欧阳学农 卵巢癌内科治疗新进展图文课件

卵巢癌内科治疗新进展 v南京军区福州总医院肿瘤科 v v欧阳学农 内 容 提 要 一、卵巢癌的现状； 二、卵巢癌的一线化疗； 三、复发或难治性卵巢癌的化疗； 四、卵巢癌的巩固或维持化疗； 五、卵巢癌的腹腔化疗。 p 卵巢癌病死率居妇科恶性肿瘤首位，在妇女恶性肿瘤死亡 中居第4位，发生于各年龄段,但高发于绝经后女性； p 80的卵巢癌患者在确诊时已属晚期，5年生存率仅为30 左右； p 早期卵巢癌几乎没有症状，缺乏有效的早期诊断手段； p 内科治疗为卵巢癌重要治疗手段。 一、卵巢癌的现状 二、卵巢癌的一线化疗 p卵巢上皮癌是化疗敏感肿瘤； p卵巢癌一线铂类、紫杉类联合化疗的有效率高达80%以上， 其中一半以上达到肿瘤完全缓解； p即使达到完全缓解的病人仍有50-70%复发，使晚期卵巢癌 病人的5年生存率仅为20%左右； p多数卵巢癌病人死于肿瘤复发耐药。 （一）卵巢癌一线化疗-专家共识 1、铂类联合化疗优于非铂类联合化疗； 2、顺铂和卡铂之间疗效无差别； 3、铂类联合化疗优于单药铂类化疗。 4、紫杉醇应用于临床之前，含蒽环类药物的CAP（环磷 酰 胺+阿霉素+顺铂）方案较CP（环磷酰胺+顺铂）方案 的 生存率要高出5左右，但阿霉素同时增加了毒副作 用，临床仍多选择CP方案； 5、紫杉醇应用后，紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环 磷酰胺+顺铂，改善了生存质量，中位生存期延长了 12 个月以上，被推荐为一线化疗方案。 （一）卵巢癌一线化疗-专家共识 标准一线化疗方案“铂类+紫杉醇”总反应率为70 -80%，但多数患者在2年内肿瘤复发； 临床需要疗效更高、毒性更低的标准方案。 （二）卵巢癌一线化疗-探索方案 在标准化疗方案中加入一种与铂类、紫杉醇无交叉 耐药的抗肿瘤药物，组成新一代联合化疗方案，或 者寻找新的有效药物替代紫杉或铂类是目前临床研 究主要思路之一。 （二）卵巢癌一线化疗-探索方案 新方案一：表柔比星+紫杉醇+卡铂铂 KristensenKristensen et al. 入 组组 887 紫杉醇175/ +卡铂 AUC=5 6(n=442) CR: 65% vs. 55% PR: 18% vs. 25% ORR: 83% vs. 80% 粒缺性发热发热 ：12.5% vs. 1.5% 口腔炎： 4% vs. 0.5% 左心室射血分数减少15%： 3% vs. 1.5% (p=0.2) 表柔比星75/+ 紫杉醇175/+ 卡铂AUC=5 6(n=445) 新方案二：紫杉醇+卡铂铂+双氟胞苷 MichaMicha et al. 57 例 期期 患 者 CR患者再进行3周期 紫杉醇+双氟胞苷 巩固治疗 CR: 45例 84.9% PR: 3例 5.7% ORR: 90.6% 3个周期后60.74% 患者 CA-125恢复正常； 6个周期后90.6%患者 CA-125恢复正常 紫杉醇175/（d1） 卡铂AUC=5（d1） 双氟胞苷800/（d1，8） Q3W6 、度中性粒细胞减少： 42例（73.7%） 度血小板减少： 10例（17.5%） 新方案三： SCOTROC研究 SCOTROCSCOTROC 1077 例 期期 患 者 ORR: 65% vs. 62% 两试验方案没有明显差异 多西紫杉醇(75/)+卡铂(=5) Vs. 紫杉醇(175/)+卡铂(=5) 6周期 21天重复 随访23个月 多西紫杉醇组血液毒性更常见， 紫杉醇组神经毒性显著 (中度神经毒性分别为30%和11%) 紫杉醇卡铂方案仍是治疗的金标准 ScarfoneScarfone et al. 326 例 期期 患 者 3年OS: 无差别 （P=0.5058） Taxol + CBP+Topotecan 1mg/m2 qd d1-3天， VS. Taxel + CBP 新方案四： ASCO 2009 K K et al. 1282 卵 巢 上 皮 癌 含表阿霉素组毒付作用较多， 肿瘤无进展期稍好， 中位生存期相似（45.8 vs. 41.0个月） TaxolTaxol + CBP + CBP VS. VS. TaxolTaxol + CBP + EPI + CBP + EPI 新方案五： AGO/GINEC 2008 新方案六： 多方案比较 2009 超过1200例 III to IV期的患者 与标准的紫杉联合顺铂比，没有一个 方案在PFS或OS上占优势 J Clin Oncol. 2009 March 20; 27(9): 14191425. 新方案六： 多方案比较 2009 v 2010最新的一项II期临床试验： 新方案七：脂质体阿霉素 2010 v189例IIIIV期卵巢癌患者 v紫杉醇联合卡铂vs脂质体阿霉素联合卡铂 新方案七：脂质体阿霉素 2010 pCR 34% vs 23% pPR 24% vs 28% pORR 57% vs 51% 有效率差别不显著 。 新方案七：脂质体阿霉素 2010 PFS及OS无差别。 新方案七：脂质体阿霉素 2010 p 目前正在试用或试验研究的紫杉类和铂类以外的二、三 药联合化疗或序贯治疗无一具有完整成熟的结论； p 在紫杉类和铂类联合的基础上加入第三种细胞毒类药物 的联合化疗毒副作用大，没有改善无进展生存期和总生 存期； p 目前紫杉联合铂类仍然为一线方案 。 （三）卵巢癌一线化疗-结论 卵巢癌的复发分为 4种情况 1、复发卵巢癌（对铂类药物敏感者），初期以铂类药物的化疗有明确 反应，停用化疗 6 个月病灶复发； 2、耐药卵巢癌（对铂类药物耐药者），初期治疗有反应，完成初期化 疗后 6个月内复发者为对铂类耐药； 3、顽固性卵巢癌，初期化疗时肿瘤有完全或明显的反应，但仍有残存 病灶，包括二探术中发现显微镜下的阳性病灶。这类患者通常是经 过第一次肿瘤细胞减灭术后，带着残余病灶化疗，残余病灶对化疗 对抗，归于遗传； 4、难治性卵巢癌，约20%，效果最差。 三、复发或难治性卵巢癌的化疗 多数学者赞同，临床或影像学发现肿物或出现相关的症状为复发，应该 治疗。 近年ASCO推荐： 早期CA125升高可观察随访，可用激素治疗，如来曲唑2.5mg qd或 TAM20mg bid及孕激素治疗 临床或影像学发现肿瘤或出现相应症状，当CA125逐渐上升或达200- 400 u/ml予以治疗。 多数学者认为早期开始化疗无生存益处，因为早期化疗肿瘤容易耐药， 骨髓储备功能下降，生活质量下降，发现肿瘤时既无有效化疗方案又不 能耐受足量化疗。 （一）复发或难治性卵巢癌的化疗-专家共识 单药化疗:适合年老体弱，肿瘤负荷小，无明显症状，进展慢的 病人。多用拓扑替康、吉西他滨等药物。 联合化疗:适合肿瘤负荷大，有明显症状，肿瘤进展快，TFI间 隙18个月的病人。 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 拓扑替康（Topotecan） FDA批准为卵巢癌二线治疗药物，作用原理为抑制 DNA 的修复。 据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率、无疾病进 展期和总体生存率。 在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中，观察到的客观反应率 为 13.7%；而在对铂类敏感的复发癌中为19% 1、铂类敏感单药化疗（拓扑替康） （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 v 标准的拓扑替康方案为 1.5mg/m2/天，连续 5天； v 常产生严重的骨髓抑制，其他反应较轻。血液毒性通常在第一个疗程 最严重，需粒细胞刺激因子来处理，但未见有累积毒性。 1、铂类敏感单药化疗（拓扑替康） （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 v 139例铂类与紫杉醇疗后复发患者，推荐剂量治疗，130例疗效评价。 v 缓解率为13.7%，铂类抵抗者为12.4%，铂类敏感者为19.2%，缓解持续时 间18.1月 v 82%患者出现度中性粒细胞减少，30%患者出现度血小板减少 v 非血液毒性较轻 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 1、铂类敏感单药化疗（拓扑替康） p 阿霉素脂质体(Doxorubicin)是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂 ； p 包裹后其药代动力发生了改变，循环时间延长，且分布容积缩小； p 脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管到血管外，而此种血管与肿瘤有关 ； p 从理论上讲，阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 2、铂类敏感单药化疗（阿霉素脂质体） p剂量限制性毒性为手脚综合征，包括痛性红癍，脱皮及偶发水泡。可延长治 疗期间至 4 周或减少使用剂量来处理； p阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少； p在卵巢癌的二线治疗中，每 3 周为一疗程的最大耐受剂量为 50mg/m2。其 单药的有效率为 25.7%，无疾病进展的中位间歇期为 5.7个月。 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 2、铂类敏感单药化疗（阿霉素脂质体） p吉西他滨（Gencitabine）在卵巢癌的二线化疗中，其有效率为15%20%， p一般常用周疗方案，剂量为8001100 mg/m2 30分钟内输入，连续3 周，停用 1周后重复。 p吉西他滨的临床耐受性好，主要副作用有粒细胞和血小板减少、疲劳、肌痛、 皮疹和发热。 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 3、铂类敏感单药化疗（吉西他滨） p 异环磷酰胺（ Ifosfamide）常用剂量为 1.52g/m2， 1小时静脉滴注，连用 35 天 ，二线化疗的客观反应率为 10%20%； p常用剂量为 1.52g/m2， 1小时静脉滴注，连用 35天 ， 二线化疗的客观反应率 为 10%20%； p因在卵巢癌的一线治疗中，已较少应用环磷酰胺，这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗 效较好，但临床尚未证实； p在卵巢癌二线化疗中，应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用，包括粒细胞减少，肾功 能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等。在肾功能不全和低血浆蛋 白的老年患者中（复发卵巢癌患者中常见），这些毒性作用的危险性将大大增加。 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 3、铂类敏感单药化疗（异环磷酰胺 ） 爱必妥联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌II期临床 Gynecol Oncol. 2008 March ; 108(3): 493499 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 4、铂类敏感联合化疗（爱必妥） v 爱必妥首程 400 mg/m2 d1， 续后250 mg/m2 IV 每周； v 卡铂 AUC = 6 d1 ，Q3W。 （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 4、铂类敏感联合化疗（爱必妥） （二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗 4、铂类敏感联合化疗（爱必妥） H 114(2): 195198 四、卵巢癌的巩固或维持化疗 SWOG/GOG另一临床试验 四、卵巢癌的巩固或维持化疗 SWOG/GOG另一临床试验 四、卵巢癌的巩固或维持化疗 SWOG/GOG另一临床试验 四、卵巢癌的巩固或维持化疗 SWOG/GOG另一临床试验 p卵巢癌细胞株对热敏感； p可以直接杀伤肿瘤细胞； p治疗恶性腹水疗效确切； p能加强化疗药物的杀伤力,减少耐药的发生。 五、卵巢癌的腹腔化疗 依据 p1、用于腹腔小的残存肿瘤（小于2cm） p2、癌性腹水或腹腔冲洗液病检阳性 p3、IV期姑息性切除术后 p4、没有或只有非常有限的腹膜粘连 五、卵巢癌的腹腔化疗 适应症 pDDP100mg或100mg/m2 NS 2000ml,IP,水化利尿、止吐，2-3 周一次； 或 pCBP400-600mg+5% GS 2000ml,IP, 3周一次。 五、卵巢癌的腹腔化疗 方法 RyuRyu et al et al 117 例 IcIc 期期 患 者 中位无瘤生存: 48.7M vs. 19.4个M 5年OS: 63.4% vs. 52.8% 肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的化疗+腹腔热化疗n=57 Vs. 肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的化疗n=60 卡铂350/+ a-干扰素50万IU/+ 5%林格氏液,灌注90分钟， 腹腔温度维持4344 五、卵巢癌的腹腔化疗 腹腔温热化疗 GoriGori et al et al 48 例 IIIbIIIb c c 患 者 中位生存期: 64.4M vs. 46.4个M 5年OS: 腹腔组明显优于对照 满意减灭术+ 一线化疗6周期) 生理盐水+顺铂