 1991 年 1998 年 5-FU 传统药物在全身形成浓度基本一致的5FU池 成为发挥疗效和产生毒性的基础 Ishikawa T et al., Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998)Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998) 5-FU 19.5 mg/kg (MTD) 012 3 2 1 0 Muscle 16 14 12 10 8 6 4 2 0 02468 012 3 2 1 0 Plasma Tumor 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0246 血浆 组织 5-Fu 池 骨髓及其 他 抗肿瘤与毒副作用 降解与排泄 肿瘤 胃肠道 替加氟 肝脏P450 酶 替加氟，UFT，替吉奥 卡培他滨的肿瘤靶向机制不会形成高浓度的 血浆5FU池 抗肿瘤活性 毒 性 低 卡培他滨 卡培他滨 5DFCR 5DFUR Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85 口服 TP酶 0 2 4 6 8 10 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 卡培他滨 5-DFCR 5-FU 血浆的5FU池被毒性更低的 卡培他滨取代 时间（小时） 希罗达也不依赖肝脏活化成为5-FU 减少了肝脏毒性的风险 说明书指出中度以下肝损伤患者使用希罗达 无需调整剂量 依赖肝脏P450酶的替加氟制剂（替吉奥等 ）则被国家药监局要求在说明书予以黑框提 示： 希罗达 5DFC R 5DFU R 希罗达 口服 TP酶 优效性研究证实：接受希罗达为基础化疗方案的 胃癌患者，OS优于接受CIV 5-FU为基础化疗方 案者，总体死亡风险下降13 Okines, et al.Annals of oncology. 2009 May 100 80 60 40 20 0 0123456 5-FU Xeloda 6642204282 654243551231 Survival (%) Number at risk 5-FU Cape Time since randomisation (years) 9.4 months (95% CI: 265 305 days) 10.6 months (95% CI 300 343 days) HR0.87，95CI 0.770.98，P0.02 希罗达在保证疗效的基础上更容易耐受 近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组间比 较(3/4 度不良事件) 希罗达初步实现高效低毒 国内组织进行两个多中心研究间的比较 希罗达替代静脉5-FU也使胃癌化疗的整 体花费变得更少 XELOX比FOLFOX在总医疗费用上更节省（ 进口奥沙利铂） 陈陈 文等，卡培他滨联滨联 合奥沙利铂铂方案与FOLFOX方案治疗转疗转 移性胃癌的经济经济 学评评价 2010 亚亚太药药物经济经济 学 年会 No.2188 创新药物均以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗 的基础化疗 分子靶向药物 分子靶点 基础化疗组合病人数终点状态 HerceptinHER2XP/FP584OSConclud ed AvastinVEGFXP760OSOngoing CetuximabEGFRXP870PFSOngoing LapatinibHER2 EGFR XO400PFSOngoing Panitumu mab EGFREOX730OSOngoing 皆为国际多中心三期临床，属于全球胃癌领域最重要也是最严谨的一类临床研究： 87% 选择 XP 希罗达成为胃癌治疗的基石药物 希罗达希罗达 铂类 紫杉类 奥沙利铂 （XO、XEO） 顺铂 （XP、XEC） 多西紫杉醇 （XD） 紫杉醇 （XT） 分子靶向 Herceptin （ToGA） Avastin （AVAGAST） Cetuximab （EXPAND） Lapatini （LOGic） Panitumumab （REAL-3） 小 结 提高药物靶向性是抗肿瘤药物的发展方向， 全身性给药不能区分肿瘤与正常组织决定了 唯有更高的靶向性才能真正实现减毒增效 卡培他滨先进的肿瘤靶向机制突破了先前口 服氟尿嘧啶模拟静脉给药的机制，血浆组织 内5FU浓度降低。初步实现了高效基础上安 全性的提升 在此基础上，希罗达较传统静脉5FU具有药 物经济学优势；且获得国际国内各种权威指 南的推荐 分子靶向药物的III期临床多以希罗达作为化 疗的基础药物, 显示出希罗达是胃癌化疗的 新标准 S-1 随机随机 III III期期临临临临床研究比床研究比较较较较 S-1 S-1 单药单药单药单药、 、S-1 + S-1 + 顺铂顺铂顺铂顺铂 治治疗疗疗疗晚期胃癌晚期胃癌 (The SPIRITS trial) (The SPIRITS trial) SPIRITS: SPIRITS: S S-1 plus cis-1 plus cisp platin vs S-1 latin vs S-1 i in n R RCT CT i in the n the t treatment of reatment of s stomach cancertomach cancer H. Narahara1, W. Koizumi2, T. Hara3, A. Takagane4, T. Akiya5, M. Takagi6, K. Miyashita7, T. Nishizaki8, O. Kobayashi9, S1 Advanced Gastric Cancer (AGC) Clinical Trial Group; 1Osaka Medical Center for Cancer and CV Diseases, Osaka, JAPAN, 2Kitasato University East Hospital, Kanagawa, JAPAN, 3Kouseiren Takaoka Hospital, Toyama, JAPAN, 4Iwate Medical University, Iwate, JAPAN, 5Gunma Prefectural Cancer Center, Gunma, JAPAN, 6Shizuoka General Hospital, Shizuoka, JAPAN, 7National Hospital Organization Nagasaki Medical Center, Nagasaki, JAPAN, 8Matsuyama Red Cross Hospital, Ehime, JAPAN, 9Kanagawa Cancer Center, Kanagawa, JAPAN. ASCO 2007: #4514 背景背景11 替吉奥替吉奥 l l 口服的氟嘧啶类药物，在日本已经广泛用于晚期胃癌口服的氟嘧啶类药物，在日本已经广泛用于晚期胃癌. . l l 两个单独的两个单独的IIII期临床研究表明，单药有效率期临床研究表明，单药有效率 44-49 % 44-49 %， MST 207-250 MST 207-250 天天 1,2 1,2 1: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 17151720 2: W Koizumi et al. Oncology 2000; 58: 19171: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 17151720 2: W Koizumi et al. Oncology 2000; 58: 1917 ASCO 2007: #4514 背景2 regimenregimenptsptsRRRR (%)(%) PFSPFS (M)(M) OSOS (M)(M) P value(OS)P value(OS) 5FU5FU UFT+MMCUFT+MMC 5FU+CDDP(FP5FU+CDDP(FP ) ) 105105 7070 105105 11.411.4 8.68.6 34.334.3 1.91.9 2.42.4 3.93.9 7.17.1 6.06.0 7.37.3 NS JCOG9205 JCOG92051) 1) 1): A. Ohtsu et al. J Clin Oncol 2003; 21:54591): A. Ohtsu et al. J Clin Oncol 2003; 21:5459 l l FP FP 组组比比 5FU 5FU 组组明明显显更更长长的的 PFS. (P 3 months 3 months Adequate organ function Adequate organ function (bone marrow, liver, renal function) (bone marrow, liver, renal function) 知情同意知情同意 ASCO 2007: #4514 患者一般状况患者一般状况 1 1 No. of ptsNo. of ptsS-1S-1 S-S- 1+CDDP1+CDDP P-valueP-value Gender M / F Gender M / F 116 / 34116 / 34108 / 40108 / 400.42230.4223 Age, yearsAge, years Median Median (range)(range) 62.0 (28 62.0 (28 74)74) 61.5 (33 61.5 (33 74)74) 0.89330.8933 ECOG PS, 0 / 1 / ECOG PS, 0 / 1 / 2 2 106 / 39 / 5106 / 39 / 5106 / 38 / 4106 / 38 / 40.83470.8347 Primary lesionPrimary lesion - / + - / +58 / 9258 / 9253 / 9553 / 950.63320.6332 ASCO 2007: #4514 Randomized : 305 pts (S-1/S-1+CDDP : 152/153)Randomized : 305 pts (S-1/S-1+CDDP : 152/153) between Mar/2002 and Nov/2004 between Mar/2002 and Nov/2004 FAS : 298 pts (S-1/S-1+CDDP : 150/148)FAS : 298 pts (S-1/S-1+CDDP : 150/148) 患者一般状况患者一般状况 2 2 No. of ptsNo. of ptsS-1S-1 S-S- 1+CDDP1+CDDP P-P- valuevalue DiagnosisDiagnosis Unresectable Unresectable Recurrent Recurrent 119119 3131 118118 3030 1.00001.0000 Adjuvant Adjuvant chemotherapychemotherapy - / + - / + 23 / 823 / 820 / 1020 / 100.80690.8069 HistologyHistology Diffuse Diffuse Intestinal Intestinal Unknown Unknown 8989 6060 1 1 103103 4545 0 0 0.07890.0789 No. of organs involvedNo. of organs involved 1 / 2 / 1 / 2 / 3 339 / 54 / 39 / 54 / 5757 41 / 36 / 7141 / 36 / 710.07570.0757 Metastasis of Metastasis of peritoneumperitoneum - / + - / + 114 / 36114 / 3697 / 5197 / 51 0.05600.0560ASCO 2007: #4514 MonthsMonths Estimated probability (%) Estimated probability (%) 11.011.013.013.0 总总生存期生存期 S-1S-1S-S- 1+CDDP1+CDDP No. of ptsNo. of pts 150150148148 MST MST 11.011.013.013.0 1 yr 1 yr survivalsurvival 46.7 46.7 % 54.1 %54.1 % 2 yr 2 yr survivalsurvival 15.3 15.3 % 23.6 %23.6 % Logrank Logrank pvalue: 0.0366pvalue: 0.0366 HR: HR: 0.774 0.774 95% CI: 0.608 0.985 95% CI: 0.608 0.985 Median followup time (M): Median followup time (M): 34.634.6 ASCO 2007: #4514 无无进进展生存期展生存期 Logrank pvalue: Logrank pvalue: 0.00010.0001 HR:HR: 0.5670.567 95% CI: 0.437 0.734 95% CI: 0.437 0.734 Estimated probability (%) Estimated probability (%) MonthsMonths 6.06.04.04.0 S-1S-1S-1+CDDPS-1+CDDP No. of No. of ptspts 150150148148 PFSPFS 4.04.06.06.0 ASCO 2007: #4514 到治到治疗疗失失败败的的时间时间 Logrank pvalue: Logrank pvalue: 0.00890.0089 HR:HR: 0.6990.699 95% CI: 0.536 0.912 95% CI: 0.536 0.912 Estimated probability (%) Estimated probability (%) MonthsMonths 4.84.83.93.9 S-1S-1S-S- 1+CDDP1+CDDP No. of ptsNo. of pts 150150148148 TTFTTF 3.93.94.84.8 ASCO 2007: #4514 疗疗 效效 No. No. ResponseResponse Overall RR Overall RR CRCRPRPRSDSDPDPDNENE S-1 S-1 106106 1 1 323234343434 5 5 31 %31 % S-1+CDDPS-1+CDDP8787 1 1 464613132424 3 3 54 %54 % Criteria : RECIST (Extramural Review) Criteria : RECIST (Extramural Review) Fishers Exact Test pvalue: Fishers Exact Test pvalue: 0.00180.0018 ASCO 2007: #4514 药药物的副作用物的副作用11 S-1S-1 N = 150N = 150 S-1+CDDPS-1+CDDP N = 148N = 148 All Gr.All Gr. N (%)N (%) Gr. 3/4Gr. 3/4 N (%)N (%) All GrAll Gr . . N (%)N (%) Gr. 3/4Gr. 3/4 N (%)N (%) Haematological Haematological Leucopenia Leucopenia57 (38)57 (38)3 (2)3 (2)104 104 (70)(70) 17 17 (12)(12) Neutropenia Neutropenia63 (42)63 (42)16 (11)16 (11)110 110 (74)(74) 59 59 (40)(40) Anemia Anemia49 (33)49 (33)6 (4)6 (4)100 100 (68)(68) 38 38 (26)(26) Thrombocytopenia Thrombocytopenia27 (18)27 (18)0 (0)0 (0)72 72 (49)(49) 8 (5)8 (5) Non-haematological Non-haematological T-bil T-bil30 (20)30 (20)2 (1)2 (1)36 36 (24)(24) 1 (1)1 (1) AST AST17 (11)17 (11)3 (2)3 (2)15 15 (10)(10) 0 (0)0 (0) ALT ALT14 (9)14 (9)1 (1)1 (1)18 18 (12)(12) 0 (0)0 (0) ALP ALP8 (5)8 (5)1 (1)1 (1)8 (5)8 (5)1 (1)1 (1) Creatinine Creatinine3 (2)3 (2)0 (0)0 (0)32 32 (22)(22) 0 (0)0 (0) Criteria : NCICTC ver. 2.0Criteria : NCICTC ver. 2.0 ASCO 2007: #4514 药物的副作用药物的副作用22 S-1S-1 N = 150 N = 150 S-1+CDDPS-1+CDDP N = 148 N = 148 All Gr.All Gr. N (%)N (%) Gr. 3/4Gr. 3/4 N (%)N (%) All Gr.All Gr. N (%)N (%) Gr. 3/4Gr. 3/4 N (%)N (%) GeneralGeneral Fatigue Fatigue49 (33)49 (33)2 (1)2 (1)84 (57)84 (57)6 (4)6 (4) GastrointestinalGastrointestinal Anorexia Anorexia55 (37)55 (37)9 (6)9 (6)107 107 (72)(72) 45 (30)45 (30) Nausea Nausea39 (26)39 (26)2 (1)2 (1)99 (67)99 (67)17 (12)17 (12) Vomiting Vomiting21 (14)21 (14)3 (2)3 (2)54 (37)54 (37)6 (4)6 (4) Diarrhea Diarrhea34 (23)34 (23)5 (3)5 (3)51 (35)51 (35)6 (4)6 (4) Stomatitis Stomatitis32 (21)32 (21)0 (0)0 (0)43 (29)43 (29)1 (1)1 (1) SkinSkin Pigmentation Pigmentation60 (40)60 (40)0 (0)0 (0)53 (36)53 (36)0 (0)0 (0) Rash Rash28 (19)28 (19)2 (1)2 (1)32 (22)32 (22)3 (2)3 (2) Hand-foot Hand-foot syndromesyndrome 18 (12)18 (12)0 (0)0 (0)14 (10)14 (10)0 (0)0 (0) l l No treatmentrelated death was observed No treatmentrelated death was observed Criteria : NCICTC ver. 2.0Criteria : NCICTC ver. 2.0 ASCO 2007: #4514 AGCAGC的的IIIIII期期临临床研究床研究 GroupGroupregimenregimenptsptsRRRR (%)(%) PFSPFS (M)(M) OSOS (M)(M) P valueP value (OS)(OS) SPIRITSSPIRITS S-1S-1 S-1+CDDPS-1+CDDP 1515 0 0 1414 8 8 3131 5454 4.04.0 6.06.0 11.011.0 13.013.0 0.03660.0366 E Van Cutsem, et E Van Cutsem, et alal1) 1) (2006)(2006) CFCF DCFDCF 224224 221221 2525 3737 3.7*3.7* 5.6*5.6* 8.68.6 9.29.2 0.020.02 D Cunningham, et D Cunningham, et alal2) 2) (2006)(2006) ECFECF EOFEOF ECXECX EOXEOX 263263 245245 250250 244244 4141 4242 4646 4848 6.26.2 6.56.5 6.76.7 7.07.0 9.99.9 9.39.3 9.99.9 11.211.2 NSNS YK Kang, et alYK Kang, et al3) 3) (2006)(2006) FPFP XPXP 137137 139139 2929 4141 5.05.0 5.65.6 9.39.3 10.510.5 NSNS *TTP 3) Proc ASCO 2006; Vol 24, No. 18S: LBA4018 1) J Clin Oncol 2006; 24: 4991 4997 2) Proc ASCO 2006; Vol 24, No. 18S: LBA4017 ASCO 2007: #4514 结结 论论 S1+CDDP S1+CDDP 的生存期的生存期长长于于 S1 S1 单药单药 l S1 中位生存 11.0 M11.0 M, , S1+CDDP 13.0 M13.0 M S1+CDDP 耐受性好，无治疗相关的死亡 S1+CDDP 方案可以当作 AGC 的一线治疗方案 ASCO 2007: #4514 化疗联合分子靶向治疗 总 结 1.如何选择胃癌的化疗方案取决于许 多因素 患者的状况；肿瘤的生物学特性；社会因素 2. 3.掌握并应用好综合治疗，规范化 治疗，个体化治疗的原则与措施，力 求每个病人获得最佳疗效，需不断努 力，探索，总结。 化疗仅仅是治疗中的一部分。 sWQJ0rf1kBeX%pQBgoqV8YvtjzG2o+znAANDGoj%Tn7IpWB-M9Zo6Iu1%GFqxrJO7p*6lKJSAqZvJ&WVp+f0biVlicD%SFFjxKo0ajZ657NnCVK$sVIowxKqPemE+*gqYpRlD-8+(OP-$4)7wmthettNNnbM7O9E-4lmkHL7MJnt5NtUsu5Nq$HTE-466!t31yzz0Doh66Xn-vvwV*jif&Mt%O)GDKzxP3!Nej%ERXPIT-D97biw7Ar1ghDVsnFl0%xecj!VoNIa3vIdDGKW8)pnsFf%vaRn4AqPI0M6KBWSdRYwULqKN2F!+f$5h&z#ra(Qf&c#nW#cwJyp0Y+6C+jO0!)Ml-J!rC- K+(DMnahANfQJvWLr%JP6tmEol)JPEDfr&excGwqL93!m9C28drx*k0G%7*Gt$E$uK3byASP%Y+$3(72gj10NFcC4s3C7wxJ36zN3B!LZB2KLr&YcIB6U-P3#U1rhruT$qKIDednXg5#tbVq&YQS5nDrj!FSBxq*2a*84&nGPlmUWknS!o&3a%lzxeE#YSQwcOtLt5eBNiUCc-ZbK&4P+T5%Nn*xqSluDfHr8ny5Y#)JqO9ai-WjY2qnvd7LrUpZum+-QLVLP$Ywyj9ni6fnaoJPo9$fCyot92a1- 6bWHXb37TPKwoqWz7UhelNkfhQhflHx#MCbKuu6TtQp8gCSfNxoo1gdV&xI*4#x5rtZ!NO#U(#wzgg($CrCVqTz2CWRXEv*FXkkdyTcLQI$oN7vvEag61NIuPs&NnE)0-&XX%rPfh77DpG3bfg%SbP12CWQ#WLrd$Qe2DeRyCVa%3gWNac380ki$OjKq*IXLIe!dGHOsbB*+HjyQ-aVv%VeH+7P5$VC9V50v!i-NOTd-cQSDPWgBcXxq5G+DbjCKtjQ+)Pk%6oJ5AUubv2#zCdlTz#3#D%0PD0!PwGK7zl3gp&vupTlvGj*rfDDMTaIYUm)j- qmJyMz%&mUfoZDYqfX%)&XcxK$fjv6!BUHVRC%nkzHyjS2MpE*ykvvVx#tEXPOk)gGCC8S)jxIgJFDx)(A0+1sYi5%mr4WOMtqsORV+jUg6NZRx9$#-EMfpWM%J-#AL!OU!VAJCOXGCe3GaRb%Avfo8TD(zJHRTh$93biU8-LsnvT#wYi6AnO*pY#$h8tEbcAcdNfuTZJkvu-n-Jw3rD0bFdB3eQC7*Bq)O9nV3GD&APh6OOITNop%8bWHWop(0sgAUmIZNc)m79EfAabxO%o#L-biaLfa*bm#8iymjXBYkqZ-(juHlLg-D6v(NWuyfm9k-xMU-ut%1eYi%2b0v%bgN1Tdguc2)tfvg6*vslL-S- S(LoCPt88#6kD*FGx5e*smIySw-vP*-CP8nndj!Qlw+72xjTA3H2kZUhw*kRsToI5fDDPEEf12wgFDKanC3oa6D9WJBGeAPD7Ou%O9-n92Pvnmtz1ti&P7%YMDv*EWdeqb8QA(EG8(%)gi5nw93k6injog4rYMwcZ$+EKh9Fw-n)5B9tlbF$#gbbQq$L!3Tb51y*GIbSN$Al9GqjH3sdHK- 3yYseMuV5qc9pNHrO9N*8)H&fgywXZKIssqtRZi+zc*rmPPy#F$rKsIC#EEcKt5mMCKc3y0+upPmu%lNG+E674z!PyNY6HN#W*2IJm8dDVkBjP%fjrfm6uP#e3!r&Tf0&7BVwr7qDuyfaQz%zPsrgw%wtaLIXc0dKG$9R#tU&Yn)TpxcqtN1mqApWXG(g*EGC!9Skc(sr0MiX4+&XSFQP0tt&(oGNi0E8&Q6j)DTTKKJlnXbXpg)42qGeS#6$OgU&qHMv0t5&0CZfL&wIjijOhbv9JnAwx4Rx570mz3xi&PAwrGq17F9$T4nv0QR-Aejy)J&c+(jNk!tfBzJtoDYzuBQCx+$Mr($5(7ewUrvcd!1B!cPZAZl- PDtMebs6ZeYVL$2D(UaalptVy&%Hq%)29p$BTIPKNMYP*%oby$yhR6Tj6RQ!M!mHiVQ%O$tJVwXQmLSW0lsI6c+UF6N)R1MY+trsA#KpyB)mvUSY%5$zOmg09so3WwCIxICySfz+iS(xSdZgX8IKiiAvCkkP+Xn2TE&m#lF%Kb38QWLkP!1T5IY!a%NBfrCaPRTp-c0biS6$UKygKloXHSz41We%iOx1G)485USzxdaXS8iTC1WvEOlg1n73HoCc(zEf3uEB7WHA798E)XL-j3Wr8b*f$woNjc70S+8knDJD8r)dkOqWph- 3*cfGThCr0pChT1*Vb%65)b*84%51BRVQAt)Uu*WEXW4p1HG)KtRp4tYdbzfCd1f-gBeyf4uMQRhY0h2&s*6oebP1Nip#ADg8WqRbF3jDZ$%oqlh48&)PP+3rB(jQqOl8MNLHEoZkKR*QKmS*jv)vysh*L&g3$iIzqRsDQ1kyLVHqLO-QHuGS)YM48yBr6lr93Kt#AX6#ugGSv82+UIddKNf4CgKf-)6r8+fkP+Kb3W- 1+KHi88VlAQD6TkapJ8ndOhijN92%f*eCt5D(T0#I391I&q&GzfLgy%yjh5fa65UP9gHTsj%W)1fgun5cpNHrS4*MC#$7WoxR$)vXJqCJdUYE&es!b3eAh(moyJOPiO!4W#x+&NwaM6$E!)O!qWmWZhj)v%s3kbJOunBI-440QQA#0XZ&20SnR*bn+kiT2Qopg%TtBCIdyg&4cOa87$r56%1+ElXxhwZjRT%!5Tio(afL-Lf8JCG9hX!vMwELk0#yp1L%j7P$nC1m!i*vh#JYURsgUk(F#AMxHr+XtgXq9eXyN%MxT5GTvn9G9pvMPVdP$9EUiMBe53Y8Tkc%AEldP- &BKo&C45wSO2wclE$F(mw!7J)H4X16nkg%RdVxpcruMcXVWze!+*&w19j&HOAWoCUn)t8Y7w$j37TXG%mNcjymjZG(yWy1cvuTVkrHaS4VvNrRpTaR5XE6D*1lh7baO$1ZZig79x05e&vs&%QyMVr&E9PLCDmdsyFZKnHz8M$ljcBVx20Z7kUuRng09to2ZrJyZ5Lb8MApA%3wI3iPw$(GuX3b3q0gnTtPhoE37D!JjomP3W*VVoH#KgM$yIecs*- z&mbAj7AxukDSdR$av4TzDAR8c5cq9tS$pG7t+oDcCkGgXpV%7C#Cdoh2+Z5K4XxxnFNeZ3ahdRp&WYACu204KNE&fpy7PVJ7IUNwb1WQS92bNWOynN6Z-0d10MAvRpPx+NqiFV+65wOHeoSD5Vh#dO$jd-prvYlG63r1q$eRU%X3PlomSa0In3f)hze3nM)sMijaBI!f98VqK107JUdLty&TWO3n&UaXkOs!Jk(An!NiyzgWmWg+*st4%srvKe#6vszey4C2hxZeNYBHb&YW-#g7x5OX)Jn%KZy!9r+o!jJLOynP9BYWGY(sWeR)5-VMz$wZDPQ(Cmapb- 5)96osRC3SsGUp7h0Ew76VUE#5NjnwpHk&wtG4w)6VTIwvs9Xot-oKr5dhPsGFNV3oyB3